Μετάβαση στο περιεχόμενο

Μιδαζολάμη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μιδαζολάμη
Ονομασία IUPAC
8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςDormicum, Hypnovel, Versed, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa609003
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: C
  • US: D (Στοιχεία κινδύνου)
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα, ενδομυϊκά, ενδοφλεβίως, ενδορρινικά, ενδοστοματικά
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
ΒιοδιαθεσιμότηταΑπό το στόμα (ποικίλει, περίπου 40%)[1][2]
intramuscular 90%+
Πρωτεϊνική σύνδεση97%
ΜεταβολισμόςΉπαρ 3A3, 3A4, 3A5
Έναρξη δράσηΕντός 5 λεπτών (IV), 15 λεπτών (IM), 20 λεπτών (από το στόμα)[3]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής1,5–2,5 ώρες[4]
Διάρκεια δράσης1 με 6 ώρες[3]
ΑπέκκρισηΝεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS59467-70-8 YesY
Κωδικός ATCN05CD08
PubChemCID 4192
IUPHAR/BPS3342
DrugBankDB00683 YesY
ChemSpider4047 YesY
UNIIR60L0SM5BC YesY
KEGGD00550 YesY
ChEBICHEBI:6931
ChEMBLCHEMBL655 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC18H13ClFN3
Μοριακή μάζα325.78
ClC1=CC=C2C(C(C3=CC=CC=C3F)=NCC4=CN=C(C)N42)=C1

InChI=1S/C18H13ClFN3/c1-11-21-9-13-10-22-18(14-4-2-3-5-16(14)20)15-8-12(19)6-7-17(15)23(11)13/h2-9H,10H2,1H3 YesY

Key:DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N YesY
  (verify)

Η μιδαζολάμη, που διατίθεται στο εμπόριο με την εμπορική ονομασία Versed μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο τύπου βενζοδιαζεπίνης που χρησιμοποιείται για αναισθησία, καταστολή, προβλήματα ύπνου και σοβαρή διέγερση.[3] Λειτουργεί προκαλώντας υπνηλία, μειώνοντας το άγχος και προκαλώντας απώλεια της ικανότητας δημιουργίας νέων αναμνήσεων. Είναι επίσης χρήσιμο για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων.[5] Η μιδαζολάμη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, ενδοφλεβίως ή με ένεση σε μυ, με ψεκασμό στη μύτη ή μέσω της παρειάς του στόματος. Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, συνήθως αρχίζει να λειτουργεί μέσα σε πέντε λεπτά. Όταν εγχύεται σε μυ, μπορεί να χρειαστούν δεκαπέντε λεπτά για να αρχίσει να λειτουργεί. Η δράση του διαρκεί από μία έως έξι ώρες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν μείωση των προσπαθειών για αναπνοή, χαμηλή αρτηριακή πίεση και υπνηλία.[3] Ανοχή στη δράση της και σύνδρομο στέρησης μπορεί να εμφανιστούν μετά από μακροχρόνια χρήση. Παράδοξα αποτελέσματα, όπως αυξημένη δραστηριότητα, μπορεί να εμφανιστούν ειδικά σε παιδιά και ηλικιωμένους.[6] Υπάρχουν ενδείξεις κινδύνου όταν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά δεν υπάρχουν ενδείξεις βλάβης με μία δόση κατά τη διάρκεια του θηλασμού.[7][8] Ανήκει στην κατηγορία φαρμάκων βενζοδιαζεπίνης και λειτουργεί αυξάνοντας τη δραστηριότητα του νευροδιαβιβαστή GABA στον εγκέφαλο.

Η μιδαζολάμη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1974 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1982.[9] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[10] Η μιδαζολάμη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[7] Σε πολλές χώρες είναι ελεγχόμενη ουσία.[3]

Ιατρικές χρήσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Επιληπτικές κρίσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μιδαζολάμη χρησιμοποιείται μερικές φορές για την άμεση αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων. Η μακροχρόνια χρήση για τη διαχείριση της επιληψίας δεν συνιστάται λόγω του σημαντικού κινδύνου ανοχής (γεγονός που καθιστά την μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες αναποτελεσματικές) και τη σημαντική παρενέργεια της καταστολής.[11] Ένα πλεονέκτημα της μιδαζολάμης είναι ότι στα παιδιά μπορεί να χορηγηθεί στη παρειά ή στη μύτη για οξείες επιληπτικές κρίσεις, συμπεριλαμβανομένης του status epilepticus.[12][13] Η μιδαζολάμη είναι αποτελεσματική για την επιληπτική κατάσταση που δεν έχει βελτιωθεί μετά από άλλες θεραπείες ή όταν δεν μπορεί να επιτευχθεί ενδοφλέβια πρόσβαση και έχει πλεονεκτήματα ότι είναι υδατοδιαλυτή, έχει ταχεία έναρξη δράσης και δεν προκαλούν μεταβολική οξέωση λόγω προπυλενογλυκόλης (που δεν είναι απαιτείται λόγω της διαλυτότητάς του στο νερό), η οποία εμφανίζεται με άλλες βενζοδιαζεπίνες.

Τα μειονεκτήματα περιλαμβάνουν υψηλό βαθμό επανεμφάνισης επιληπτικών κρίσεων - λόγω της μικρής ημιζωής της μιδαζολάμης - σε πάνω από 50% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία, καθώς και αποτυχία θεραπείας στο 14-18% των ατόμων με ανθεκτική επιληπτική κατάσταση. Η ανοχή αναπτύσσεται ταχέως στην αντισπασμωδική δράση και η δόση μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί αρκετές φορές για να διατηρηθούν τα αντισπασμωδικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Με παρατεταμένη χρήση, μπορεί να εμφανιστεί ανοχή και ταχυφυλαξία και ο χρόνος ημιζωής αποβολής μπορεί να αυξηθεί, έως και ημέρες.[6][14] Υπάρχουν ενδείξεις ότι η στοματική και η ενδορινική μιδαζολάμη είναι ευκολότερη στη χορήγηση και πιο αποτελεσματική από τη διαζεπάμη που χορηγείται από το ορθό στον έλεγχο έκτακτης ανάγκης των επιληπτικών κρίσεων.[15][16][17]

Διεγχειρητική καταστολή

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ενδοφλέβια μιδαζολάμη ενδείκνυται για διαδικαστική καταστολή (συχνά σε συνδυασμό με ένα οπιοειδές, όπως η φαιντανύλη ), για προεγχειρητική καταστολή, για την πρόκληση γενικής αναισθησίας και για καταστολή ατόμων που αερίζονται τεχνητά σε μονάδες εντατικής θεραπείας.[18][19] Η μιδαζολάμη είναι ανώτερη από τη διαζεπάμη στην εξασθένιση της μνήμης των διαδικασιών ενδοσκόπησης, αλλά η προποφόλη έχει γρηγορότερο χρόνο ανάκαμψης και καλύτερο αποτέλεσμα εξασθένησης της μνήμης.[20] Είναι η πιο δημοφιλής βενζοδιαζεπίνη στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) λόγω του σύντομου χρόνου ημιζωής της, σε συνδυασμό με τη διαλυτότητα στο νερό και την καταλληλότητά της για συνεχή έγχυση. Ωστόσο, για μακροχρόνια καταστολή, η λοραζεπάμη προτιμάται λόγω της μακράς διάρκειας δράσης της,[21] και η προποφόλη έχει πλεονεκτήματα σε σχέση με τη μιδαζολάμη όταν χρησιμοποιείται στη ΜΕΘ για καταστολή, όπως μικρότερος χρόνος απογαλακτισμού και νωρίτερη τραχειακή αποσωλήνωση.[22]

Η μιδαζολάμη μερικές φορές χρησιμοποιείται σε μονάδες εντατικής θεραπείας νεογνών. Όταν χρησιμοποιείται, απαιτείται πρόσθετη προσοχή στα νεογνά. Η μιδαζολάμη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για περισσότερο από 72 ώρες λόγω των κινδύνων ταχυφυλαξίας και της πιθανότητας ανάπτυξης συνδρόμου στέρησης βενζοδιαζεπίνης, καθώς και νευρολογικών επιπλοκών. Οι ενέσεις σε ώσεις πρέπει να αποφεύγονται λόγω του αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακής καταστολής, καθώς και των νευρολογικών επιπλοκών.[23] Η μιδαζολάμη χρησιμοποιείται επίσης μερικές φορές σε νεογέννητα υπό μηχανικό αερισμό, αν και προτιμάται η μορφίνη, λόγω του καλύτερου προφίλ ασφάλειας για αυτήν την ένδειξη.[24]

Η καταστολή με χρήση μιδαζολάμης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση του άγχους και τη διαχείριση της συμπεριφοράς σε παιδιά που υποβάλλονται σε οδοντιατρική θεραπεία.[25]

Ανησυχία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μιδαζολάμη, σε συνδυασμό με ένα αντιψυχωσικό φάρμακο, ενδείκνυται για την οξεία αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας όταν σχετίζεται με επιθετική ή εκτός ελέγχου συμπεριφορά.[26]

Παρηγορητική φροντίδα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στα τελικά στάδια της παρηγορικής φροντίδας, η μιδαζολάμη χρησιμοποιείται συνήθως σε χαμηλές δόσεις μέσω υποδόριας ένεσης για να βοηθήσει στην αναταραχή, τον μυόκλωνο, την ανησυχία ή το άγχος τις τελευταίες ώρες ή ημέρες της ζωής.[27] Σε υψηλότερες δόσεις κατά τις τελευταίες εβδομάδες της ζωής, η μιδαζολάμη θεωρείται παράγοντας πρώτης γραμμής στην παρηγορητική θεραπεία συνεχούς βαθιάς καταστολής, όταν είναι απαραίτητο να ανακουφιστεί η αβάστακτη ταλαιπωρία που δεν ανταποκρίνεται σε άλλες θεραπείες[28] αλλά η ανάγκη για αυτό είναι σπάνια.[29]

Αντενδείξεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι βενζοδιαζεπίνες απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή εάν χρησιμοποιούνται σε ηλικιωμένους, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, σε παιδιά, σε άτομα που εξαρτώνται από το αλκοόλ ή άλλα φάρμακα ή σε άτομα με ψυχιατρικές διαταραχές.[30] Απαιτείται πρόσθετη προσοχή σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, καθώς μπορεί να συμβεί συσσώρευση της μιδαζολάμης και των ενεργών μεταβολιτών της.[31] Οι νεφρικές ή ηπατικές δυσλειτουργίες μπορεί να επιβραδύνουν την αποβολή της μιδαζολάμης οδηγώντας σε παρατεταμένες και ενισχυμένες επιδράσεις.[32][33] Οι αντενδείξεις περιλαμβάνουν υπερευαισθησία, οξύ γλαύκωμα στενής γωνίας, υπόταση ή τραυματισμό στο κεφάλι. Τα περισσότερα είναι σχετικές αντενδείξεις.

Παρενέργειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μιδαζολάμης στους ηλικιωμένους αναφέρονται παραπάνω.[6] Τα άτομα που βιώνουν αμνησία ως παρενέργεια της μιδαζολάμης γενικά δεν γνωρίζουν ότι η μνήμη τους έχει μειωθεί, εκτός εάν το είχαν γνωρίσει προηγουμένως ως παρενέργεια[34]

Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών έχει συσχετιστεί με μακροχρόνια ελλείμματα μνήμης και εμφανίζει μόνο μερική αποκατάσταση έξι μήνες μετά τη διακοπή των βενζοδιαζεπινών.[6] Δεν είναι σαφές εάν η πλήρης ανάκαμψη συμβαίνει μετά από μεγαλύτερες περιόδους αποχής. Οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν την κατάθλιψη. Περιστασιακά εμφανίζεται παράδοξος ενθουσιασμός με τις βενζοδιαζεπίνες, συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης των επιληπτικών κρίσεων. Παιδιά και ηλικιωμένα άτομα ή άτομα με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ και άτομα με ιστορικό επιθετικής συμπεριφοράς ή θυμού διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο παράδοξων επιδράσεων. Οι παράδοξες αντιδράσεις σχετίζονται ιδιαίτερα με την ενδοφλέβια χορήγηση.[35] Μετά τη νυχτερινή χορήγηση της μιδαζολάμης, υπολειπόμενες επιδράσεις «μέθης», όπως υπνηλία και εξασθενημένες ψυχοκινητικές και γνωστικές λειτουργίες, ενδέχεται να παραμείνουν την επόμενη μέρα. Αυτό μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα των χρηστών να οδηγούν με ασφάλεια και να αυξήσουν τον κίνδυνο πτώσεων και καταγμάτων του ισχίου.[36] Καταστολή, αναπνευστική καταστολή και υπόταση λόγω της μείωσης της συστηματικής αγγειακής αντίστασης και μπορεί να συμβεί αύξηση του καρδιακού ρυθμού.[13][32] Εάν η ενδοφλέβια μιδαζολάμη χορηγείται πολύ γρήγορα, μπορεί να εμφανιστεί υπόταση. Μπορεί να εμφανιστεί «σύνδρομο έγχυσης μιδαζολάμης» από υψηλές δόσεις και χαρακτηρίζεται από καθυστερημένη διέγερση ώρες έως ημέρες μετά τη διακοπή της μιδαζολάμης και μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της διάρκειας της απαιτούμενης αναπνευστικής υποστήριξης.[37]

Σε ευαίσθητα άτομα, η μιδαζολάμη είναι γνωστό ότι προκαλεί παράδοξη αντίδραση, μια καλά τεκμηριωμένη επιπλοκή των βενζοδιαζεπινών. Όταν συμβεί αυτό, το άτομο μπορεί να εμφανίσει άγχος, ακούσιες κινήσεις, επιθετική ή βίαιη συμπεριφορά, ανεξέλεγκτο κλάμα ή ομιλία και άλλα παρόμοια αποτελέσματα. Αυτό φαίνεται να σχετίζεται με την αλλοιωμένη κατάσταση της συνείδησης ή της αναστολής που παράγεται από το φάρμακο. Ο ασθενής συχνά δεν ανακαλεί τη παράδοξη συμπεριφορά λόγω των ιδιοτήτων του φαρμάκου που προκαλούν αμνησία. Σε ακραίες καταστάσεις, η φλουμαζενίλη μπορεί να χορηγηθεί για να αναστείλει ή να αντιστρέψει τις επιδράσεις της μιδαζολάμης. Αντιψυχωσικά φάρμακα, όπως η αλοπεριδόλη, έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για το σκοπό αυτό.[38]

Η μιδαζολάμη είναι γνωστό ότι προκαλεί αναπνευστική καταστολή. Σε υγιείς ανθρώπους, 0,15 mg / kg μιδαζολάμης μπορεί να προκαλέσουν αναπνευστική καταστολή, η οποία θεωρείται ότι οφείλεται σε δράση στο κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ).[39] Όταν η μιδαζολάμη χορηγείται σε συνδυασμό με φαιντανύλη, η συχνότητα εμφάνισης υποξαιμίας ή άπνοιας γίνεται πιο πιθανή.[40]

Αν και η συχνότητα εμφάνισης αναπνευστικής καταστολής / ανακοπής είναι χαμηλή (0,1-0,5%) όταν η μιδαζολάμη χορηγείται μόνη της σε φυσιολογικές δόσεις,[41][42] η ταυτόχρονη χρήση με φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ, κυρίως οπιοειδή αναλγητικά, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα υπότασης, αναπνευστικής καταστολής, αναπνευστικής ανακοπής και θανάτου, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις.[40][43][44] Πιθανές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που περιλάμβαναν τουλάχιστον ένα κατασταλτικό του ΚΝΣ παρατηρήθηκαν για το 84% των χρηστών μιδαζολάμης οι οποίοι στη συνέχεια απαιτήθηκαν να λάβουν τον ανταγωνιστή βενζοδιαζεπίνης φλουμαζενίλη.[45] Ως εκ τούτου, οι προσπάθειες που αποσκοπούν στην παρακολούθηση των αλληλεπιδράσεων με τα ναρκωτικά και την πρόληψη των τραυματισμών από τη χορήγηση μιδαζολάμης αναμένεται να έχουν ουσιαστικό αντίκτυπο στην ασφαλή χρήση αυτού του φαρμάκου.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μιδαζολάμη, όταν λαμβάνεται κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκαλέσει κίνδυνο για το νεογνό, συμπεριλαμβανομένου του στερητικού συνδρόμου, με πιθανά συμπτώματα όπως υποτονία, άπνοιες, κυάνωση και μειωμένη μεταβολική απόκριση στο κρύο. Τα συμπτώματα υποτονίας και του νεογνικού στερητικού συνδρόμου έχουν αναφερθεί ότι παραμένουν από ώρες έως μήνες μετά τη γέννηση.[46] Άλλα συμπτώματα στέρησης περιλαμβάνουν υπερευερεθιστότητα, τρόμο και γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροια ή έμετος). Δεν συνιστάται ο θηλασμός από μητέρες που χρησιμοποιούν μιδαζολάμη.[47]

Ηλικιωμένοι

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Απαιτείται επιπρόσθετη προσοχή στους ηλικιωμένους, καθώς είναι πιο ευαίσθητοι στις φαρμακολογικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών, τις μεταβολίζουν πιο αργά και είναι πιο επιρρεπείς σε ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υπνηλία, αμνησία (ειδικά προδρομική αμνησία), αταξία, σύγχυση και πτώσεις.[6]

Ανοχή, εξάρτηση και απόσυρση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η εξάρτηση από βενζοδιαζεπίνες εμφανίζεται σε περίπου το ένα τρίτο των ατόμων που λαμβάνουν θεραπεία με βενζοδιαζεπίνες για περισσότερο από 4 εβδομάδες,[6] που συνήθως οδηγεί σε ανοχή και σύνδρομο στέρησης βενζοδιαζεπίνης όταν η δόση μειώνεται πολύ γρήγορα. Οι εγχύσεις της μιδαζολάμης μπορεί να προκαλέσουν ανοχή και στερητικό σύνδρομο σε λίγες μέρες. Οι παράγοντες κινδύνου για εξάρτηση περιλαμβάνουν εξαρτημένη προσωπικότητα, χρήση βενζοδιαζεπίνης που είναι βραχείας δράσης, υψηλής ισχύος και μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών. Τα συμπτώματα απόσυρσης από τη μιδαζολάμη μπορεί να κυμαίνονται από αϋπνία και άγχος έως επιληπτικές κρίσεις και ψύχωση. Τα συμπτώματα απόσυρσης μπορεί μερικές φορές να μοιάζουν με την υποκείμενη κατάσταση ενός ατόμου. Η σταδιακή μείωση της μιδαζολάμης μετά από τακτική χρήση μπορεί να ελαχιστοποιήσει τις επιδράσεις απόσυρσης και ανάκαμψης. Η ανοχή και το προκύπτον στερητικό σύνδρομο μπορεί να οφείλονται σε ρύθμιση προς τα κάτω του υποδοχέα και μεταβολές του υποδοχέα GABA <sub id="mwAQQ">Α</sub> στην έκφραση του γονιδίου, οι οποίες προκαλούν μακροχρόνιες αλλαγές στη λειτουργία του GABAεργικού νευρωνικού συστήματος.[48][49]

Οι χρόνιοι χρήστες φαρμάκων βενζοδιαζεπίνης στους οποίους χορηγείται μιδαζολάμη έχουν μειωμένες θεραπευτικές επιδράσεις, λόγω ανοχής στις βενζοδιαζεπίνες.[50] Παρατεταμένες εγχύσεις μιδαζολάμης έχουν ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη ανοχής. Εάν η μιδαζολάμη χορηγείται για μερικές ημέρες ή παραπάνω μπορεί να εμφανιστεί σύνδρομο στέρησης. Επομένως, η πρόληψη του συνδρόμου στέρησης απαιτεί την σταδιακή απόσυρση της παρατεταμένης έγχυσης, και μερικές φορές, τη συνεχιζόμενη μείωση της δόσης με μια από του στόματος βενζοδιαζεπίνη μακράς δράσης όπως τη χλωραζεπάτη. Όταν εμφανίζονται σημάδια ανοχής στη μιδαζολάμη κατά τη διάρκεια της καταστολής της μονάδας εντατικής θεραπείας, συνιστάται η προσθήκη οπιοειδούς ή προποφόλης. Τα συμπτώματα απόσυρσης μπορεί να περιλαμβάνουν ευερεθιστότητα, ανώμαλα αντανακλαστικά, τρόμο, κλώνο, υπερτονικότητα, παραλήρημα και επιληπτικές κρίσεις, ναυτία, έμετο, διάρροια, ταχυκαρδία, υπέρταση και ταχυπνία.[37] Σε άτομα με σημαντική εξάρτηση, η ξαφνική διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα στέρησης όπως η επιληπτική κατάσταση που μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Υπερβολική δόση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η υπερβολική δόση μιδαζολάμης θεωρείται ιατρική κατάσταση έκτακτης ανάγκης και γενικά απαιτεί την άμεση προσοχή του ιατρικού προσωπικού. Η υπερδοσολογία βενζοδιαζεπίνης σε υγιή άτομα σπάνια απειλεί τη ζωή με κατάλληλη ιατρική υποστήριξη. Ωστόσο, η τοξικότητα των βενζοδιαζεπινών αυξάνεται όταν συνδυάζονται με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ όπως το αλκοόλ, τα οπιοειδή ή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Η τοξικότητα της υπερδοσολογίας βενζοδιαζεπίνης και ο κίνδυνος θανάτου αυξάνεται επίσης στους ηλικιωμένους και σε άτομα με αποφρακτική πνευμονική νόσο ή όταν χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως. Η θεραπεία είναι υποστηρικτική. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός μίας ώρας από την υπερδοσολογία. Το αντίδοτο για υπερβολική δόση μιδαζολάμης (ή οποιασδήποτε άλλης βενζοδιαζεπίνης) είναι η φλουμαζενίλη.[32] Παρόλο που είναι αποτελεσματικό στην αναστροφή των επιδράσεων των βενζοδιαζεπινών, δεν χρησιμοποιείται στις περισσότερες περιπτώσεις, καθώς μπορεί να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις σε μικτές υπερδοσολογίες και άτομα που εξαρτώνται από τη βενζοδιαζεπίνη.[51][52]

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας μιδαζολάμης μπορεί να περιλαμβάνουν:[51][52]

Αλληλεπιδράσεις

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι αναστολείς πρωτεάσης, η νεφαζοδόνη, η σερτραλίνη, το γκρέιπφρουτ, η φλουοξετίνη, η ερυθρομυκίνη, η διλτιαζέμη, η κλαριθρομυκίνη αναστέλλουν τον μεταβολισμό της μιδαζολάμης, οδηγώντας σε παρατεταμένη δράση. Το βάλσαμο, η ριφαπεντίνη, η ριφαμπίνη, η ριφαμπουτίνη, η φαινυτοΐνη ενισχύουν το μεταβολισμό της μιδαζολάμης οδηγώντας σε μειωμένη δράση. Τα καταπραϋντικά αντικαταθλιπτικά, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα όπως η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη, τα ηρεμιστικά αντιισταμινικά, τα οπιοειδή, τα αντιψυχωσικά και το αλκοόλ ενισχύουν τις ηρεμιστικές επιδράσεις της μιδαζολάμης.[6] Η μιδαζολάμη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως από το κυτόχρωμα P450-3A4. Η χορήγηση ατορβαστατίνης μαζί με τη μιδαζολάμη οδηγεί σε μειωμένο ρυθμό αποβολής της μιδαζολάμης.[53] Το βάλσαμο μειώνει τα επίπεδα της μιδαζολάμης στο αίμα.[54] Ο χυμός γκρέιπφρουτ μειώνει το εντερικό 3Α4 και οδηγεί σε λιγότερο μεταβολισμό και υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.[55]

Φαρμακολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μιδαζολάμη είναι μια βενζοδιαζεπίνη βραχείας δράσης σε ενήλικες με χρόνο ημιζωής αποβολής 1,5-2,5 ώρες.[4] Στους ηλικιωμένους, καθώς και στα μικρά παιδιά και τους εφήβους, ο χρόνος ημιζωής είναι μεγαλύτερος.[35][56] Η μιδαζολάμη μεταβολίζεται στον ενεργό μεταβολίτη άλφα-υδροξυμιδαζολάμη. Τα ηλικιακά ελλείμματα, η νεφρική και ηπατική κατάσταση επηρεάζουν τους φαρμακοκινητικούς παράγοντες της μιδαζολάμης καθώς και τον ενεργό μεταβολίτη της.[57] Ωστόσο, ο ενεργός μεταβολίτης της μιδαζολάμης είναι μικρός και συμβάλλει μόνο σε 10 τοις εκατό της βιολογικής δραστικότητας της μιδαζολάμης. Η μιδαζολάμη απορροφάται μέτρια από το στόμα, με μόνο 50 τοις εκατό του φαρμάκου να φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος.[6] Η μιδαζολάμη μεταβολίζεται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) και με σύζευξη γλυκουρονίδης. Οι θεραπευτικές καθώς και οι ανεπιθύμητες ενέργειες της μιδαζολάμης οφείλονται στις επιδράσεις της στους υποδοχείς GABA A. Η μιδαζολάμη δεν ενεργοποιεί τον GABA A άμεσα, αλλά, όπως και με άλλες βενζοδιαζεπίνες, ενισχύει την επίδραση του GABA νευροδιαβιβαστή στους υποδοχείς GABA A (↑ συχνότητα Cl − ανοίγματος καναλιού) με αποτέλεσμα την νευρική παρεμπόδιση. Σχεδόν όλες οι ιδιότητες μπορούν να εξηγηθούν από τις δράσεις των βενζοδιαζεπινών στους υποδοχείς GABA A. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή των ακόλουθων φαρμακολογικών ιδιοτήτων: καταστολή, πρόκληση ύπνου, μείωση του άγχους, πρόδρομη αμνησία, χαλάρωση των μυών και αντισπασμωδικές επιδράσεις.[32]

Κοινωνία και πολιτισμός

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στις Κάτω Χώρες, η μιδαζολάμη είναι ένα φάρμακο της λίστας ΙΙ του νόμου για το όπιο. Η μιδαζολάμη είναι φάρμακο του Σχεδίου IV σύμφωνα με τη Σύμβαση για τις Ψυχοτροπικές Ουσίες.[58] Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η μιδαζολάμη είναι ένα φάρμακο ελεγχόμενο από το Σχέδιο 3 / Κατηγορίας Γ.[59] Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η μιδαζολάμη (αριθμός DEA 2884) περιλαμβάνεται στη λίστα του Σχεδίου IV του νόμου περί ελεγχόμενων ουσιών ως μη ναρκωτικός παράγοντας με χαμηλή πιθανότητα κατάχρησης.[60]

Το φάρμακο έχει εισαχθεί για χρήση σε εκτελέσεις με θανατηφόρο ένεση σε ορισμένες πολιτείες στις Ηνωμένες Πολιτείες σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Εισήχθη για να αντικαταστήσει την πεντοβαρβιτάλη αφού ο κατασκευαστής του τελευταίου απαγόρευσε τη χρήση του φαρμάκου για εκτελέσεις.[61] Η μιδαζολάμη ενεργεί ως ηρεμιστικό για να καταστήσει τον καταδικασμένο φυλακισμένο ασυνείδητο, οπότε χορηγούνται το βρωμιούχο βεκούρονιο και το χλωριούχο κάλιο, σταματώντας την αναπνοή και την καρδιά του φυλακισμένου, αντίστοιχα.[62]

Η μιδαζολάμη έχει χρησιμοποιηθεί ως μέρος ενός κοκτέιλ τριών φαρμάκων, με βρωμιούχο βεκουρόνιο και χλωριούχο κάλιο στις φυλακές της Φλόριντα και της Οκλαχόμα.[63] Η μιδαζολάμη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί μαζί με την υδρομορφόνη σε πρωτόκολλο δύο φαρμάκων στο Οχάιο και την Αριζόνα.

Παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ «Pharmacokinetics and bioavailability of midazolam in man». British Journal of Clinical Pharmacology 16 Suppl 1: 43S–49S. 2012. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb02270.x. PMID 6138080. 
  2. ↑ «Contribution of midazolam and its 1-hydroxy metabolite to preoperative sedation in children: a pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis». British Journal of Anaesthesia 89 (3): 428–37. September 2002. doi:10.1093/bja/aef213. PMID 12402721. http://bja.oxfordjournals.org/content/89/3/428.full.pdf. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 «Midazolam Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 1 Αυγούστου 2015. 
  4. ↑ 4,0 4,1 «Midazolam Injection» (PDF). Medsafe. New Zealand Ministry of Health. 26 Οκτωβρίου 2012. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 22 Φεβρουαρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 6 Απριλίου 2016. 
  5. ↑ «Nonintravenous midazolam versus intravenous or rectal diazepam for the treatment of early status epilepticus: A systematic review with meta-analysis». Epilepsy & Behavior 49: 325–36. August 2015. doi:10.1016/j.yebeh.2015.02.030. PMID 25817929. 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics». Acta Neurologica Scandinavica 118 (2): 69–86. August 2008. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456. 
  7. ↑ 7,0 7,1 Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. σελ. 21. ISBN 9781284057560. 
  8. ↑ «Midazolam use while Breastfeeding». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 29 Αυγούστου 2015. 
  9. ↑ Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 539. ISBN 9783527607495. 
  10. ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  11. ↑ «Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability». Journal of Intellectual Disability Research 42 Suppl 1 (1): 80–92. December 1998. PMID 10030438. 
  12. ↑ McTague, Amy; Martland, Timothy; Appleton, Richard (10 January 2018). «Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children». The Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD001905. doi:10.1002/14651858.CD001905.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 29320603. 
  13. ↑ 13,0 13,1 «Status epilepticus: an evidence based guide». BMJ 331 (7518): 673–7. September 2005. doi:10.1136/bmj.331.7518.673. PMID 16179702. 
  14. ↑ «Refractory status epilepticus». Neurology India 54 (4): 354–8. December 2006. doi:10.4103/0028-3886.28104. PMID 17114841. http://www.bioline.org.br/abstract?id=ni06128. 
  15. ↑ «Pharmacologic management of convulsive status epilepticus in childhood». Expert Review of Neurotherapeutics 5 (6): 777–83. November 2005. doi:10.1586/14737175.5.6.777. PMID 16274335. 
  16. ↑ «Intranasal midazolam therapy for pediatric status epilepticus». The American Journal of Emergency Medicine 24 (3): 343–6. May 2006. doi:10.1016/j.ajem.2005.11.004. PMID 16635708. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-emergency-medicine_2006-05_24_3/page/343. 
  17. ↑ «Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review». Journal of Child Neurology 24 (8): 918–26. August 2009. doi:10.1177/0883073809332768. PMID 19332572. 
  18. ↑ «Procedural sedation in the acute care setting». American Family Physician 71 (1): 85–90. January 2005. PMID 15663030. 
  19. ↑ «Sedation management in Australian and New Zealand intensive care units: doctors' and nurses' practices and opinions». American Journal of Critical Care 19 (3): 285–95. May 2010. doi:10.4037/ajcc2009541. PMID 19770414. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-critical-care_2010-05_19_3/page/285. 
  20. ↑ «A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures». Gastrointestinal Endoscopy 67 (6): 910–23. May 2008. doi:10.1016/j.gie.2007.12.046. PMID 18440381. 
  21. ↑ «Sedation in PACU: the role of benzodiazepines». Current Drug Targets 6 (7): 745–8. November 2005. doi:10.2174/138945005774574416. PMID 16305452. 
  22. ↑ «Sedation in PACU: the role of propofol». Current Drug Targets 6 (7): 741–4. November 2005. doi:10.2174/138945005774574425. PMID 16305451. 
  23. ↑ «[Recommendations for analgesia and sedation in neonatal intensive care]». Medycyna Wieku Rozwojowego 12 (4 Pt 1): 958–67. Oct–Dec 2008. PMID 19471072. 
  24. ↑ «Opioids for neonates receiving mechanical ventilation». The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD004212. January 2008. doi:10.1002/14651858.CD004212.pub3. PMID 18254040. 
  25. ↑ «Sedation of children undergoing dental treatment». www.cochrane.org (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 24 Δεκεμβρίου 2019. 
  26. ↑ Huf, G; Alexander, J; Gandhi, P; Allen, MH (25 November 2016). «Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression.». The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD005146. doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3. PMID 27885664. 
  27. ↑ Liverpool Care Pathway (Ιανουαρίου 2005). «Care of the Dying Pathway (lcp) (Hospital)» (PDF). United Kingdom. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 8 Οκτωβρίου 2011. 
  28. ↑ «Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards». Journal of Palliative Medicine 10 (1): 67–85. February 2007. doi:10.1089/jpm.2006.0139. PMID 17298256. 
  29. ↑ Royal College of Physicians (Σεπτεμβρίου 2009). «National care of the dying audit 2009». United Kingdom. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Ιανουαρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 10 Φεβρουαρίου 2010.  "[I]n their last 24 hours... 31% had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]... the remaining 4% required higher doses"
  30. ↑ «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome». Annales Pharmaceutiques Françaises 67 (6): 408–13. November 2009. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604. 
  31. ↑ «Economic evaluation of propofol and lorazepam for critically ill patients undergoing mechanical ventilation». Critical Care Medicine 36 (3): 706–14. March 2008. doi:10.1097/CCM.0B013E3181544248. PMID 18176312. 
  32. ↑ 32,0 32,1 32,2 32,3 «Midazolam and other benzodiazepines». Modern Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology. 182. 2008. σελίδες 335–360. ISBN 978-3-540-72813-9. 
  33. ↑ «Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction». European Journal of Clinical Pharmacology 64 (12): 1147–61. December 2008. doi:10.1007/s00228-008-0553-z. PMID 18762933. 
  34. ↑ «Metamemory without the memory: are people aware of midazolam-induced amnesia?». Psychopharmacology 177 (3): 336–43. January 2005. doi:10.1007/s00213-004-1958-8. PMID 15290003. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_2005-01_177_3/page/336. 
  35. ↑ 35,0 35,1 «The place of premedication in pediatric practice». Paediatric Anaesthesia 19 (9): 817–828. September 2009. doi:10.1111/j.1460-9592.2009.03114.x. PMID 19691689. 
  36. ↑ «Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications». CNS Drugs 18 (5): 297–328. 2004. doi:10.2165/00023210-200418050-00003. PMID 15089115. 
  37. ↑ 37,0 37,1 «Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations». Jornal de Pediatria 83 (2 Suppl): S71–82. May 2007. doi:10.2223/JPED.1625. PMID 17530139. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2011-10-04. https://web.archive.org/web/20111004181028/http://www.jped.com.br/conteudo/07-83-S71/ing.asp?cod=1625. 
  38. ↑ «Paradoxical reactions to benzodiazepines: literature review and treatment options». Pharmacotherapy 24 (9): 1177–85. September 2004. doi:10.1592/phco.24.13.1177.38089. PMID 15460178. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2011-06-06. https://web.archive.org/web/20110606053502/http://www.medscape.com/viewarticle/489358_6. 
  39. ↑ «Midazolam: pharmacology and uses». Anesthesiology 62 (3): 310–24. March 1985. doi:10.1097/00000542-198503000-00017. PMID 3156545. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1985-03_62_3/page/310. 
  40. ↑ 40,0 40,1 «Frequent hypoxemia and apnea after sedation with midazolam and fentanyl». Anesthesiology 73 (5): 826–30. November 1990. doi:10.1097/00000542-199011000-00005. PMID 2122773. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1990-11_73_5/page/826. 
  41. ↑ «Intensive surveillance of midazolam use in hospitalized patients and the occurrence of cardiorespiratory arrest». Pharmacotherapy 12 (3): 213–6. 1992. doi:10.1002/j.1875-9114.1992.tb04512.x (inactive 9 October 2020) . PMID 1608855. 
  42. ↑ «Midazolam use in the emergency department». The American Journal of Emergency Medicine 8 (2): 97–100. March 1990. doi:10.1016/0735-6757(90)90192-3. PMID 2302291. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-emergency-medicine_1990-03_8_2/page/97. 
  43. ↑ «Midazolam-fentanyl intravenous sedation in children: case report of respiratory arrest». Pediatrics 86 (3): 463–7. September 1990. PMID 2388795. https://archive.org/details/sim_pediatrics_1990-09_86_3/page/463. 
  44. ↑ «Sudden hypotension associated with midazolam and sufentanil». Anesthesia and Analgesia 66 (7): 693–4. July 1987. doi:10.1213/00000539-198707000-00026. PMID 2955719. https://archive.org/details/sim_anesthesia-and-analgesia_1987-07_66_7/page/693. 
  45. ↑ «Midazolam-related drug interactions: detection of risk situations to the patient safety in a brazilian teaching hospital». Journal of Patient Safety 5 (2): 69–74. June 2009. doi:10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa. PMID 19920444. 
  46. ↑ «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». Reproductive Toxicology 8 (6): 461–75. Nov–Dec 1994. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198. https://archive.org/details/sim_reproductive-toxicology_1994_8_6/page/461. 
  47. ↑ «[Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology]». Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation 29 (4): e37–46. April 2010. doi:10.1016/j.annfar.2010.02.016. PMID 20347563. 
  48. ↑ «Midazolam induces expression of c-Fos and EGR-1 by a non-GABAergic mechanism». Anesthesia and Analgesia 95 (2): 373–8, table of contents. August 2002. doi:10.1097/00000539-200208000-00024. PMID 12145054. http://www.anesthesia-analgesia.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12145054. 
  49. ↑ «Minimizing tolerance and withdrawal to prolonged pediatric sedation: case report and review of the literature». Journal of Intensive Care Medicine 22 (3): 173–179. 2007. doi:10.1177/0885066607299556. PMID 17569173. 
  50. ↑ «Assessment of GABA(A)benzodiazepine receptor (GBzR) sensitivity in patients on benzodiazepines». Psychopharmacology 146 (2): 180–4. September 1999. doi:10.1007/s002130051104. PMID 10525753. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2002-01-12. https://web.archive.org/web/20020112111526/http://link.springer.de/link/service/journals/00213/bibs/9146002/91460180.htm. 
  51. ↑ 51,0 51,1 A. Boon, Nicholas· Davidson, Stanley (2006). Davidson's principles practice of medicine. Edinburgh: Elsevier/Churchill Livingstone. σελίδες 212–213. ISBN 978-0-443-10057-4. 
  52. ↑ 52,0 52,1 A Rastegar, Darius· I Fingerhood, Michael (2005). Addiction medicine: an evidence-based handbook. Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins. σελ. 80. ISBN 978-0-7817-6154-3. 
  53. ↑ «The effects of concurrent atorvastatin therapy on the pharmacokinetics of intravenous midazolam». Anaesthesia 58 (9): 899–904. September 2003. doi:10.1046/j.1365-2044.2003.03339.x. PMID 12911366. https://archive.org/details/sim_anaesthesia_2003-09_58_9/page/899. 
  54. ↑ «Herb-drug interactions: a literature review». Drugs 65 (9): 1239–82. 2005. doi:10.2165/00003495-200565090-00005. PMID 15916450. 
  55. ↑ «Grape fruit juice-drug interactions». Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences 18 (4): 45–57. October 2005. PMID 16380358. 
  56. ↑ Barash, Paul G.· Cullen, Bruce F. (1 Απριλίου 2009). Clinical Anesthesia (6th έκδοση). Lippincott Williams Wilkins. σελ. 588. ISBN 978-0-7817-8763-5. 
  57. ↑ «Clinical pharmacokinetic monitoring of midazolam in critically ill patients». Pharmacotherapy 27 (3): 389–398. March 2007. doi:10.1592/phco.27.3.389. PMID 17316150. https://archive.org/details/sim_pharmacotherapy_2007-03_27_3/page/389. 
  58. ↑ International Narcotics Control Board (Αυγούστου 2003). «List of psychotropic substances under international control» (PDF). incb.org. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 31 Αυγούστου 2012. Ανακτήθηκε στις 17 Δεκεμβρίου 2008. 
  59. ↑ Blackpool NHS Primary Care Trust (2007). «Medicines Management Update» (PDF). United Kingdom: National Health Service. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 4 Δεκεμβρίου 2010. 
  60. ↑ «US DEA Schedules». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Μαΐου 2013. 
  61. ↑ Stefan Schulz (December 10, 2016). «Die fahrlässige Hinrichtung des Ronald Smith» (στα German). der Spiegel. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις December 10, 2016. https://web.archive.org/web/20161210184033/http://www.spiegel.de/panorama/justiz/todesstrafe-qualvolle-hinrichtung-loest-streit-ueber-todesstrafe-aus-a-1125340.html. Ανακτήθηκε στις December 10, 2016. 
  62. ↑ Watkins M (2013-10-15). «Happ executed using new drug». The Gainesville Sun. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-12-12. https://web.archive.org/web/20131212145118/http://www.gainesville.com/article/20131015/ARTICLES/131019753. 
  63. ↑ «State by State Lethal Injection». Death Penalty Information Center. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Απριλίου 2015. Ανακτήθηκε στις 10 Απριλίου 2015. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Μιδαζολάμη&oldid=10888093"