Έκανε το ντεμπούτο του στην πρώτη ομάδα της Τότεναμ στις 25 Αυγούστου 2011, στο ΟΥΕΦΑ Γιουρόπα Λιγκ, στο παιχνίδι με αντίπαλο τη Χαρτς. Πριν την ένταξή του στην πρώτη ομάδα της Τότεναμ είχε παραχωρηθεί ως δανεικός στην Λέιτον Όριεντ, που αγωνίζονταν στην Λιγκ Ουάν, στη Μίλγουολ και τη Λέστερ Σίτι, ομάδες που αγωνίζονταν στην Τσάμπιονσιπ, και στη Νόριτς Σίτι που αγωνίζονταν στην Πρέμιερ Λιγκ.
Έγινε βασικός για την Τότεναμ στη σεζόν 2014-15, κατά την οποία πέτυχε 31 γκολ, 21 από τα οποία στο πρωτάθλημα, και πήρε τον τίτλο "PFA Νέος Παίκτης της Χρονιάς". Ο Κέιν ήταν πρώτος σκόρερ της Πρέμιερ Λιγκ και τις σεζόν 2015-16 και 2016-17, και συμμετείχε με τη Τότεναμ στα προκριματικά για το Τσάμπιονς Λιγκ και στις δύο περιπτώσεις. Έχει πάρει τον τίτλο του "Ποδοσφαιριστή του Μήνα" για την Πρέμιερ Λιγκ έξι φορές και σκόραρε πάνω από 100 γκολ για την Τότεναμ.
Στις 16 Μαρτίου του 2022 έγινε ο πρώτος σκόρερ της Πρέμιερ Λιγκ σε εκτός έδρας παιχνίδια με 95 γκολ, προσπερνώντας στη σχετική λίστα τον Γουέιν Ρούνεϊ. Μάλιστα ανέβηκε στην κορυφή της λίστας δίνοντας 139 παιχνίδια, δηλαδή 104 λιγότερα από τον Ρούνεϊ, ο οποίος χρειάστηκε 243 αγώνες. [2]