Διφαινυδραμίνη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Διφαινυδραμίνη
Diphenhydramine 2D skeletal.svg
Diphenhydramine 3D 2aot.png
Ονομασία IUPAC
2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamine
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςBenadryl, Unisom, Nytol, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682539
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: A
  • US: B (Χωρίς κίνδυνο σε μελέτες σε μη-ανθρώπους)
Πιθανότητα
εξάρτησης
Πολύ χαμηλή[1]
Οδοί
χορήγησης
Από το στόμα, ενδομυϊκά, ενδοφλεβίως, τοπικά, διορθικά
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα40–60%[2]
Πρωτεϊνική σύνδεση98–99%
ΜεταβολισμόςΉπαρ (CYP2D6, άλλες)[3][4]
Βιολογικός χρόνος ημιζωήςΕύρος: 2.4–13.5 ώρες[5][2][6]
ΑπέκκρισηΟύρα: 94%[7]
Κόπρανα: 6%[7]
Κωδικοί
Αριθμός CAS58-73-1 YesY
Κωδικός ATCD04AA32 D04AA33, R06AA02
PubChemCID 3100
IUPHAR/BPS1224
DrugBankDB01075 YesY
ChemSpider2989 YesY
UNII8GTS82S83M YesY
KEGGD00669 N
ChEBICHEBI:4636 YesY
ChEMBLCHEMBL657 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC17H21NO
Μοριακή μάζα255.355
  (verify)

Η διφαινυδραμίνη είναι αντιισταμινικό που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία αλλεργιών.[8] Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την αϋπνία, τα συμπτώματα του κοινού κρυολογήματος, τον τρόμο στον παρκινσονισμό και τη ναυτία.[8] Χρησιμοποιείται από το στόμα, με ένεση σε φλέβα, ένεση σε μυ ή εφαρμόζεται στο δέρμα.[8] Το μέγιστο αποτέλεσμα είναι συνήθως περίπου δύο ώρες μετά τη δόση και τα αποτελέσματα μπορεί να διαρκέσουν έως και επτά ώρες.[8]

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, κακό συντονισμό και στομαχικές διαταραχές.[8] Η χρήση του δεν συνιστάται σε μικρά παιδιά ή ηλικιωμένους.[8][9] Δεν υπάρχει σαφής κίνδυνος βλάβης όταν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, η χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται.[10] Είναι αντισταμινικό H1 πρώτης γενιάς και αιθανολαμίνη και λειτουργεί μπλοκάροντας ορισμένα αποτελέσματα της ισταμίνης.[8] Η διφαινυδραμίνη είναι επίσης αντιχολινεργικό.[11]

Η διφαινυδραμίνη κατασκευάστηκε για πρώτη φορά από τον Τζορτζ Ρίβεσλ και κυκλοφόρησε για εμπορική χρήση το 1946.[12][13] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[8] Πωλείται με την εμπορική ονομασία Benadryl, μεταξύ άλλων,[8] ενώ είναι συστατικό επίσης της δραμαμίνης και του Vertigo-Vomex. Το 2017, ήταν το 241ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δύο εκατομμύρια συνταγές.[14][15]

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ταμπλέτες διφαινυδραμίνης

Η διφαινυδραμίνη είναι αντιισταμινικό πρώτης γενιάς που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας σειράς καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων των αλλεργικών συμπτωμάτων και του κνησμού, του κοινού κρυολογήματος, της αϋπνίας, της ναυτίας και των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων.[16][17] Η διφαινυδραμίνη έχει επίσης τοπικές αναισθητικές ιδιότητες και έχει χρησιμοποιηθεί σε άτομα αλλεργικά σε κοινά τοπικά αναισθητικά όπως η λιδοκαΐνη.[18]

Αλλεργίες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία των αλλεργιών.[19] Όσον αφορά το 2007, ήταν το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο αντιισταμινικό για οξείες αλλεργικές αντιδράσεις στο τμήμα επειγόντων περιστατικών.[20]

Με ένεση χρησιμοποιείται συχνά πρόσθετα με την επινεφρίνη σε περίπτωση αναφυλαξίας,[21] αν η χρήση του για το σκοπό αυτό δεν είχε μελετηθεί σωστά, όσον αφορά το 2007.[22] Η χρήση του συνιστάται μόνο αφού βελτιωθούν τα οξέα συμπτώματα.[19]

Ένα μπουκάλι τοπική διφαινυδραμίνη "Tch-Stopping Gel".

Διατίθενται τοπικά σκευάσματα διφαινυδραμίνης, όπως κρέμες, λοσιόν, τζελ και σπρέι. Αυτά χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση από τον κνησμό και έχουν το πλεονέκτημα ότι προκαλούν λιγότερες συστηματικές επιδράσεις (π.χ. υπνηλία) από τις από του στόματος μορφές.[23]

Κινητικές διαταραχές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ακαθησίας και των παρκινσονικών εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων που προκαλούνται από αντιψυχωσικά.[24] Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της οξείας δυστονίας, συμπεριλαμβανομένων του ραιβόκρανου και της οφθαλμοκινητικής κρίσης που προκαλείται από αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς.

Ύπνος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Λόγω των ηρεμιστικών ιδιοτήτων της, η διφαινυδραμίνη χρησιμοποιείται ευρέως σε μη συνταγογραφούμενα βοηθήματα ύπνου για την αϋπνία. Το φάρμακο είναι συστατικό σε πολλά προϊόντα που πωλούνται ως βοηθήματα ύπνου, είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με άλλα συστατικά όπως ακεταμινοφαίνη (παρακεταμόλη) ή ιβουπροφαίνη. Η διφαινυδραμίνη μπορεί να προκαλέσει μικρή ψυχολογική εξάρτηση.[25] Η διφαινυδραμίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί ως αγχολυτικό.[26]

Η διφαινυδραμίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί χωρίς ιατρική συνταγή από γονείς σε μια προσπάθεια να κάνουν τα παιδιά τους να κοιμούνται ή να παραμείνουν ναρκωμένα σε πτήσεις μεγάλων αποστάσεων.[27] Αυτό έχει δεχτεί κριτική, τόσο από γιατρούς όσο και από μέλη της αεροπορικής βιομηχανίας, καθώς η καταστολή νεαρών επιβατών μπορεί να τους θέσει σε κίνδυνο εάν η πτήση αντιμετωπίσει έκτακτη ανάγκη και δεν είναι σε θέση να αντιδράσουν αποτελεσματικά στην κατάσταση,[28] και οι παρενέργειες του φαρμάκου, ειδικά η πιθανότητα παράδοξης αντίδρασης, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ορισμένα άτομα να γίνουν υπερκινητικά και όχι κατασταλμένα. Η δεοντολογία αυτής της χρήσης έχει επίσης αμφισβητηθεί, με το νοσοκομείο Παίδων του Σιάτλ να υποστηρίζει σε άρθρο του 2009 ότι «Η χρήση ενός φαρμάκου για τη δική σας διευκόλυνση δεν αποτελεί ποτέ ένδειξη για φαρμακευτική αγωγή σε ένα παιδί».[29]

Οι δόσεις διφαινυδραμίνης που έχουν χρησιμοποιηθεί για ύπνο κυμαίνονται από 12,5 έως 100 mg, με τυπική δόση 50 mg.[30][31][32][33][34]

Ναυτία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη έχει επίσης αντιεμετικές ιδιότητες, οι οποίες την καθιστούν χρήσιμη για τη θεραπεία της ναυτίας που εμφανίζεται στον ίλιγγο και τη ναυτία.[35] Πωλείται επίσης συνδυασμένη με 8-χλωροθεοφυλλίνη στη διμενυδράτη, γνωστή και ως δραμαμίνη.[36]

Ειδικοί πληθυσμοί[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη δεν συνιστάται σε άτομα άνω των 60 ετών ή σε παιδιά ηλικίας κάτω των έξι ετών, χωρίς συμβουλή γιατρού.[8][9][37] Αυτοί οι πληθυσμοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με αντιισταμινικά δεύτερης γενιάς όπως λοραταδίνη, δεσλοραταδίνη, φεξοφεναδίνη, σετιριζίνη, λεβοσετιριζίνη και αζελαστίνη.[38] Λόγω των ισχυρών αντιχολινεργικών της επιδράσεων, η διφαινυδραμίνη βρίσκεται στη λίστα των φαρμάκων της Beers που πρέπει να αποφεύγονται στους ηλικιωμένους.[39][40]

Η διφαινυδραμίνη είναι η κατηγορία Β στην ταξινόμηση της FDA για την ασφάλεια των φαρμάκων κατά την εγκυμοσύνη.[41] Απεκκρίνεται επίσης στο μητρικό γάλα.[42] Αναμένεται ότι χαμηλές δόσεις διφαινυδραμίνης που λαμβάνονται περιστασιακά δεν προκαλούν παρενέργειες στα βρέφη που θηλάζουν. Μεγάλες δόσεις ή μακροχρόνια χρήση μπορεί να επηρεάσουν το μωρό ή να μειώσουν την παροχή μητρικού γάλακτος, ειδικά όταν συνδυάζονται με συμπαθητικομιμητικά φάρμακα όπως η ψευδοεφεδρίνη ή πριν από την έναρξη της γαλουχίας. Μια εφάπαξ δόση πριν τον ύπνο μετά το τελευταίο τάισμα της ημέρας μπορεί να ελαχιστοποιήσει τυχόν επιβλαβείς επιπτώσεις του φαρμάκου στο μωρό και στην παροχή γάλακτος. Ωστόσο, τα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά είναι η προτιμώμενη εναλλακτική λύση.[43]

Παράδοξες αντιδράσεις στη διφαινυδραμίνη έχουν τεκμηριωθεί, ιδιαίτερα στα παιδιά, και μπορεί να προκαλέσει διέγερση αντί για καταστολή.[44]

Η τοπική διφαινυδραμίνη χρησιμοποιείται μερικές φορές ειδικά για άτομα σε ξενώνα. Αυτή η χρήση είναι χωρίς ένδειξη και η τοπική διφαινυδραμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως θεραπεία για τη ναυτία, επειδή η έρευνα δεν δείχνει ότι αυτή η θεραπεία είναι πιο αποτελεσματική από εναλλακτικές.[45]

Δεν υπήρξαν τεκμηριωμένες περιπτώσεις κλινικά εμφανούς οξείας ηπατικής βλάβης που να προκλήθηκε από κανονικές δόσεις διφαινυδραμίνης.[46]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η πιο εμφανής παρενέργεια είναι η καταστολή. Μια τυπική δόση δημιουργεί δυσκολία στην οδήγηση ισοδύναμη με επίπεδα αλκοόλ στο αίμα 0,10, το οποίο είναι υψηλότερο από το όριο 0,08 των περισσότερων νόμων για την οδήγηση υπό την επήρεια αλκοόλ.[20]

Η διφαινυδραμίνη είναι ισχυρός αντιχολινεργικός παράγοντας και δυνητικά παραληρηματικό σε υψηλότερες δόσεις. Αυτή η δραστηριότητα είναι υπεύθυνη για παρενέργειες όπως η ξηροστομία, αυξημένος καρδιακός ρυθμός, η διαστολή της κόρης, η κατακράτηση ούρων, η δυσκοιλιότητα και, σε υψηλές δόσεις, παραισθήσεις ή ντελίριο. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κινητική δυσλειτουργία (αταξία), κοκκίνισμα, θολή όραση στα κοντινά λόγω έλλειψης προσαρμογής του φακού (κυκλοπληγία), μη φυσιολογική ευαισθησία στο έντονο φως (φωτοφοβία), καταστολή, δυσκολία συγκέντρωσης, βραχυπρόθεσμη απώλεια μνήμης, διαταραχές όρασης, ακανόνιστη αναπνοή, ζάλη, ευερεθιστότητα, φαγούρα στο δέρμα, σύγχυση, αυξημένη θερμοκρασία σώματος (γενικά, στα χέρια και/ή πόδια), προσωρινή στυτική δυσλειτουργία και ευερεθιστότητα, και παρόλο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ναυτίας, υψηλότερες δόσεις μπορεί να προκαλέσει έμετο.[47] Η υπερδοσολογία της διφαινυδραμίνης μπορεί περιστασιακά να οδηγήσει σε παράταση του QT.[48]

Μερικά άτομα εμφανίζουν αλλεργική αντίδραση στη διφαινυδραμίνη με τη μορφή κνίδωσης.[49][50]

Καταστάσεις όπως η ανησυχία ή η ακαθησία μπορεί να επιδεινωθούν από τα αυξημένα επίπεδα διφαινυδραμίνης, ειδικά με ψυχαγωγικές δόσεις.[44] Οι κανονικές δόσεις διφαινυδραμίνης, όπως και άλλα αντιισταμινικά πρώτης γενιάς, μπορούν επίσης να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών.[51] Καθώς η διφαινυδραμίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται το φάρμακο σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία.

Η χρήση αντιχολινεργικών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γνωσιακής έκπτωσης και άνοιας στους ηλικιωμένους.[52]

Αντενδείξεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη αντενδείκνυται σε πρόωρα βρέφη και νεογνά καθώς και σε μητέρες που θηλάζουν. Είναι φάρμακο της κατηγορίας Β εγκυμοσύνης. Η διφαινυδραμίνη έχει αθροιστική δράση με το αλκοόλ και άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ. Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης παρατείνουν και εντείνουν την αντιχολινεργική δράση των αντιισταμινικών.[53]

Υπερβολική δόση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη είναι ένα από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα στις Ηνωμένες Πολιτείες.[54] Εάν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα, η οξεία δηλητηρίαση από διφαινυδραμίνη μπορεί να έχει σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες συνέπειες. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας μπορεί να περιλαμβάνουν:[55]

  • Ευφορία ή δυσφορία
  • Ψευδαισθήσεις (ακουστικές, οπτικές, κτλ.)
  • Αίσθημα παλμών
  • Έντονη υπνηλία
  • Ζάλη
  • Διαταραχές λόγου
  • Δερματικό εξάνθημα
  • Έντονη ξηροστομία
  • Τρόμος
  • Σπασμοί
  • Δυσκολία της ούρησης
  • Εμετός
  • Οξύ μεγάκολο
  • Διαταραχές κίνησης
  • Ανησυχία
  • Αποπροσανατολισμός
  • Κοιλιακός πόνος
  • Ντελίριο
  • Κώμα
  • Θάνατος

Η οξεία δηλητηρίαση μπορεί να είναι θανατηφόρα, οδηγώντας σε καρδιαγγειακή κατάρρευση και θάνατο σε 2–18 ώρες και γενικά αντιμετωπίζεται με συμπτωματική και υποστηρικτική προσέγγιση.[38] Η διάγνωση της τοξικότητας βασίζεται στο ιστορικό και την κλινική εικόνα και γενικά τα συγκεκριμένα επίπεδα δεν είναι χρήσιμα.[56] Πολλά επίπεδα ενδείξεων υποδεικνύουν σθεναρά ότι η διφαινυδραμίνη (παρόμοια με τη χλωροφαινιραμίνη ) μπορεί να μπλοκάρει τον καθυστερημένο ανορθωτή καναλιού καλίου και, κατά συνέπεια, να παρατείνει το διάστημα QT, οδηγώντας σε καρδιακές αρρυθμίες όπως torsades de pointes.[57] Δεν υπάρχει κάποιο γνωστό ειδικό αντίδοτο για την τοξικότητα της διφαινυδραμίνης, αλλά το αντιχολινεργικό σύνδρομο έχει αντιμετωπιστεί με φυσοστιγμίνη σε περίπτωση σοβαρού ντελίριου ή ταχυκαρδίας.[56] Οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να χορηγηθούν για να μειώσουν την πιθανότητα ψύχωσης, διέγερσης και επιληπτικών κρίσεων σε άτομα που είναι επιρρεπή σε αυτά τα συμπτώματα.[58]

Αλληλεπιδράσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το αλκοόλ μπορεί να αυξήσει την υπνηλία που προκαλείται από τη διφαινυδραμίνη.[59][60]

Φαρμακολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη, ενώ παραδοσιακά γνωστή ως ανταγωνιστής, δρα κυρίως ως ανάστροφος αγωνιστής του υποδοχέα Η1 ισταμίνης.[61] Είναι μέλος της κατηγορία των αιθανολαμινών αντιισταμινεργικών παραγόντων.[38] Αντιστρέφοντας τις επιδράσεις της ισταμίνης στα τριχοειδή αγγεία, μπορεί να μειώσει την ένταση των αλλεργικών συμπτωμάτων. Διασχίζει επίσης το φραγμό αίματος-εγκεφάλου και αντιστρόφως συναγωνίζεται τους υποδοχείς Η1 κεντρικά.[61] Οι επιδράσεις του στους κεντρικούς υποδοχείς Η1 προκαλούν υπνηλία.

Όπως πολλά άλλα αντιισταμινικά πρώτης γενιάς, η διφαινυδραμίνη είναι επίσης ισχυρό αντιμουσκαρινικό (ανταγωνιστικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης) και, ως εκ τούτου, σε υψηλές δόσεις μπορεί να προκαλέσει αντιχολινεργικό σύνδρομο.[62] Η χρησιμότητα της διφαινυδραμίνης ως παράγοντα κατά του παρκινσονισμού είναι το αποτέλεσμα των ιδιοτήτων αποκλεισμού της στους μουσκαρινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο.

Η διφαινυδραμίνη δρα επίσης ως ενδοκυτταρικός αποκλειστής διαύλων νατρίου, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τη δράση της ως τοπικό αναισθητικό.[63] Η διφαινυδραμίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης.[64] Έχει αποδειχθεί ότι είναι ενισχυτής της αναλγησίας που προκαλείται από τη μορφίνη, αλλά όχι από τα ενδογενή οπιοειδή, σε αρουραίους.[65] Το φάρμακο έχει επίσης βρεθεί ότι δρα ως αναστολέας της Ν-μεθυλοτρανσφεράσης της ισταμίνης (HNMT).[66][67]

Επισκόπηση των στόχων και των αποτελεσμάτων της διφαινυδραμίνης
Βιολογικός στόχος Τρόπος δράσης Αποτέλεσμα
Η1 υποδοχέας Αντίστροφος αγωνιστής Μείωση αλλεργιών ; Νάρκωση
υποδοχείς mACh Ανταγωνιστής Αντιχολινεργικό ; Αντιπάρκινσον
Κανάλια νατρίου Αναστολέας Τοπικό αναισθητικό

Φαρμακοκινητική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της διφαινυδραμίνης κυμαίνεται από 40% έως 60%, και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα εμφανίζεται περίπου 2 έως 3 ώρες μετά τη χορήγηση.[2]

Η κύρια οδός μεταβολισμού είναι δύο διαδοχικές απομεθυλιώσεις της τριτοταγούς αμίνης. Η προκύπτουσα πρωτοταγής αμίνη οξειδώνεται περαιτέρω προς καρβοξυλικό οξύ.[2] Η διφαινυδραμίνη μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, και CYP2C19.[3]

Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της διφαινυδραμίνης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, αλλά φαίνεται να κυμαίνεται μεταξύ 2,4 και 9,3 ώρες σε υγιείς ενήλικες.[5] Μια ανασκόπηση της φαρμακοκινητικής των αντιισταμινικών το 1985 διαπίστωσε ότι ο χρόνος ημιζωής αποβολής της διφαινυδραμίνης κυμαινόταν μεταξύ 3,4 και 9,3 ωρών σε πέντε μελέτες, με διάμεσο χρόνο ημιζωής αποβολής 4,3 ώρες.[2] Μια μεταγενέστερη μελέτη του 1990 διαπίστωσε ότι ο χρόνος ημιζωής της αποβολής της διφαινυδραμίνης ήταν 5,4 ώρες στα παιδιά, 9,2 ώρες στους νεαρούς ενήλικες και 13,5 ώρες στους ηλικιωμένους.[6] Μια μελέτη του 1998 βρήκε χρόνο ημιζωής 4,1 ± 0,3 ώρες στους νέους άνδρες, 7,4 ± 3,0 ώρες στους ηλικιωμένους άνδρες, 4,4 ± 0,3 ώρες στις νεαρές γυναίκες και 4,9 ± 0,6 ώρες στις ηλικιωμένες γυναίκες.[68] Σε μια μελέτη του 2018 σε παιδιά και εφήβους, ο χρόνος ημιζωής της διφαινυδραμίνης ήταν 8 έως 9 ώρες.[69]

Ανίχνευση σε σωματικά υγρά[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη μπορεί να ποσοτικοποιηθεί στο αίμα, στο πλάσμα ή στον ορό.[70] Η αέρια χρωματογραφία με φασματομετρία μάζας (GC-MS) μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ιονισμό ηλεκτρονίων σε λειτουργία πλήρους σάρωσης ως δοκιμή διαλογής. Το GC-MS ή το GC-NDP μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ποσοτικοποίηση.[70] Οι γρήγορες εξετάσεις φαρμάκων ούρων που χρησιμοποιούν ανοσοδοκιμασίες που βασίζονται στην αρχή της ανταγωνιστικής δέσμευσης μπορεί να δείξουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα μεθαδόνης για άτομα που έχουν λάβει διφαινυδραμίνη.[71] Η ποσοτικοποίηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της θεραπείας, για την επιβεβαίωση της διάγνωσης δηλητηρίασης σε άτομα που νοσηλεύονται, για την παροχή αποδεικτικών στοιχείων για μια εξασθενημένη ικανότητα οδήγησης ή για βοήθεια στη διερεύνηση θανάτου.[70]

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη ανακαλύφθηκε το 1943 από τον Τζορτζ Ρίβεσλ, πρώην καθηγητή στο Πανεπιστήμιο του Σινσινάτι.[72][73] Το 1946, έγινε το πρώτο συνταγογραφούμενο αντιισταμινικό που εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ.[74]

Στη δεκαετία του 1960, βρέθηκε ότι η διφαινυδραμίνη αναστέλλει ασθενώς την επαναπρόσληψη του νευροδιαβιβαστή σεροτονίνης.[64] Αυτή η ανακάλυψη οδήγησε σε αναζήτηση βιώσιμων αντικαταθλιπτικών με παρόμοιες δομές και λιγότερες παρενέργειες, με αποκορύφωμα την εφεύρεση της φλουοξετίνης (Prozac), ενός εκλεκτικού αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI).[64] Μια παρόμοια έρευνα είχε προηγουμένως οδηγήσει στη σύνθεση του πρώτου SSRI, της ζιμελιδίνης, από τη βρωμφειραμίνη, επίσης ένα αντιισταμινικό.[75]

Κοινωνία και πολιτισμός[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η διφαινυδραμίνη θεωρείται ότι έχει περιορισμένο δυναμικό κατάχρησης στις Ηνωμένες Πολιτείες λόγω του δυνητικά σοβαρού προφίλ παρενεργειών της και των περιορισμένων ευφορικών επιδράσεων και δεν είναι ελεγχόμενη ουσία. Από το 2002, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) απαιτούσε ειδική προειδοποίηση επισήμανσης κατά της χρήσης πολλαπλών προϊόντων που περιέχουν διφαινυδραμίνη.[76] Σε ορισμένες δικαιοδοσίες, η διφαινυδραμίνη είναι συχνά παρούσα σε μεταθανάτια δείγματα που συλλέγονται κατά τη διερεύνηση αιφνίδιου βρεφικού θανάτου. Το φάρμακο μπορεί να παίζει ρόλο σε αυτά τα συμβάντα.[77][78]

Η διφαινυδραμίνη συγκαταλέγεται μεταξύ των απαγορευμένων και ελεγχόμενων ουσιών στη Δημοκρατία της Ζάμπια[79] και συνιστάται στους ταξιδιώτες να μην φέρουν το φάρμακο στη χώρα. Αρκετοί Αμερικανοί έχουν τεθεί υπό κράτηση από την Επιτροπή Δίωξης Ναρκωτικών της Ζάμπιας για κατοχή Benadryl και άλλα φάρμακα χωρίς ιατρική συνταγή που περιέχουν διφαινυδραμίνη.[80]

Ψυχαγωγική χρήση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αν και η διφαινυδραμίνη χρησιμοποιείται ευρέως και γενικά θεωρείται ασφαλής για περιστασιακή χρήση, έχουν τεκμηριωθεί πολλαπλές περιπτώσεις κατάχρησης και εθισμού.[81] Επειδή το φάρμακο είναι φθηνό και πωλείται χωρίς ιατρική συνταγή στις περισσότερες χώρες, οι έφηβοι που δεν έχουν πρόσβαση σε πιο περιζήτητα, παράνομα ναρκωτικά κινδυνεύουν ιδιαίτερα.[82] Τα άτομα με προβλήματα ψυχικής υγείας -ιδιαίτερα αυτά με σχιζοφρένεια- είναι επίσης επιρρεπή στην κατάχρηση του φαρμάκου, το οποίο χορηγείται μόνο του σε μεγάλες δόσεις για τη θεραπεία εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων που προκαλούνται από τη χρήση αντιψυχωσικών.[83]

Όσοι το χρησιμοποιούν ψυχαγωγικά αναφέρουν ηρεμιστική δράση, ήπια ευφορία και παραισθήσεις ως επιθυμητές επιδράσεις του ναρκωτικού.[83][84] Έρευνες έχουν δείξει ότι οι αντιμουσκαρινικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της διφαινυδραμίνης, «μπορεί να έχουν αντικαταθλιπτικές ιδιότητες και βελτίωση της διάθεσης».[85] Μια μελέτη που διεξήχθη σε ενήλικες άνδρες με ιστορικό κατάχρησης ηρεμιστικών διαπίστωσε ότι άτομα στα οποία χορηγήθηκε υψηλή δόση (400 mg) διφαινυδραμίνης ανέφερε την επιθυμία να ξαναπάρει το φάρμακο, παρόλο που ανέφερε επίσης αρνητικές επιπτώσεις, όπως δυσκολία συγκέντρωσης, σύγχυση, τρόμο και θολή όραση.[86]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. Hubbard, John R.· Martin, Peter R. (2001). Substance Abuse in the Mentally and Physically Disabled (στα Αγγλικά). CRC Press. σελ. 26. ISBN 9780824744977. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 «Clinical pharmacokinetics of H1-receptor antagonists (the antihistamines)». Clinical Pharmacokinetics 10 (6): 477–97. 1985. doi:10.2165/00003088-198510060-00002. PMID 2866055. 
  3. 3,0 3,1 «A compendium of placebo-controlled trials of the risks/benefits of pharmacological treatments for insomnia: the empirical basis for U.S. clinical practice». Sleep Med Rev 13 (4): 265–74. Αύγουστος 2009. doi:10.1016/j.smrv.2008.08.001. PMID 19153052. 
  4. «Showing Diphenhydramine (DB01075)». DrugBank. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Αυγούστου 2009. Ανακτήθηκε στις 5 Σεπτεμβρίου 2009. 
  5. 5,0 5,1 AHFS Drug Information. Published by authority of the Board of Directors of the American Society of Hospital Pharmacists. 1990. 
  6. 6,0 6,1 «Diphenhydramine: pharmacokinetics and pharmacodynamics in elderly adults, young adults, and children». Journal of Clinical Pharmacology 30 (7): 665–71. Ιούλιος 1990. doi:10.1002/j.1552-4604.1990.tb01871.x. PMID 2391399. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-pharmacology_1990-07_30_7/page/665. 
  7. 7,0 7,1 Garnett WR (Φεβρουάριος 1986). «Diphenhydramine». American Pharmacy NS26 (2): 35–40. doi:10.1016/s0095-9561(16)38634-0. PMID 3962845. 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 8,5 8,6 8,7 8,8 8,9 «Diphenhydramine Hydrochloride». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 6 Σεπτεμβρίου 2016. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Σεπτεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 28 Σεπτεμβρίου 2016. 
  9. 9,0 9,1 «Review of Safety and Efficacy of Sleep Medicines in Older Adults». Clinical Therapeutics 38 (11): 2340–2372. Νοέμβριος 2016. doi:10.1016/j.clinthera.2016.09.010. PMID 27751669. 
  10. «Diphenhydramine Pregnancy and Breastfeeding Warnings». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Οκτωβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 28 Σεπτεμβρίου 2016. 
  11. Ayd, Frank J. (2000). Lexicon of Psychiatry, Neurology, and the Neurosciences. Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 332. ISBN 978-0-7817-2468-5. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. 
  12. Dörwald, Florencio Zaragoza (2013). Lead Optimization for Medicinal Chemists: Pharmacokinetic Properties of Functional Groups and Organic Compounds. John Wiley & Sons. σελ. 225. ISBN 978-3-527-64565-7. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Οκτωβρίου 2016. 
  13. «Benadryl». Ohio History Central. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Οκτωβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 28 Σεπτεμβρίου 2016. 
  14. «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  15. «Diphenhydramine Hydrochloride - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Ιουνίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  16. «Diphenhydramine Hydrochloride Monograph». Drugs.com. The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Ιουνίου 2011. 
  17. «How to stabilize an acutely psychotic patient». Current Psychiatary 11 (12): 10–16. Δεκέμβριος 2012. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-05-14. https://web.archive.org/web/20130514183445/http://stg.currentpsychiatry.com/pdf/1112/1112CP_Freudenreich.pdf. 
  18. «Local anesthesia. Topical application, local infiltration, and field block». Postgraduate Medicine 106 (2): 57–60, 64–6. Αύγουστος 1999. doi:10.3810/pgm.1999.08.650. PMID 10456039. https://archive.org/details/sim_postgraduate-medicine_1999-08_106_2/page/57. 
  19. 19,0 19,1 «Diphenhydramine Hydrochloride». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Σεπτεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 2 Αυγούστου 2016. 
  20. 20,0 20,1 «Diphenhydramine versus nonsedating antihistamines for acute allergic reactions: a literature review». Allergy and Asthma Proceedings 28 (4): 418–26. 2007. doi:10.2500/aap.2007.28.3015. PMID 17883909. 
  21. «Chapter 11: Shock». CURRENT Diagnosis and Treatment Emergency Medicine. LANGE CURRENT Series (7η έκδοση). McGraw–Hill Professional. 2011. ISBN 978-0-07-170107-5. 
  22. «H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis with and without shock». The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD006160. Ιανουάριος 2007. doi:10.1002/14651858.CD006160.pub2. PMID 17253584. 
  23. «Diphenhydramine Topical». MedlinePlus (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 9 Οκτωβρίου 2020. 
  24. Aminoff MJ (2012). «Chapter 28. Pharmacologic Management of Parkinsonism & Other Movement Disorders». Basic & Clinical Pharmacology (12η έκδοση). The McGraw-Hill Companies, Inc. σελίδες 483–500. ISBN 978-0-07-176401-8. 
  25. Monson, Kristi· Schoenstadt, Arthur (8 Σεπτεμβρίου 2013). «Benadryl Addiction». eMedTV. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Ιανουαρίου 2014. 
  26. «Risk of abuse of diphenhydramine in children and adolescents with chronic illnesses». The Journal of Pediatrics 133 (2): 293–5. Αύγουστος 1998. doi:10.1016/S0022-3476(98)70240-9. PMID 9709726. https://archive.org/details/sim_journal-of-pediatrics_1998-08_133_2/page/293. 
  27. Crier, Frequent (2017-08-02). «Is it wrong to drug your children so they sleep on a flight?» (στα αγγλικά). The Telegraph. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2022-01-11. https://ghostarchive.org/archive/20220111/https://www.telegraph.co.uk/travel/family-holidays/is-it-ok-drug-babies-toddlers-children-sleep-flight-antihistamines/. Ανακτήθηκε στις 2020-04-13. 
  28. Morris, Regan (2013-04-03). «Should parents drug babies on long flights?» (στα αγγλικά). BBC News. https://www.bbc.com/news/magazine-21977785. Ανακτήθηκε στις 2020-04-13. 
  29. Swanson, Wendy S. (25 Νοεμβρίου 2009). «If It Were My Child: No Benadryl For The Plane». Seattle Children's (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Φεβρουαρίου 2021. Ανακτήθηκε στις 13 Απριλίου 2020. 
  30. «Histamine-1 receptor antagonism for treatment of insomnia». J Am Pharm Assoc (2003) 52 (6): e210–9. 2012. doi:10.1331/JAPhA.2012.12051. PMID 23229983. 
  31. Perry, Paul J. (2007). Psychotropic Drug Handbook. ISBN 9780781762731. 
  32. «Pharmacological Treatment of Insomnia». P T 40 (11): 759–71. Νοέμβριος 2015. PMID 26609210. 
  33. «Insomnia: Pharmacologic Therapy». Am Fam Physician 96 (1): 29–35. Ιούλιος 2017. PMID 28671376. 
  34. «Problems with sleep: what should the doctor do?». Compr Ther 29 (1): 18–27. 2003. doi:10.1007/s12019-003-0003-x. PMID 12701339. 
  35. «Practical selection of antiemetics». American Family Physician 69 (5): 1169–74. Μάρτιος 2004. PMID 15023018. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2016-03-24. https://web.archive.org/web/20160324141234/http://www.aafp.org/afp/2004/0301/p1169.html. Ανακτήθηκε στις 2016-03-10. 
  36. Putra, Okky Dwichandra; Yoshida, Tomomi; Umeda, Daiki; Higashi, Kenjirou; Uekusa, Hidehiro; Yonemochi, Etsuo (2016-07-29). «Crystal Structure Determination of Dimenhydrinate after More than 60 Years: Solving Salt–Cocrystal Ambiguity via Solid-State Characterizations and Solubility Study». Crystal Growth & Design 16 (9): 5223–5229. doi:10.1021/acs.cgd.6b00771. 
  37. Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 2000 (21η έκδοση). Montvale, NJ: Medical Economics Company. 2000. ISBN 978-1-56363-341-6. 
  38. 38,0 38,1 38,2 Brunton L, επιμ. (2011). «Chapter 32. Histamine, Bradykinin, and Their Antagonists». Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12η έκδοση). McGraw Hill. σελίδες 242–245. ISBN 978-0-07-162442-8. 
  39. «High risk medications as specified by NCQA's HEDIS Measure: Use of High Risk Medications in the Elderly» (PDF). National Committee for Quality Assurance (NCQA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 1 Φεβρουαρίου 2010. 
  40. «2012 AGS Beers List» (PDF). The American Geriatrics Society. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 12 Αυγούστου 2012. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2015. 
  41. «Over-the-counter medications in pregnancy». American Family Physician 67 (12): 2517–24. Ιούνιος 2003. PMID 12825840. 
  42. «Medications in the breast-feeding mother». American Family Physician 64 (1): 119–26. Ιούλιος 2001. PMID 11456429. 
  43. «Diphenhydramine». Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet] (Bethesda (MD): National Library of Medicine (US)). Οκτώβριος 2020. PMID 30000938. 
  44. 44,0 44,1 «Paradoxical excitation on diphenhydramine may be associated with being a CYP2D6 ultrarapid metabolizer: three case reports». CNS Spectrums 13 (2): 133–5. Φεβρουάριος 2008. doi:10.1017/s109285290001628x. PMID 18227744. 
  45. «Five Things Physicians and Patients Should Question», Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation (American Academy of Hospice and Palliative Medicine), http://www.choosingwisely.org/doctor-patient-lists/american-academy-of-hospice-palliative-medicine/, ανακτήθηκε στις 2013-08-01 , which cites
  46. «Diphenhydramine». LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012. 
  47. «Diphenhydramine Side Effects». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Ιανουαρίου 2009. Ανακτήθηκε στις 6 Απριλίου 2009. 
  48. Aronson, Jeffrey K. (2009). Meyler's Side Effects of Cardiovascular Drugs (στα Αγγλικά). Elsevier. σελ. 623. ISBN 978-0-08-093289-7. 
  49. «Diphenhydramine: a forgotten allergen?». Contact Dermatitis 35 (5): 311–2. Νοέμβριος 1996. doi:10.1111/j.1600-0536.1996.tb02402.x. PMID 9007386. 
  50. «Contact dermatitis caused by diphenhydramine hydrochloride». Journal of the American Academy of Dermatology 8 (2): 204–6. Φεβρουάριος 1983. doi:10.1016/S0190-9622(83)70024-1. PMID 6219138. 
  51. «Restless Legs Syndrome Fact Sheet». www.ninds.nih.gov. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2019. 
  52. «Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review». BMC Geriatrics 15 (31): 31. Μάρτιος 2015. doi:10.1186/s12877-015-0029-9. PMID 25879993. 
  53. Sicari, Vincent; Zabbo, Christopher P. (2021), «Diphenhydramine», StatPearls (Treasure Island (FL): StatPearls Publishing), PMID 30252266, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526010/, ανακτήθηκε στις 2021-12-27 
  54. Diphenhydramine Toxicity. 2021. 
  55. «Diphenhydramine overdose». MedlinePlus Medical Encyclopedia. U.S. National Library of Medicine. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002636.htm. 
  56. 56,0 56,1 Manning B (2012). «Chapter 18. Antihistamines». Στο: Olson K. Poisoning & Drug Overdose (6η έκδοση). McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-166833-0. 
  57. «Block of potassium currents in guinea pig ventricular myocytes and lengthening of cardiac repolarization in man by the histamine H1 receptor antagonist diphenhydramine». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 288 (2): 858–65. Φεβρουάριος 1999. PMID 9918600. 
  58. «Wide complex tachycardia in a pediatric diphenhydramine overdose treated with sodium bicarbonate». Pediatric Emergency Care 27 (12): 1175–7. Δεκέμβριος 2011. doi:10.1097/PEC.0b013e31823b0e47. PMID 22158278. 
  59. «Diphenhydramine and Alcohol / Food Interactions». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Φεβρουαρίου 2013. 
  60. «Alcohol-histamine interactions». Alcohol and Alcoholism 34 (2): 141–7. 1999. doi:10.1093/alcalc/34.2.141. PMID 10344773. 
  61. 61,0 61,1 «Inverse agonism and its therapeutic significance». Indian Journal of Pharmacology 43 (5): 492–501. Σεπτέμβριος 2011. doi:10.4103/0253-7613.84947. PMID 22021988. 
  62. Lopez AM (10 Μαΐου 2010). «Antihistamine Toxicity». Medscape Reference. WebMD LLC. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Οκτωβρίου 2010. 
  63. «Block of sodium currents in rat dorsal root ganglion neurons by diphenhydramine». Brain Research 881 (2): 190–8. Οκτώβριος 2000. doi:10.1016/S0006-8993(00)02860-2. PMID 11036158. 
  64. 64,0 64,1 64,2 «History of modern psychopharmacology: a personal view with an emphasis on antidepressants». Psychosomatic Medicine 61 (5): 591–8. 1999. doi:10.1097/00006842-199909000-00002. PMID 10511010. 
  65. «Diphenhydramine potentiates narcotic but not endogenous opioid analgesia». Neuropeptides 5 (4–6): 411–4. Φεβρουάριος 1985. doi:10.1016/0143-4179(85)90041-1. PMID 2860599. 
  66. «Structural basis for inhibition of histamine N-methyltransferase by diverse drugs». Journal of Molecular Biology 353 (2): 334–344. Οκτώβριος 2005. doi:10.1016/j.jmb.2005.08.040. PMID 16168438. 
  67. «Histamine methyltransferase: inhibition and potentiation by antihistamines». Molecular Pharmacology 8 (3): 300–10. Μάιος 1972. PMID 4402747. 
  68. «Pharmacokinetics and pharmacodynamics of diphenhydramine 25 mg in young and elderly volunteers». J Clin Pharmacol 38 (7): 603–9. Ιούλιος 1998. doi:10.1002/j.1552-4604.1998.tb04466.x. PMID 9702844. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-pharmacology_1998-07_38_7/page/603. 
  69. «Single-Dose Pharmacokinetic Study of Diphenhydramine HCl in Children and Adolescents». Clin Pharmacol Drug Dev 7 (4): 400–407. Μάιος 2018. doi:10.1002/cpdd.391. PMID 28967696. 
  70. 70,0 70,1 70,2 Pragst F (2007). «Chapter 13: High performance liquid chromatography in forensic toxicological analysis». Forensic Science (Handbook of Analytical Separations). 6 (2η έκδοση). Amsterdam: Elsevier Science. σελ. 471. ISBN 978-0-444-52214-6. 
  71. «Rapid urine drug screens: diphenhydramine and methadone cross-reactivity». Pediatric Emergency Care 26 (9): 665–6. Σεπτέμβριος 2010. doi:10.1097/PEC.0b013e3181f05443. PMID 20838187. 
  72. Hevesi D (2007-9-29). «George Rieveschl, 91, Allergy Reliever, Dies». The New York Times. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2011-12-13. https://web.archive.org/web/20111213132036/http://www.nytimes.com/2007/09/29/business/29rieveschl.html?ref=health. Ανακτήθηκε στις 2008-10-14. 
  73. «Benadryl». Ohio History Central. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 13 Αυγούστου 2015. 
  74. Ritchie J (24 Σεπτεμβρίου 2007). «UC prof, Benadryl inventor dies». Business Courier of Cincinnati. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Δεκεμβρίου 2008. Ανακτήθηκε στις 14 Οκτωβρίου 2008. 
  75. Barondes SH (2003). Better Than Prozac. New York: Oxford University Press. σελίδες 39–40. ISBN 978-0-19-515130-5. 
  76. «Labeling of diphenhydramine-containing drug products for over-the-counter human use. Final rule». Federal Register 67 (235): 72555–9. Δεκέμβριος 2002. PMID 12474879. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2008-11-05. https://web.archive.org/web/20081105004602/https://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/120602a.htm. 
  77. «Over-the-counter cold medications-postmortem findings in infants and the relationship to cause of death». Journal of Analytical Toxicology 29 (7): 738–43. Οκτώβριος 2005. doi:10.1093/jat/29.7.738. PMID 16419411. 
  78. Baselt RC (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Biomedical Publications. σελίδες 489–492. ISBN 978-0-9626523-7-0. 
  79. «List of prohibited and controlled drugs according to chapter 96 of the laws of Zambia». The Drug Enforcement Commission ZAMBIA. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (DOC) στις 16 Νοεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 20 Μαρτίου 2013. 
  80. «Zambia». Country Information > Zambia. Bureau of Consular Affairs, U.S. Department of State. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Ιουλίου 2015. Ανακτήθηκε στις 17 Ιουλίου 2015. 
  81. «Diphenhydramine abuse and detoxification: a brief review and case report». Journal of Psychopharmacology 23 (1): 101–5. Ιανουάριος 2009. doi:10.1177/0269881107083809. PMID 18308811. 
  82. Forest E (27 Ιουλίου 2008). «Atypical Drugs of Abuse». Articles & Interviews. Student Doctor Network. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Μαΐου 2013. 
  83. 83,0 83,1 «Mechanisms and abuse liability of the anti-histamine dimenhydrinate». Neuroscience and Biobehavioral Reviews 26 (1): 61–7. Ιανουάριος 2002. doi:10.1016/s0149-7634(01)00038-0. PMID 11835984. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2020-08-02. https://web.archive.org/web/20200802230007/https://www.queensu.ca/psychology/sites/webpublish.queensu.ca.psycwww/files/files/Faculty/Richard%20Beninger/Beninger_prp_25.pdf. Ανακτήθηκε στις 2022-02-01. 
  84. «The importance of taking a history of over-the-counter medication use: a brief review and case illustration of "PRN" antihistamine dependence in a hospitalized adolescent». Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 20 (6): 521–4. Δεκέμβριος 2010. doi:10.1089/cap.2010.0031. PMID 21186972. 
  85. «Antimuscarinic agents as substances of abuse: a review». Journal of Clinical Psychopharmacology 8 (1): 14–22. Φεβρουάριος 1988. doi:10.1097/00004714-198802000-00003. PMID 3280616. 
  86. Mumford, Geoffrey K.; Silverman, Kenneth; Griffiths, Roland R. (1996). «Reinforcing, subjective, and performance effects of lorazepam and diphenhydramine in humans». Experimental and Clinical Psychopharmacology 4 (4): 421–430. doi:10.1037/1064-1297.4.4.421.