Κλοζαπίνη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Κλοζαπίνη
Skeletal formula of clozapine
Stick-and-ball model of the clozapine molecule
Ονομασία IUPAC
8-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςClozaril, Leponex, Versacloz, άλλες[2]
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa691001
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
  • US: B (Χωρίς κίνδυνο σε μελέτες σε μη-ανθρώπους) [1]
Οδοί
χορήγησης
Από το στόμα, ενδομυική ένεση
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα60 με 70%
ΜεταβολισμόςΉπαρ, από διάφορα ισοένζυμα του κυτοχρώματος
Βιολογικός χρόνος ημιζωής4 με 26 ώρες (μέση τιμή 14,2 ώρες σε σταθερή κατάσταση)
Απέκκριση80% σε μεταβολισμένη κατάσταση: 30% χολή και 50% νεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS5786-21-0 YesY
Κωδικός ATCN05AH02
PubChemCID 2818
IUPHAR/BPS38
DrugBankDB00363 YesY
ChemSpider10442628 YesY
UNIIJ60AR2IKIC YesY
KEGGD00283 YesY
ChEBICHEBI:3766 YesY
ChEMBLCHEMBL42 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC18H19ClN4
Μοριακή μάζα326,83 g·mol−1
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης183 °C (361 °F)
Υδροδιαλυτότητα0.1889[3] mg/mL (20 °C)
  (verify)

Η κλοζαπίνη, που πωλείται με την επωνυμία Leponex μεταξύ άλλων,[2] είναι άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο.[1] Χρησιμοποιείται κυρίως για τη σχιζοφρένεια που δεν βελτιώνεται μετά τη χρήση άλλων αντιψυχωσικών φαρμάκων. Σε άτομα με σχιζοφρένεια και σχιζοσυναισθηματική διαταραχή μπορεί να μειώσει το ποσοστό αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Είναι πιο αποτελεσματικό από τα τυπικά αντιψυχωσικά, ιδιαίτερα σε αυτούς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία.[4][5][6] Χρησιμοποιείται από το στόμα ή με ένεση σε μυ.[7]

Η κλοζαπίνη σχετίζεται με σχετικά υψηλό κίνδυνο χαμηλών λευκών αιμοσφαιρίων (ακοκκιοκυττάρωση), μια κατάσταση κατασταλμένης ανοσίας που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.[1] Για τη μείωση αυτού του κινδύνου, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων.[1] Άλλοι σοβαροί κίνδυνοι περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, φλεγμονή της καρδιάς, υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα, δυσκοιλιότητα και σε ηλικιωμένα άτομα με ψύχωση ως αποτέλεσμα της άνοιας, αυξημένο κίνδυνο θανάτου.[8][9] Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αυξημένη παραγωγή σάλιου, χαμηλή αρτηριακή πίεση, θολή όραση και ζάλη.[1] Η δυνητικά μόνιμη διαταραχή κίνησης της όψιμης δυσκινησίας εμφανίζεται σε περίπου 5% των ανθρώπων.[1] Ο μηχανισμός δράσης της δεν είναι απολύτως σαφής.[1]

Σε μια μελέτη του 2013 που συνέκρινε 15 αντιψυχωσικά φάρμακα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των σχιζοφρενικών συμπτωμάτων, η κλοζαπίνη κατατάχθηκε πρώτη και παρουσίασε πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα: 25% πιο αποτελεσματική από την αμισουλπρίδη (2η), 33% πιο αποτελεσματική από την ολανζαπίνη (3η) και δύο φορές πιο αποτελεσματική από την αλοπεριδόλη, την κουετιαπίνη και την αριπιπραζόλη.[4]

Η κλοζαπίνη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1956 και πωλήθηκε εμπορικά το 1972.[10][11] Ήταν το πρώτο άτυπο αντιψυχωσικό.[12] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, τα ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας.[13] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[1]

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κλοζαπίνη είναι ένα άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως σε άτομα που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν δυσανεξία σε άλλα αντιψυχωσικά.[5] Αυτό σημαίνει ότι δεν κατάφεραν να ανταποκριθούν ικανοποιητικά σε τουλάχιστον δύο διαφορετικά αντιψυχωσικά.[14] Έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο αποτελεσματικό στη μείωση των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας από τα τυπικά αντιψυχωσικά, με πιο έντονα αποτελέσματα σε εκείνους που έχουν ανταποκριθεί ελάχιστα σε άλλα φάρμακα.[4] Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ψύχωσης που οφείλεται στη νόσο του Πάρκινσον.[15]

Η κλοζαπίνη χορηγείται συνήθως από το στόμα σε μορφή δισκίου ή υγρής μορφής[1] ωστόσο διατίθεται μια ενδομυϊκή ενέσιμη μορφή βραχείας δράσης χωρίς άδεια. Δεν είναι μια ένεση αποθήκης (ντεπό), και αντ 'αυτού έχει παρόμοια διάρκεια δράσης με την κλοζαπίνη από το στόμα. Το ενέσιμο σκεύασμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα με έντονη διέγερση με σχιζοφρένεια που αρνούνται σταθερά την κλοζαπίνη από το στόμα, αλλά προβλέπεται να ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με κλοζαπίνη, με την ένεση να χορηγείται με σκοπό τη μετάβαση του ατόμου σε στοματική κλοζαπίνη.[7] Η ενέσιμη μορφή φέρεται να είναι δύσκολη στη χρήση λόγω επώδυνης χορήγησης, υψηλότερων δόσεων που απαιτούν ένεση σε πολλαπλές θέσεις ταυτόχρονα και ακόμη πιο αυστηρή παρακολούθηση από την στοματική κλοζαπίνη (με την πρόσθετη δυσκολία απόσυρσης δειγμάτων αίματος για δοκιμή από ταραγμένα άτομα).[7]

Μπορεί να είναι καλύτερη από άλλα αντιψυχωσικά σε άτομα με σχιζοφρένεια και νόσο του Πάρκινσον.[16]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κλοζαπίνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές από τις οποίες είναι σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες. Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα, ακράτεια ούρων στο κρεβάτι, νυχτερινή σιελόρροια, μυϊκή δυσκαμψία, καταστολή, τρόμο, ορθοστατική υπόταση, υπεργλυκαιμία και αύξηση βάρους. Ο κίνδυνος εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, όπως η όψιμη δυσκινησία, είναι χαμηλότερος από αυτόν των τυπικών αντιψυχωσικών. Αυτό μπορεί να οφείλεται στα αντιχολινεργικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης. Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα μπορεί να υποχωρήσουν κάπως αφού ένα άτομο αλλάξει από άλλο αντιψυχωσικό σε κλοζαπίνη.[17]

Η κλοζαπίνη φέρει πέντε προειδοποιήσεις μαύρου κουτιού, συμπεριλαμβανομένων προειδοποιήσεων για ακοκκιοκυττάρωση, καταστολή κεντρικού νευρικού συστήματος, λευκοπενία, ουδετεροπενία, διαταραχή επιληπτικών κρίσεων, καταστολή μυελού των οστών, άνοια, υπόταση, μυοκαρδίτιδα, ορθοστατική υπόταση (με ή χωρίς συγκοπή ) και επιληπτικές κρίσεις.[18] Η μείωση του κατωφλίου επιληπτικών κρίσεων μπορεί να σχετίζεται με τη δόση και η αργή αρχική τιτλοδότηση της δόσης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο επιδείνωσης των επιληπτικών κρίσεων. Η αργή τιτλοποίηση της δόσης μπορεί επίσης να μειώσει τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης και άλλων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών παρενεργειών.[19]

Πολλοί άνδρες έχουν βιώσει τη διακοπή της εκσπερμάτωσης κατά τη διάρκεια του οργασμού ως παρενέργεια της κλοζαπίνης, αν και αυτό δεν τεκμηριώνεται στους επίσημους οδηγούς φαρμάκων.[20]

Ωστόσο, πολλές παρενέργειες μπορούν να αντιμετωπιστούν και ενδέχεται να μην απαιτούν διακοπή.[21]

Ακοκκιοκυττάρωση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κλοζαπίνη φέρει προειδοποίηση μαύρου κουτιού για φαρμακοεπαγώμενη ακοκκιοκυττάρωση (μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων). Χωρίς παρακολούθηση, η ακοκκιοκυττάρωση εμφανίζεται σε περίπου 1% των ατόμων που λαμβάνουν κλοζαπίνη κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας.[22] Ο κίνδυνος εμφάνισης είναι υψηλότερος περίπου τρεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια μειώνεται σημαντικά, σε λιγότερο από 0,01% μετά από ένα έτος.[23]

Η ακοκκιοκυττάρωση που προκαλείται από την κλοζαπίνη μπορεί να είναι παροδική.[24]


Τα πρώιμα ευρήματα δείχνουν ότι η ταυτόχρονη χρήση παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (GCSF) για τη διατήρηση του αριθμού των ουδετερόφιλων στην επαναπρόκληση μετά από ουδετεροπενία, είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Αλλά, εάν αργότερα εμφανιζόταν ακοκκιοκυτταραιμία, θα υπήρχε ελάχιστη θεραπευτική εναλλακτική λύση που συνήθως θα ήταν ο GCSF.[25][26]

Καρδιακή τοξικότητα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μυοκαρδίτιδα είναι μία μερικές φορές θανατηφόρα παρενέργεια της κλοζαπίνης, η οποία συνήθως αναπτύσσεται εντός του πρώτου μήνα από την έναρξη.[27] Οι πρώτες εκδηλώσεις ασθένειας είναι ο πυρετός που μπορεί να συνοδεύεται από συμπτώματα που σχετίζονται με τη μόλυνση του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, του γαστρεντερικού ή του ουροποιητικού συστήματος. Συνήθως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) αυξάνεται με την έναρξη του πυρετού και αυξάνεται στο καρδιακό ένζυμο, τροπονίνη, συμβαίνει έως και 5 ημέρες αργότερα. Οι οδηγίες παρακολούθησης συμβουλεύουν τον έλεγχο της CRP και της τροπονίνης κατά την έναρξη και εβδομαδιαίως για τις πρώτες 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της κλοζαπίνης και την παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ασθένειας.[28] Τα σημάδια καρδιακής ανεπάρκειας είναι λιγότερο κοινά και μπορεί να αναπτυχθούν με την αύξηση της τροπονίνης. Μια πρόσφατη μελέτη ελέγχου περίπτωσης διαπίστωσε ότι ο κίνδυνος της μυοκαρδίτιδας που προκαλείται από την κλοζαπίνη αυξάνεται με την αύξηση του ρυθμού τιτλοποίησης της δόσης της κλοζαπίνης, την αύξηση της ηλικίας και τη ταυτόχρονη χορήγηση βαλπροϊκού νατρίου.[29]

Γαστρεντερική υποκινητικότητα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ένα άλλο μη αναγνωρισμένο και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή φάσμα παρενεργειών είναι η γαστρεντερική υποκινητικότητα, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί ως σοβαρή δυσκοιλιότητα, ακράτεια κοπράνων, παραλυτικός ειλεός, απόφραξη του εντέρου, οξύ μεγάκολον, ισχαιμία ή νέκρωση.[30] Η υποκινητικότητα του παχέος εντέρου έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζεται σε έως και το 80% των ατόμων που συνταγογραφήθηκε κλοζαπίνη όταν η γαστρεντερική λειτουργία μετριέται αντικειμενικά χρησιμοποιώντας ακτινοσκιερούς δείκτες.[31] Η γαστρεντερική υποκινητικότητα που προκαλείται από την κλοζαπίνη έχει σήμερα υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από την πιο γνωστή παρενέργεια της ακοκκιοκυττάρωσης.[32] Μια ανασκόπηση του Cochrane βρήκε λίγα στοιχεία που βοηθούν στην καθοδήγηση αποφάσεων σχετικά με την καλύτερη θεραπεία για την γαστρεντερική υποκινητικότητα που προκαλείται από την κλοζαπίνη και άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα.[33] Η παρακολούθηση της λειτουργίας του εντέρου και η προληπτική χρήση καθαρτικών για όλα τα άτομα που έλαβαν κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τους χρόνους διέλευσης του παχέος εντέρου και μειώνει τις σοβαρές συνέπειες.[34]

Σιελόρροια[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η σιελόρροια ή η υπερβολική παραγωγή σάλιου, είναι μια από τις πιο συχνές παρενέργειες της κλοζαπίνης (30-80%).[35] Η παραγωγή σάλιου είναι ιδιαίτερα ενοχλητική τη νύχτα και το πρώτο πράγμα το πρωί, καθώς η ακινησία του ύπνου αποκλείει την κανονική κάθαρση του σάλιου με κατάποση που συμβαίνει όλη την ημέρα. Ενώ η κλοζαπίνη είναι μουσκαρινικός ανταγωνιστής στους υποδοχείς Μ1, Μ2, Μ3 και Μ5, η κλοζαπίνη είναι πλήρης αγωνιστής στο υποσύνολο Μ4. Επειδή ο Μ4 εκφράζεται ιδιαίτερα στον σιελογόνο αδένα, η αγωνιστική του δράση Μ4 θεωρείται υπεύθυνη για τη σιελόρροια.[36] Η σιελόρροια που προκαλείται από την κλοζαπίνη είναι πιθανώς ένα φαινόμενο που σχετίζεται με τη δόση και τείνει να είναι χειρότερο κατά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής. Εκτός από τη μείωση της δόσης ή την επιβράδυνση της αρχικής τιτλοδότησης της δόσης, άλλες παρεμβάσεις που έχουν δείξει κάποιο όφελος περιλαμβάνουν τα αντιχολινεργικά φάρμακα που απορροφώνται συστηματικά όπως η διφαινυδραμίνη και τα τοπικά αντιχολινεργικά φάρμακα όπως το βρωμιούχο ιπρατρόπιο.[37] Η ήπια σιελόρροια μπορεί να αντιμετωπιστεί με τον ύπνο με μια πετσέτα πάνω από το μαξιλάρι τη νύχτα.

Κεντρικό νευρικό σύστημα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ΚΝΣ περιλαμβάνουν υπνηλία, ίλιγγος, κεφαλαλγία, τρόμο, συγκοπή, διαταραχές ύπνου, εφιάλτες, ανησυχία, ακινησία, διέγερση, επιληπτικές κρίσεις, ακαμψία, ακαθία, σύγχυση, κόπωση, αϋπνία, υπερκινησία, αδυναμία, λήθαργος, αταξία, μειωμένη ομιλία, κατάθλιψη, μυοκλονικά τραύματα και άγχος. Σπάνια παρατηρούνται ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις, παραλήρημα, αμνησία, αύξηση ή μείωση της λίμπιντο, παράνοια και ευερεθιστότητα, ανώμαλη EEG, επιδείνωση της ψύχωσης, παραισθησία, επιληπτική κατάσταση και ιδεοψυχαναγκαστικά συμπτώματα. Παρόμοια με άλλα αντιψυχωσικά, η κλοζαπίνη είναι γνωστό ότι προκαλεί σπάνιανευροληπτικό κακοήθη σύνδρομο.[38]

Ακράτεια ούρων[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κλοζαπίνη συνδέεται με ακράτεια ούρων[39] αν και η εμφάνισή της ενδέχεται να μην αναγνωρίζεται.[40]

Σύνδρομο απόσυρσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η απότομη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε επιδράσεις χολινεργικής ανάκαμψης, σοβαρές διαταραχές της κίνησης καθώς και σοβαρή ψυχωτική επιδείνωση. Συνιστάται οι ασθενείς, οι οικογένειες και οι φροντιστές να ενημερώνονται για τα συμπτώματα και τους κινδύνους απότομης απόσυρσης της κλοζαπίνης. Κατά τη διακοπή της κλοζαπίνης, συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης για τη μείωση της έντασης των συμπτωμάτων απόσυρσης.[41][42]

Αύξηση βάρους και διαβήτης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Εκτός από την υπεργλυκαιμία, παρατηρείται σημαντική αύξηση βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν κλοζαπίνη.[43] Ο μειωμένος μεταβολισμός της γλυκόζης και η παχυσαρκία έχουν αποδειχθεί ότι αποτελούν συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου και μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλοζαπίνη μπορεί να είναι πιο πιθανό να προκαλέσει δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις από κάποια άλλα άτυπα αντιψυχωσικά.[44] Μια μελέτη έχει αποδείξει ότι η ολανζαπίνη και η κλοζαπίνη διαταράσσουν τον μεταβολισμό, κάνοντας το σώμα να παίρνει κατά προτίμηση την ενέργειά του από το λίπος (αντί να προνοεί υδατάνθρακες). Τα επίπεδα υδατανθράκων παραμένουν υψηλά, το σώμα αναπτύσσει αντίσταση στην ινσουλίνη (προκαλώντας διαβήτη ).[45]

Υπερβολική δόση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Έχουν αναφερθεί θάνατοι λόγω υπερδοσολογίας κλοζαπίνης, αν και ασθενείς έχουν επιβίωση με υπερδοσολογίες > 4000 mg[46]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φλουβοξαμίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της κλοζαπίνης οδηγώντας σε σημαντικά αυξημένα επίπεδα κλοζαπίνης στο αίμα.[47]

Όταν η καρβαμαζεπίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με κλοζαπίνη, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της κλοζαπίνης στο πλάσμα μειώνοντας έτσι τα ευεργετικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης.[48][49] Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για "μειωμένα θεραπευτικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης εάν η καρβαμαζεπίνη ξεκινήσει ή αυξηθεί. Εάν η καρβαμαζεπίνη διακοπεί ή μειωθεί η δόση της καρβαμαζεπίνης, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι θεραπευτικές επιδράσεις της κλοζαπίνης. Η μελέτη συνιστά να μην χρησιμοποιείται ταυτόχρονα η καρβαμαζεπίνη με την κλοζαπίνη λόγω αυξημένου κινδύνου ακοκκιοκυττάρωσης.[50]

Δημοσιευμένες αναφορές περιπτώσεων έχουν δηλώσει ότι η χρήση βενζοδιαζεπινών και κλοζαπίνης μπορεί ταυτόχρονα να οδηγήσει σε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια όπως αναπνευστική ανακοπή, καρδιακή ανακοπή και αιφνίδιο θάνατο.[51]

Η σιπροφλοξασίνη είναι αναστολέας του CYP1A2 και η κλοζαπίνη είναι ένα κύριο υπόστρωμα CYP1A2. Η τυχαιοποιημένη μελέτη ανέφερε αύξηση της συγκέντρωσης της κλοζαπίνης σε με άτομα σχιζοφρένεια που λαμβάνουν ταυτόχρονα σιπροφλοξασίνη.[52] Έτσι, οι πληροφορίες συνταγογράφησης για την κλοζαπίνη προτείνουν "μείωση της δόσης της κλοζαπίνης κατά το ένα τρίτο της αρχικής δόσης" όταν η σιπροφλοξασίνη και άλλοι αναστολείς του CYP1A2 προστίθενται στη θεραπεία, αλλά μόλις αφαιρεθεί η σιπροφλοξασίνη από τη θεραπεία, συνιστάται η επαναφορά της κλοζαπίνης στην αρχική δόση.[53]

Φαρμακολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κλοζαπίνη ταξινομείται ως άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο επειδή συνδέεται με τη σεροτονίνη καθώς και τους υποδοχείς της ντοπαμίνης.[54]

Η κλοζαπίνη είναι ένας ανταγωνιστής της 5-ΗΤ υπομονάδας του υποδοχέα σεροτονίνης, υποθετικώς βελτιώνοντας την κατάθλιψη, το άγχος και τα αρνητικά νοητικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια.[55][56]

Έχει αποδειχθεί επίσης άμεση αλληλεπίδραση της κλοζαπίνης με τον υποδοχέα GABAB.[57] Τα ποντίκια χωρίς υποδοχέα GABAΒ παρουσιάζουν αυξημένη εξωκυττάρια επίπεδα ντοπαμίνης και αλλαγμένη κινητική συμπεριφορά ισοδύναμη με εκείνη της σχιζοφρένειας σε ζωικά μοντέλα.[58] Οι αγωνιστές των υποδοχέων GABA Β και οι θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές μειώνουν τις κινητικές αλλαγές σε αυτά τα μοντέλα.[59]

Η κλοζαπίνη προκαλεί την απελευθέρωση γλουταμικού και D-σερίνης, ενός αγωνιστή στη θέση γλυκίνης του υποδοχέα NMDA, από αστροκύτταρα,[60] και μειώνει την έκφραση των αστροκυτταρικών μεταφορέων γλουταμικού. Αυτά είναι άμεσα αποτελέσματα που υπάρχουν επίσης σε καλλιέργειες αστροκυττάρων που δεν περιέχουν νευρώνες. Η κλοζαπίνη αποτρέπει την εξασθενημένη έκφραση του υποδοχέα NMDA που προκαλείται από ανταγωνιστές του υποδοχέα NMDA.[61]

Φαρμακοκινητική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ν - δεσμεθυλοκλοζαπίνη (νορκλοζαπίνη), ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της κλοζαπίνης.

Η απορρόφηση της κλοζαπίνης είναι σχεδόν πλήρης μετά τη χορήγηση από το στόμα, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι μόνο 60 έως 70% λόγω του μεταβολισμού πρώτης διέλευσης. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 2,5 ώρες και η τροφή δεν φαίνεται να επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της κλοζαπίνης. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι η συγχορήγηση τροφής μειώνει το ρυθμό απορρόφησης.[62] Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της κλοζαπίνης είναι περίπου 14 ώρες σε συνθήκες σταθερής κατάστασης (ποικίλλει ανάλογα με την ημερήσια δόση)

Η κλοζαπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ, μέσω του συστήματος κυτοχρώματος P450, σε πολικούς μεταβολίτες κατάλληλους για αποβολή στα ούρα και τα κόπρανα. Ο κύριος μεταβολίτης, η νορκλοζαπίνη (δεσμεθυλ- κλοζαπίνη), είναι φαρμακολογικά ενεργός. Το ισοένζυμο 1Α2 του κυτοχρώματος P450 είναι κυρίως υπεύθυνο για το μεταβολισμό της κλοζαπίνης, αλλά φαίνεται επίσης ότι παίζουν ρόλο τα ισοένζυμα 2C, 2D6, 2E1 και 3A3 / 4. Παράγοντες που επάγουν (π.χ. καπνός τσιγάρων) ή αναστέλλουν (π.χ. θεοφυλλίνη, σιπροφλοξασίνη, φλουβοξαμίνη) το CYP1A2 μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν, αντίστοιχα, τον μεταβολισμό της κλοζαπίνης. Για παράδειγμα, η επαγωγή του μεταβολισμού που προκαλείται από το κάπνισμα σημαίνει ότι οι καπνιστές απαιτούν έως και να διπλασιάσουν τη δόση της κλοζαπίνης σε σύγκριση με τους μη καπνιστές για να επιτύχουν ισοδύναμη συγκέντρωση στο πλάσμα.[63]

Τα επίπεδα στο πλάσμα της κλοζαπίνης και της νορκολοζαπίνης (δεσμεθυλ-κλοζαπίνη) μπορούν επίσης να παρακολουθούνται, αν και παρουσιάζουν σημαντικό βαθμό διακύμανσης και είναι υψηλότερα στις γυναίκες και αυξάνονται με την ηλικία.[64] Η παρακολούθηση των επιπέδων της κλοζαπίνης και της νορκλοζαπίνης στο πλάσμα έχει αποδειχθεί χρήσιμη για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης, της μεταβολικής κατάστασης, της πρόληψης της τοξικότητας και της βελτιστοποίησης της δόσης.[63]

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κλοζαπίνη συνετέθη το 1956[10] από τη Wander AG, μια ελβετική φαρμακευτική εταιρεία, με βάση την χημική δομή του τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού ιμιπραμίνη. Η πρώτη δοκιμή σε ανθρώπους το 1962 θεωρήθηκε αποτυχία. Οι δοκιμές στη Γερμανία το 1965 και το 1966 καθώς και μια δοκιμή στη Βιέννη το 1966 ήταν επιτυχημένες. Το 1967 η Wander AG εξαγοράστηκε από τη Sandoz.[11] Περαιτέρω δοκιμές πραγματοποιήθηκαν το 1972 όταν κυκλοφόρησε η κλοζαπίνη στην Ελβετία και την Αυστρία ως Leponex. Δύο χρόνια αργότερα κυκλοφόρησε στη Δυτική Γερμανία και στη Φινλανδία το 1975. Οι πρώτες δοκιμές πραγματοποιήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες περίπου την ίδια περίοδο. Το 1975, μετά από αναφορές ακοκκιοκυττάρωσης που οδήγησαν σε θάνατο σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν κλοζαπίνη, η κλοζαπίνη αποσύρθηκε οικειοθελώς από τον κατασκευαστή.[65] Η κλοζαπίνη εξέπεσε από την κλινική πρακτική για περισσότερο από μια δεκαετία παρά τους ασαφείς λόγους για την ακοκκιοκυτταραιμία που εμφανίστηκε στη Φινλανδία, ο ρυθμός της οποίας ήταν 20 φορές υψηλότερος[66] από ό, τι είχε αναφερθεί σε οποιαδήποτε άλλη χώρα. Ωστόσο, όταν μελέτες έδειξαν ότι η κλοζαπίνη ήταν πιο αποτελεσματική έναντι της ανθεκτικής στη θεραπεία σχιζοφρένειας από άλλα αντιψυχωσικά, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και οι αρχές υγείας στις περισσότερες άλλες χώρες ενέκριναν τη χρήση της μόνο για σχιζοφρένεια ανθεκτική στη θεραπεία και απαιτούσε Περιορισμένη διανομή, Μητρώο Ασθενών και τακτική αιματολογική παρακολούθηση για την ανίχνευση της κοκκιοκυτταροπενίας, πριν αναπτυχθεί η ακοκκιοκυτταραιμία. Τον Δεκέμβριο του 2002, η κλοζαπίνη εγκρίθηκε στις ΗΠΑ για τη μείωση του κινδύνου αυτοκτονίας σε σχιζοφρενικούς ή σχιζοσυναισθηματικούς ασθενείς που κρίθηκε ότι διατρέχουν χρόνιο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς.[67] Το 2005, η FDA ενέκρινε κριτήρια που επιτρέπουν μειωμένη συχνότητα παρακολούθησης του αίματος.[68] Το 2015, οι μεμονωμένοι κατασκευαστές Patient Registries ενοποιήθηκαν κατόπιν αιτήματος του FDA σε ένα κοινόχρηστο μητρώο ασθενών με την ονομασία The Clozapine REMS Registry.[εκκρεμεί παραπομπή]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 «Clozapine». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Δεκεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 1 Δεκεμβρίου 2015. 
  2. 2,0 2,1 «Clozapine International Brands». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Μαρτίου 2017. Ανακτήθηκε στις 28 Φεβρουαρίου 2017. 
  3. «Findings of the Challenge To Predict Aqueous Solubility». Journal of Chemical Information and Modeling 49 (1): 1–5. 2009. doi:10.1021/ci800436c. PMID 19117422. 
  4. 4,0 4,1 4,2 «Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis». Lancet 382 (9896): 951–62. September 2013. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. PMID 23810019. 
  5. 5,0 5,1 «Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia». The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD000059. January 2009. doi:10.1002/14651858.CD000059.pub2. PMID 19160174. 
  6. «Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis». The British Journal of Psychiatry 209 (5): 385–392. November 2016. doi:10.1192/bjp.bp.115.177261. PMID 27388573. 
  7. 7,0 7,1 7,2 Hewitt, Jed; Haste, Jules (Απριλίου 2017). «Protocol for the use of intramuscular (IM) clozapine injection» (PDF). Sussex Partnership NHS Foundation Trust. Ανακτήθηκε στις 15 Μαρτίου 2019. 
  8. «Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis». Annals of Internal Medicine 157 (7): 498–511. October 2012. doi:10.7326/0003-4819-157-7-201210020-00525. PMID 22893011. 
  9. «Clozaril, Fazaclo ODT, Versacloz (clozapine): Drug Safety Communication - FDA Strengthens Warning That Untreated Constipation Can Lead to Serious Bowel Problems». FDA (στα Αγγλικά). 28 Ιανουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 30 Ιανουαρίου 2020. 
  10. 10,0 10,1 Haidary, HA; Padhy, RK (January 2019). Clozapine. PMID 30571020. 
  11. 11,0 11,1 «The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis». History of Psychiatry 18 (1): 39–60. March 2007. doi:10.1177/0957154X07070335. PMID 17580753. 
  12. «Chapter 7: CNS Drugs». Drug discovery practices, processes, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. 2013. σελ. 248. ISBN 9781118354469. 
  13. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  14. «Treatment-resistant schizophrenia--the role of clozapine». Current Medical Research and Opinion 14 (1): 1–20. 1997. doi:10.1185/03007999709113338. PMID 9524789. 
  15. British national formulary : BNF 74 (74 έκδοση). British Medical Association. 2017. σελ. 377. ISBN 978-0857112989. 
  16. «How would you treat someone who has both schizophrenia and Parkinson's disease?». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Δεκεμβρίου 2013. 
  17. «Clozapine». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Νοεμβρίου 2013. 
  18. «Clinical Pharmacology». www.clinicalpharmacology-ip.com. 
  19. «Clozapine». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Νοεμβρίου 2013. 
  20. «Sexual dysfunction in schizophrenia: focus on recent evidence». Human Psychopharmacology 23 (3): 201–209. April 2008. doi:10.1002/hup.924. PMID 18338766. 
  21. «Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided?». The Journal of Clinical Psychiatry 74 (6): 603–13. June 2013. doi:10.4088/JCP.12r08064. PMID 23842012. 
  22. Baldessarini, Ross J.; Frank I. Tarazi (2006). «Pharmacotherapy of Psychosis and Maa». Στο: Laurence Brunton. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th έκδοση). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-142280-2. 
  23. «Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States». The New England Journal of Medicine 329 (3): 162–7. July 1993. doi:10.1056/NEJM199307153290303. PMID 8515788.  Free full text with registration Αρχειοθετήθηκε 2007-10-20 στο Wayback Machine.
  24. «Hematological and cardiometabolic safety of clozapine in the treatment of very early onset schizophrenia: a retrospective chart review». Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 23 (8): 516–21. October 2013. doi:10.1089/cap.2013.0050. PMID 24111981. 
  25. «Use of granulocyte-colony stimulating factor to prevent recurrent clozapine-induced neutropenia on drug rechallenge: A systematic review of the literature and clinical recommendations». The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 51 (10): 980–989. October 2017. doi:10.1177/0004867417720516. PMID 28747065. 
  26. «The Use of Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Clozapine Rechallenge: A Systematic Review». Journal of Clinical Psychopharmacology 37 (5): 600–604. October 2017. doi:10.1097/JCP.0000000000000767. PMID 28817489. https://kclpure.kcl.ac.uk/portal/en/publications/the-use-of-granulocyte-colonystimulating-factor-in-clozapine-rechallenge(ca7cfadf-aa22-4c06-ae6d-a8fcce079c12).html. 
  27. «Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993–2003». Drug Safety 30 (1): 47–57. 2007. doi:10.2165/00002018-200730010-00005. PMID 17194170. 
  28. «A new monitoring protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls». The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 45 (6): 458–465. June 2011. doi:10.3109/00048674.2011.572852. PMID 21524186. 
  29. «Rapid clozapine dose titration and concomitant sodium valproate increase the risk of myocarditis with clozapine: a case-control study». Schizophrenia Research 141 (2–3): 173–8. November 2012. doi:10.1016/j.schres.2012.08.018. PMID 23010488. 
  30. «Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases». The Journal of Clinical Psychiatry 69 (5): 759–768. May 2008. doi:10.4088/JCP.v69n0509. PMID 18452342. 
  31. «Clozapine-treated patients have marked gastrointestinal hypomotility, the probable basis of life-threatening gastrointestinal complications: a cross sectional study». EBioMedicine 5: 125–134. March 2016. doi:10.1016/j.ebiom.2016.02.020. PMID 27077119. 
  32. «Beyond white blood cell monitoring: screening in the initial phase of clozapine therapy». The Journal of Clinical Psychiatry 73 (10): 1307–1312. 2012. doi:10.4088/JCP.11r06977. PMID 23140648. 
  33. «Pharmacological treatment for antipsychotic». The Cochrane Database of Systematic Reviews 1 (1): CD011128. 24 January 2017. doi:10.1002/14651858.CD011128.pub2. PMID 28116777. 
  34. «The Porirua Protocol in the treatment of clozapine-induced gastrointestinal hypomotility and constipation: A pre- and post-treatment study». CNS Drugs 31 (1): 75–85. January 2017. doi:10.1007/s40263-016-0391-y. PMID 27826741. 
  35. Syed, R; Au, K; Cahill, C; Duggan, L; He, Y; Udu, V; Xia, J (16 July 2008). «Pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation.». The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD005579. doi:10.1002/14651858.CD005579.pub2. PMID 18646130. 
  36. «Treatment of Clozapine-Induced Sialorrhea». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Φεβρουαρίου 2012. Ανακτήθηκε στις 8 Φεβρουαρίου 2010. 
  37. Bird, Angela M; Smith, Tawny L; Walton, Amy E (3 May 2011). «Current Treatment Strategies for Clozapine-Induced Sialorrhea». Annals of Pharmacotherapy 45 (5): 667–675. doi:10.1345/aph.1P761. PMID 21540404. 
  38. «RxList Page Not Found». RxList. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Νοεμβρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 4 Ιουνίου 2020. 
  39. «Clozapine safety, 35 years later». Current Drug Safety 6 (3): 164–184. July 2011. doi:10.2174/157488611797579230. PMID 22122392. 
  40. «Nocturnal enuresis with antipsychotic medication». The British Journal of Psychiatry 200 (1): 7–9. January 2012. doi:10.1192/bjp.bp.111.095737. PMID 22215862. 
  41. «Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series». The Journal of Clinical Psychiatry 59 (9): 472–7. September 1998. doi:10.4088/JCP.v59n0906. PMID 9771818. 
  42. «[Clozapine withdrawal. A review]». Psychiatria Polska 33 (1): 51–67. 1999. PMID 10786215. 
  43. «Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities». The Journal of Clinical Psychiatry 60 (6): 358–63. June 1999. doi:10.4088/JCP.v60n0602. PMID 10401912. 
  44. «Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles». Molecular Psychiatry 13 (1): 27–35. January 2008. doi:10.1038/sj.mp.4002066. PMID 17848919. 
  45. «Atypical antipsychotics rapidly and inappropriately switch peripheral fuel utilization to lipids, impairing metabolic flexibility in rodents». Schizophrenia Bulletin 38 (1): 153–166. January 2012. doi:10.1093/schbul/sbq053. PMID 20494946. 
  46. Keck, PE Jr.; McElroy, SL (2002). «Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of antimanic and mood-stabilizing medications». J Clin Psychiatry 63 (Suppl 4): 3–11. PMID 11913673. 
  47. «Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence». Clinical Pharmacokinetics 33 (6): 454–71. December 1997. doi:10.2165/00003088-199733060-00004. PMID 9435993. 
  48. «Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics». Pharmacopsychiatry 28 (1): 26–8. January 1995. doi:10.1055/s-2007-979584. PMID 7746842. 
  49. «Interactions between antiepileptic and antipsychotic drugs». Drug Safety 29 (2): 95–118. 2006. doi:10.2165/00002018-200629020-00001. PMID 16454538. 
  50. «Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service». Therapeutic Drug Monitoring 16 (4): 368–74. August 1994. doi:10.1097/00007691-199408000-00006. PMID 7974626. 
  51. «Safety evaluation of the concomitant use of clozapine and benzodiazepines: a retrospective, cross-sectional chart review». Journal of Psychiatric Practice 14 (5): 265–70. September 2008. doi:10.1097/01.pra.0000336753.11943.7c. PMID 18832957. 
  52. «Ciprofloxacin increases serum clozapine and N-desmethylclozapine: a study in patients with schizophrenia». European Journal of Clinical Pharmacology 56 (8): 585–9. November 2000. doi:10.1007/s002280000192. PMID 11151749. 
  53. Prescribing information. Clozaril (clozapine). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation, September 2014.
  54. «Focus on clozapine». Current Medical Research and Opinion 17 (3): 223–9. 2001. doi:10.1185/0300799039117069. PMID 11900316. 
  55. Robinson DS (2007). «CNS Receptor Partial Agonists: A New Approach to Drug Discovery». Primary Psychiatry 14 (8): 22–24. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 January 2012. https://web.archive.org/web/20120118091113/http://www.primarypsychiatry.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=1149. 
  56. «clozapine | C18H19ClN4 – PubChem». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Δεκεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 16 Ιουλίου 2017. 
  57. «Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor». NeuroReport 22 (13): 637–41. September 2011. doi:10.1097/WNR.0b013e328349739b. PMID 21753741. 
  58. «Hyperdopaminergia and altered locomotor activity in GABAB1-deficient mice». Journal of Neurochemistry 97 (4): 979–91. May 2006. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03806.x. PMID 16606363. 
  59. «The GABA B receptor agonist CGP44532 and the positive modulator GS39783 reverse some behavioural changes related to positive syndromes of psychosis in mice». British Journal of Pharmacology 163 (5): 1034–47. July 2011. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01301.x. PMID 21371011. 
  60. «Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes». British Journal of Pharmacology 165 (5): 1543–55. March 2012. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01638.x. PMID 21880034. 
  61. «Group II metabotropic glutamate receptor agonist ameliorates MK801-induced dysfunction of NMDA receptors via the Akt/GSK-3β pathway in adult rat prefrontal cortex». Neuropsychopharmacology 36 (6): 1260–74. May 2011. doi:10.1038/npp.2011.12. PMID 21326193. 
  62. DiSanto, Anthony R.; Golden, Gil (2009-08-01). «Effect of Food on the Pharmacokinetics of Clozapine Orally Disintegrating Tablet 12.5 mg» (στα αγγλικά). Clinical Drug Investigation 29 (8): 539–549. doi:10.2165/00044011-200929080-00004. ISSN 1179-1918. PMID 19591515. 
  63. 63,0 63,1 «Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients». Journal of Clinical Psychopharmacology 24 (1): 70–8. February 2004. doi:10.1097/01.jcp.0000106221.36344.4d. PMID 14709950. 
  64. «Effects of gender and age on plasma levels of clozapine and its metabolites: analyzed by critical statistics». The Journal of Clinical Psychiatry 60 (1): 36–40. January 1999. doi:10.4088/JCP.v60n0108. PMID 10074876. 
  65. Healy, David (2004). The Creation of Psychopharmacology. Cambridge: Harvard University Press. σελίδες 238–42. ISBN 978-0-674-01599-9. 
  66. «Letter: Clozapine and agranulocytosis». Lancet 2 (7936): 657. October 1975. doi:10.1016/s0140-6736(75)90135-x. PMID 52022. 
  67. «Supplemental NDA Approval Letter for Clozaril, NDA 19-758 / S-047» (PDF). United States Food and Drug Administration. 18 Δεκεμβρίου 2002. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 8 Νοεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 23 Νοεμβρίου 2012. 
  68. «Letter to Novartis Pharmaceuticals Corporation» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 11 Μαΐου 2011. Ανακτήθηκε στις 20 Σεπτεμβρίου 2009. 

Περαιτέρω ανάγνωση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  • Benkert, Otto; Hippius, Hanns. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (στα Γερμανικά) (4th έκδοση). Springer Verlag. 
  • Bandelow B, Bleich S, Kropp S. Handbuch Psychopharmaka (στα Γερμανικά) (2nd έκδοση). Hogrefe. 
  • «The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis». History of Psychiatry 18 (1): 39–60. March 2007. doi:10.1177/0957154X07070335. PMID 17580753. 
  • Dean L (2016). «Clozapine Therapy and CYP2D6, CYP1A2, and CYP3A4 Genotypes». Στο: Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, και άλλοι. Medical Genetics Summaries. National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520368. Bookshelf ID: NBK367795. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοι[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  • «Clozapine». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.