Φαινοβαρβιτάλη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Φαινοβαρβιτάλη
2D chemical structure of phenobarbital
3D ball-and-stick model of phenobarbital
Ονομασία IUPAC
5-Ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςLuminal, Gardenal, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682007
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: D
  • US: D (Στοιχεία κινδύνου)
Πιθανότητα
εξάρτησης
Χαμηλή[1]
Οδοί
χορήγησης
Από το στόμα, διορθικά, παρεντερικά (ενδομυϊκά και ενδοφλεβίως)
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα>95%
Πρωτεϊνική σύνδεση20 με 45%
ΜεταβολισμόςΉπαρ (κυρίως CYP2C19)
Έναρξη δράσηεντός 5 λεπτών (IV) και 30 λεπτών (PO)[2]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής53 με 118 ώρες
Διάρκεια δράσης4 ώρες[2] to 2 days[3]
ΑπέκκρισηΝεφρά και κόπρανα
Κωδικοί
Αριθμός CAS50-06-6 YesY
Κωδικός ATCN03AA02
PubChemCID 4763
IUPHAR/BPS2804
DrugBankDB01174 YesY
ChemSpider4599 YesY
UNIIYQE403BP4D YesY
KEGGD00506 YesY
ChEBICHEBI:8069 YesY
ChEMBLCHEMBL40 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC12H12N2O3
Μοριακή μάζα232,24 g·mol−1
  (verify)

Η φαινοβαρβιτάλη, διαθέσιμη με την εμπορική ονομασία Luminal, είναι βαρβιτουρικό φάρμακο. Συνιστάται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) για τη θεραπεία ορισμένων τύπων επιληψίας στις αναπτυσσόμενες χώρες.[4] Στον ανεπτυγμένο κόσμο, χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων σε μικρά παιδιά,[5] ενώ άλλα φάρμακα χρησιμοποιούνται γενικά σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες.[6] Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ενδοφλεβίως, να εγχυθεί σε μυ ή να ληφθεί από το στόμα. Η ενέσιμη μορφή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της επιληπτικής κατάστασης. Η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται περιστασιακά για τη θεραπεία διαταραχών ύπνου, άγχους και του στερητικού συνδρόμου και για τη χειρουργική επέμβαση.[2] Συνήθως αρχίζει να λειτουργεί μέσα σε πέντε λεπτά όταν χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως και μισή ώρα όταν χορηγείται από το στόμα. Τα αποτελέσματά της διαρκούν μεταξύ τεσσάρων ωρών και δύο ημερών.[3]

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν μειωμένο επίπεδο συνείδησης μαζί με μειωμένη προσπάθεια αναπνοής.[2] Υπάρχει ανησυχία τόσο για κατάχρηση όσο και για στέρηση μετά από μακροχρόνια χρήση. Μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονίας. Είναι η κατηγορία εγκυμοσύνης B ή D (ανάλογα με τον τρόπο λήψης) στις Ηνωμένες Πολιτείες και η κατηγορία D στην Αυστραλία, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να προκαλέσει βλάβη όταν λαμβάνεται από έγκυες γυναίκες.[7] Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού μπορεί να οδηγήσει σε υπνηλία στο μωρό.[8] Συνιστάται χαμηλότερη δόση σε άτομα με κακή λειτουργία ήπατος ή νεφρού, καθώς και σε ηλικιωμένους. Η φαινοβαρβιτάλη, όπως και τα άλλα βαρβιτουρικά, αυξάνει τη δραστικότητα του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή GABA.

Η φαινοβαρβιτάλη ανακαλύφθηκε το 1912 και είναι το παλαιότερο φάρμακο κατά της επιληψίας που χρησιμοποιείται συνήθως.[9][10] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[11] Είναι το λιγότερο ακριβό φάρμακο κατά της επιληψίας, με κόστος περίπου 5 δολάρια ΗΠΑ ετησίως στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Η πρόσβαση, ωστόσο, μπορεί να είναι δύσκολη καθώς ορισμένες χώρες την χαρακτηρίζουν ως ελεγχόμενη ουσία.[12]

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία όλων των τύπων επιληπτικών κρίσεων, εκτός από τις αφαιρετικές κρίσεις.[13][14] Δεν είναι λιγότερο αποτελεσματική στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων από τη φαινυτοΐνη, ωστόσο η φαινοβαρβιτάλη δεν είναι τόσο ανεκτή.[15] Η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να προσφέρει κλινικό πλεονέκτημα έναντι της καρβαμαζεπίνης για τη θεραπεία εστιακών επιληπτικών κρίσεων. Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να προσφέρει κλινικό πλεονέκτημα έναντι της φαινοβαρβιτάλης στις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις.[16] Ο πολύ μεγάλος ενεργός χρόνος ημιζωής του (53–188 ώρες) σημαίνει ότι για ορισμένους ανθρώπους οι δόσεις δεν πρέπει να λαμβάνονται καθημερινά, ειδικά όταν η δόση έχει σταθεροποιηθεί για μια περίοδο αρκετών εβδομάδων ή μηνών και οι επιληπτικές κρίσεις ελέγχονται αποτελεσματικά.

Τα φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της επιληπτικής κατάστασης είναι οι βενζοδιαζεπίνες, όπως η λοραζεπάμη ή η διαζεπάμη. Εάν αποτύχουν, τότε η φαινυτοΐνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί, με τη φαινοβαρβιτάλη να αποτελεί εναλλακτική λύση στις ΗΠΑ, αλλά χρησιμοποιείται μόνο ως τρίτη γραμμή στο Ηνωμένο Βασίλειο.[17] Σε αντίθετη περίπτωση, η μόνη θεραπεία είναι η αναισθησία σε μονάδα εντατικής θεραπείας.[14][18] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) δίνει στη φαινοβαρβιτάλη μια σύσταση πρώτης γραμμής στον αναπτυσσόμενο κόσμο και χρησιμοποιείται συνήθως εκεί.[4][19]

Η φαινοβαρβιτάλη είναι η πρώτη επιλογή για τη θεραπεία των νεογνών.[20][21][22] Οι ανησυχίες ότι οι νεογνικές κρίσεις θα μπορούσαν να είναι επιβλαβείς, κάνουν τους περισσότερους γιατρούς να τις αντιμετωπίσουν επιθετικά. Ωστόσο, κανένα αξιόπιστο στοιχείο δεν υποστηρίζει αυτήν την προσέγγιση.[23]

Η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται μερικές φορές για την αποτοξίνωση από αλκοόλ και από βενζοδιαζεπίνες λόγω της ηρεμιστικής και αντισπασμωδικής του δράσης. Οι βενζοδιαζεπίνες χλωροδιαζεποξείδιο (Librium) και οξαζεπάμη (Serax) έχουν αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τη φαινοβαρβιτάλη για αποτοξίνωση.[24]

Ενώ η φαινοβαρβιτάλη έχει χρησιμοποιηθεί για αϋπνία, τέτοια χρήση δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου εθισμού και άλλων παρενεργειών.[25]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η καταστολή και η ύπνωση είναι οι κύριες παρενέργειες (περιστασιακά, είναι επίσης οι επιδιωκόμενες επιδράσεις) της φαινοβαρβιτάλης. Οι επιδράσεις επί του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως ζάλη, νυσταγμός και αταξία, είναι επίσης συχνές. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, μπορεί να προκαλέσει ενθουσιασμό και σύγχυση, ενώ σε παιδιά, μπορεί να οδηγήσει σε παράδοξη υπερκινητικότητα.[26]

Η φαινοβαρβιτάλη είναι επαγωγέας ηπατικού ενζύμου κυτοχρώματος P450. Δεσμεύει τους υποδοχείς του παράγοντα μεταγραφής που ενεργοποιούν τη μεταγραφή του κυτοχρώματος P450, αυξάνοντας έτσι την ποσότητα και έτσι τη δραστηριότητά του. Λόγω αυτής της υψηλότερης ποσότητας CYP450, τα φάρμακα που μεταβολίζονται από το σύστημα ενζύμων CYP450 θα έχουν μειωμένη αποτελεσματικότητα. Αυτό συμβαίνει επειδή η αυξημένη δραστηριότητα του CYP450 αυξάνει την κάθαρση του φαρμάκου, μειώνοντας τον χρόνο που δρουν.[27]

Με προσοχή πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά. Μεταξύ των αντισπασμωδικών φαρμάκων, οι διαταραχές της συμπεριφοράς εμφανίζονται συχνότερα με την κλοναζεπάμη και τη φαινοβαρβιτάλη.[28]

Αντενδείξεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η οξεία διαλείπουσα πορφυρία, η υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε βαρβιτουρικό, η προηγούμενη εξάρτηση από τα βαρβιτουρικά, η σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια (όπως με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ), η σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η εγκυμοσύνη και ο θηλασμός είναι αντενδείξεις για τη φαινοβαρβιτάλη.[26]

Υπερβολική δόση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φαινοβαρβιτάλη προκαλεί καταστολή των συστημάτων του σώματος, κυρίως του κεντρικού και του περιφερικού νευρικού συστήματος. Έτσι, το κύριο χαρακτηριστικό της υπερβολικής δόσης φαινοβαρβιτάλης είναι η «επιβράδυνση» των σωματικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης συνείδησης (ακόμη και κώμα ), βραδυκαρδίας, βραδυπνοίας, υποθερμίας και υπότασης (σε μαζικές υπερδοσολογίες). Η υπερδοσολογία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε πνευμονικό οίδημα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια ως αποτέλεσμα καταπληξία και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.

Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG) ενός ατόμου με υπερβολική δόση φαινοβαρβιτάλης μπορεί να εμφανίσει σημαντική μείωση της ηλεκτρικής δραστηριότητας, έως το σημείο της μίμησης του εγκεφαλικού θανάτου. Αυτό οφείλεται στη βαθιά καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος και είναι συνήθως αναστρέψιμη.[29]

Η θεραπεία της υπερδοσολογίας φαινοβαρβιτάλης είναι υποστηρικτική και συνίσταται κυρίως στη διατήρηση της ευρυχωρίας των αεραγωγών (μέσω ενδοτραχειακής διασωλήνωσης και μηχανικού αερισμού ), της διόρθωσης της βραδυκαρδίας και της υπότασης (με ενδοφλέβια υγρά και αγγειοσυσπαστικά, εάν είναι απαραίτητο) και απομάκρυνση όσο το δυνατόν περισσότερου φαρμάκου από το σώμα. Ανάλογα με τον χρόνο που έχει παρέλθει από την κατάποση του φαρμάκου, αυτό μπορεί να επιτευχθεί με πλύση στομάχου ή χρήση ενεργού άνθρακα. Η αιμοκάθαρση είναι αποτελεσματική στην απομάκρυνση της φαινοβαρβιτάλης από το σώμα και μπορεί να μειώσει τον χρόνο ημιζωής της έως και 90%.[29] Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για δηλητηρίαση από βαρβιτουρικά.[30]

Μηχανισμός δράσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φαινοβαρβιτόλη είναι αλλοστερικός ρυθμιστής που επεκτείνει το χρονικό διάστημα που το κανάλι ιόντων χλωρίου είναι ανοιχτό μέσω αλληλεπίδρασης με υπομονάδες του υποδοχέα GABAA Μέσω αυτής της δράσης, η φαινοβαρβιτάλη αυξάνει τη ροή των ιόντων χλωρίου στον νευρώνα, γεγονός που μειώνει τη διέγερση του μετασυναπτικού νευρώνα. Η υπερπόλωση αυτής της μετασυναπτικής μεμβράνης οδηγεί σε μείωση των γενικών διεγερτικών πτυχών του μετασυναπτικού νευρώνα. Καθιστώντας πιο δύσκολη την αποπόλωση του νευρώνα, το κατώφλι για το δυναμικό δράσης του μετασυναπτικού νευρώνα θα αυξηθεί. Η φαινοβαρβιτάλη διεγείρει το GABA για να επιτύχει αυτήν την υπερπόλωση.[31] Ο άμεσος αποκλεισμός της σηματοδότησης διεγερτικού γλουταμικού πιστεύεται επίσης ότι συμβάλλει στο υπνωτικό / αντισπασμωδικό αποτέλεσμα που παρατηρείται με τα βαρβιτουρικά.[32]

Φαρμακοκινητική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φαινοβαρβιτάλη έχει βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα περίπου 90%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max ) επιτυγχάνονται οκτώ έως 12 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Είναι ένα από τα διαθέσιμα βαρβιτουρικά με τη μεγαλύτερη δράση - παραμένει στο σώμα για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα (χρόνος ημιζωής δύο έως επτά ημέρες) και έχει πολύ χαμηλή δέσμευση πρωτεϊνών (20 έως 45%) Η φαινοβαρβιτάλη μεταβολίζεται από το ήπαρ, κυρίως μέσω υδροξυλίωσης και γλυκουρονιδίωσης, και επάγει πολλά ισοένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος P450. Το κυτόχρωμα Ρ450 2Β6 ( ΟΥΡ2Β6 ) επάγεται ειδικά από φαινοβαρβιτάλη μέσω του CAR / RXR πυρηνικού υποδοχέα ετεροδιμερούς. Αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά.[33]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. Bassert, Joanna M. (2017). McCurnin's Clinical Textbook for Veterinary Technicians - E-Book (στα Αγγλικά). Elsevier Health Sciences. σελ. 955. ISBN 9780323496407. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 «Phenobarbital». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 14 Αυγούστου 2015. 
  3. 3,0 3,1 Marx, John A. (2010). Rosen's emergency medicine : concepts and clinical practice (7 έκδοση). Philadelphia: Mosby/Elsevier. σελ. 1352. ISBN 978-0-323-05472-0. 
  4. 4,0 4,1 Ilangaratne, NB; Mannakkara, NN; Bell, GS; Sander, JW (Dec 1, 2012). «Phenobarbital: missing in action.». Bulletin of the World Health Organization 90 (12): 871–871A. doi:10.2471/BLT.12.113183. PMID 23284189. 
  5. Brodie, MJ; Kwan, P (December 2012). «Current position of phenobarbital in epilepsy and its future.». Epilepsia 53 Suppl 8: 40–6. doi:10.1111/epi.12027. PMID 23205961. 
  6. «The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care NICE guidelines [CG137]». National Institute for Health and Care Excellence. Ιανουαρίου 2012.  H παράμετρος |url= είναι κενή ή απουσιάζει (βοήθεια)
  7. «Prescribing medicines in pregnancy database». Australian Government. 3 Μαρτίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2014. 
  8. «Phenobarbital use while Breastfeeding». 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 14 Αυγούστου 2015. 
  9. Stevens, George M. Brenner, Craig W. (2013). Pharmacology (4th έκδοση). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. σελ. 204. ISBN 978-1-4557-0278-7. 
  10. Engel, Jerome (2008). Epilepsy : a comprehensive textbook (2nd έκδοση). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 1431. ISBN 978-0-7817-5777-5. 
  11. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  12. Newton, CR (29 September 2012). «Epilepsy in poor regions of the world.». Lancet 380 (9848): 1193–201. doi:10.1016/S0140-6736(12)61381-6. PMID 23021288. http://elartu.tntu.edu.ua/handle/lib/29589. 
  13. NICE (27 Οκτωβρίου 2005). «CG20 Epilepsy in adults and children: NICE guideline». NHS. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Οκτωβρίου 2006. Ανακτήθηκε στις 6 Σεπτεμβρίου 2006. 
  14. 14,0 14,1 British National Formulary 51
  15. Nolan, Sarah J.; Tudur Smith, Catrin; Pulman, Jennifer; Marson, Anthony G. (2013-01-31). «Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalised onset tonic-clonic seizures». The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD002217. doi:10.1002/14651858.CD002217.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 23440786. 
  16. Nevitt, Sarah J.; Marson, Anthony G.; Tudur Smith, Catrin (24 October 2018). «Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy for epilepsy: an individual participant data review». The Cochrane Database of Systematic Reviews 10: CD001904. doi:10.1002/14651858.CD001904.pub4. ISSN 1469-493X. PMID 30353945. 
  17. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Royal College of Paediatrics and Child Health and Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (2006). «4.8.2 Drugs used in status epilepticus». British National Formulary for Children. London: BMJ Publishing. σελ. 269. ISBN 978-0-85369-676-6. CS1 maint: Πολλαπλές ονομασίες: authors list (link)
  18. «Refractory generalised convulsive status epilepticus : a guide to treatment». CNS Drugs 19 (9): 759–68. 2005. doi:10.2165/00023210-200519090-00003. PMID 16142991. 
  19. Moshé, edited by Simon Shorvon, Emilio Perucca, Jerome Engel Jr.; foreword by Solomon (2009). The treatment of epilepsy (3rd έκδοση). Chichester, UK: Wiley-Blackwell. σελ. 587. ISBN 978-1-4443-1667-4. CS1 maint: Extra text: authors list (link)
  20. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Royal College of Paediatrics and Child Health and Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (2006). «4.8.1 Control of epilepsy». British National Formulary for Children. London: BMJ Publishing. σελίδες 255–6. ISBN 978-0-85369-676-6. CS1 maint: Πολλαπλές ονομασίες: authors list (link)
  21. John M. Pellock; W. Edwin Dodson (1 Ιανουαρίου 2001). Pediatric Epilepsy. Demos Medical Publishing. σελ. 152. ISBN 978-1-888799-30-9. 
  22. Raj D Sheth (30 Μαρτίου 2005). «Neonatal Seizures». eMedicine. WebMD. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Ιουλίου 2006. Ανακτήθηκε στις 6 Σεπτεμβρίου 2006. 
  23. «Anticonvulsants for neonates with seizures». Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD004218. 2004. doi:10.1002/14651858.CD004218.pub2. PMID 15495087. http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD004218/pdf_fs.html. Ανακτήθηκε στις 2006-09-06. 
  24. Gold, Mark S.; Miller, Norman S. (July 1998). «Management of Withdrawal Syndromes and Relapse Prevention in Drug and Alcohol Abuse». American Family Physician 58 (1): 139–46. PMID 9672434. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2010-12-28. https://web.archive.org/web/20101228033819/http://www.aafp.org/afp/980700ap/miller.html. Ανακτήθηκε στις 2011-03-31. 
  25. Aschenbrenner, Diane S.; Venable, Samantha J. (2009). Drug Therapy in Nursing (στα Αγγλικά). Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 277. ISBN 9780781765879. 
  26. 26,0 26,1 «Phenobarbital dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». reference.medscape.com. Ανακτήθηκε στις 27 Μαρτίου 2019. 
  27. Brodie, Martin J.; Mintzer, Scott; Pack, Alison M.; Gidal, Barry E.; Vecht, Charles J.; Schmidt, Dieter (January 2013). «Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern?». Epilepsia 54 (1): 11–27. doi:10.1111/j.1528-1167.2012.03671.x. PMID 23016553. 
  28. Trimble MR; Cull C (1988). «Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect». Epilepsia 29 Suppl 3: S15–9. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x. PMID 3066616. 
  29. 29,0 29,1 Rania Habal (27 Ιανουαρίου 2006). «Barbiturate Toxicity». eMedicine. WebMD. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Ιουλίου 2008. Ανακτήθηκε στις 14 Σεπτεμβρίου 2006. 
  30. «Barbiturate intoxication and overdose». MedLine Plus. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Οκτωβρίου 2008. Ανακτήθηκε στις 15 Ιουλίου 2008. 
  31. Lewis, Cassaundra B.; Adams, Ninos (2019), «Phenobarbital», StatPearls (StatPearls Publishing), PMID 30335310, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532277/, ανακτήθηκε στις 2019-03-27 
  32. Brust, John C.M. (2014), «Alcohol and the nervous system – Chapter 8 – Acute withdrawal: diagnosis and treatment», Handbook of Clinical Neurology (Elsevier) 125: 123–131, doi:10.1016/b978-0-444-62619-6.00008-2, ISBN 9780444626196, PMID 25307572 
  33. Flynn, Sean; Babi, M. Ali (2017), «Chapter 12: Anticonvulsants», Pharmacology and Therapeutics for Dentistry, Elsevier, σελ. 176–192, doi:10.1016/b978-0-323-39307-2.00012-6, ISBN 9780323393072