Γ-αμινοβουτυρικό οξύ

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Η χημική δομή του γ-αμινοβουτυρικού οξέως

To γάμμα- αμινοβουτυρικό οξύ, γ-αμινοβουτυρικό οξύ ή GABA (προφέρεται γκάμπα), είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο αναπτυξιακώς ώριμο κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών. Ο κύριος ρόλος του είναι η μείωση της νευρωνικής διέγερσης στο νευρικό σύστημα. Το GABA πωλείται ως συμπλήρωμα διατροφής.

Λειτουργία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Είναι γνωστές δύο γενικές κατηγορίες υποδοχέων GABA :[1]

  • GABAA στο οποίο ο υποδοχέας είναι μέρος ενός συμπλόκου διαύλου ιόντων με προσδέτη[2]
  • Μεταβοτροπικοί υποδοχείς GABAB, οι οποίοι είναι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς που ανοίγουν ή κλείνουν κανάλια ιόντων μέσω ενδιάμεσων ( πρωτεΐνες G )
Κύκλος απελευθέρωσης, επαναπρόσληψης και μεταβολισμού του GABA

Οι νευρώνες που παράγουν GABA ονομάζονται GABAεργικοί νευρώνες και έχουν κυρίως ανασταλτική δράση στους υποδοχείς στα ενήλικα σπονδυλωτά. Τα μεσαία ακανθοκύτταρα είναι ένα τυπικό παράδειγμα ανασταλτικών GABAεργικών κυττάρων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αντίθετα, το GABA εμφανίζει διεγερτικές και ανασταλτικές δράσεις σε έντομα, μεσολαβώντας στη μυϊκή ενεργοποίηση σε συνάψεις μεταξύ νεύρων και μυϊκών κυττάρων, καθώς και στη διέγερση ορισμένων αδένων.[3] Στα θηλαστικά, ορισμένοι GABAεργικοί νευρώνες, όπως τα κύτταρα πολυελαίων, είναι επίσης σε θέση να διεγείρουν τα γλουταμινεργικά ανάλογά τους.[4]

Οι υποδοχείς GABAA είναι κανάλια χλωρίου που ενεργοποιούνται από προσδέτη: όταν ενεργοποιείται από GABA, επιτρέπουν τη ροή ιόντων χλωρίου κατά μήκος της μεμβράνης του κυττάρου.[5] Το κατά πόσον αυτή η ροή χλωρίου αποπολώνει (καθιστά την τάση σε όλη τη μεμβράνη του κυττάρου λιγότερο αρνητική), παρακάμπτει (δεν επηρεάζει το δυναμικό της μεμβράνης του κυττάρου) ή αναστέλλει/ υπερπολώνει (καθιστά την μεμβράνη του κυττάρου πιο αρνητική) εξαρτάται από την κατεύθυνση της ροής του χλωρίου. Όταν το χλώριο ρέει έξω από το κύτταρο, το GABA αποπολώνει. Όταν το χλώριο ρέει στο κύτταρο, το GABA είναι ανασταλτικό ή υπερπολωτικό. Όταν η καθαρή ροή του χλωρίου είναι κοντά στο μηδέν, η δράση του GABA είναι περιορισμένη. Η αναστολή κυματισμού μπορεί να «παρακάμψει» το διεγερτικό αποτέλεσμα της αποπόλωσης του GABA, με αποτέλεσμα τη συνολική αναστολή ακόμα και αν το δυναμικό της μεμβράνης γίνεται λιγότερο αρνητικό. Θεωρήθηκε ότι ένας αναπτυξιακός διακόπτης στο μοριακό μηχάνημα που ελέγχει τη συγκέντρωση του χλωρίου μέσα στο κύτταρο αλλάζει τον λειτουργικό ρόλο του GABA μεταξύ των σταδίων νεογνών και ενηλίκων. Καθώς ο εγκέφαλος εξελίσσεται στην ενηλικίωση, ο ρόλος του GABA αλλάζει από διεγερτικό σε ανασταλτικό.[6]

Ανάπτυξη εγκεφάλου[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ενώ το GABA είναι ανασταλτικός διαβιβαστής στον ώριμο εγκέφαλο, οι ενέργειές του θεωρήθηκαν κυρίως διεγερτικοί στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο.[6][7] Η κλίση χλωρίου αναφέρθηκε ότι αντιστράφηκε σε ανώριμους νευρώνες, με το δυναμικό αναστροφής του υψηλότερο από το δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης του κυττάρου. Η ενεργοποίηση ενός υποδοχέα GABA-A οδηγεί έτσι σε εκροή ιόντων χλωρίου από το κύτταρο (δηλαδή, ένα αποπολωτικό ρεύμα). Η διαφορικέ κλίση του χλωρίου σε ανώριμους νευρώνες αποδείχθηκε ότι οφείλεται κυρίως στην υψηλότερη συγκέντρωση συν-μεταφορέων NKCC1 σε σχέση με τους συν-μεταφορείς KCC2 σε ανώριμα κύτταρα. Οι ασκούμενοι GABAεργικοί ωριμάζουν γρηγορότερα στον ιππόκαμπο και τα μηχανήματα σηματοδότησης GABA εμφανίζονται νωρίτερα από τη μετάδοση γλουταμινεργικής. Επομένως, το GABA θεωρείται ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου πριν από την ωρίμανση των γλουταμινεργικών συνάψεων.[8]

Στα αναπτυξιακά στάδια που προηγούνται του σχηματισμού συναπτικών επαφών, το GABA συντίθεται από νευρώνες και δρα τόσο ως αυτοκρινής (ενεργώντας στο ίδιο κύτταρο) όσο και ως παρακρινής (ενεργώντας σε κοντινά κύτταρα) μεσολαβητής σηματοδότησης.[9][10] Οι γαγγλικές προεξοχές συμβάλλουν επίσης σημαντικά στην αύξηση του πληθυσμού των φλοιού GABAεργική.[11]

Το GABA ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των νευρικών προγονικών κυττάρων[12][13] τη μετανάστευση[14] και τη διαφοροποίηση[15][16] την επιμήκυνση των νευριτών[17] και τον σχηματισμό συνάψεων.[18]

Το GABA ρυθμίζει επίσης την ανάπτυξη εμβρυϊκών και νευρικών βλαστικών κυττάρων. Το GABA μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη νευρικών προγονικών κυττάρων μέσω έκφρασης νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο.[19] Το GABA ενεργοποιεί τον υποδοχέα GABAA, προκαλώντας διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση S, περιορίζοντας την ανάπτυξη.[20]

Πέρα από το νευρικό σύστημα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Έκφραση mRNA της εμβρυϊκής παραλλαγής του ενζύμου που παράγει GABA GAD67 σε μια στεφανιαία εγκεφαλική τομή ενός αρουραίου Wistar ηλικίας μιας ημέρας, με την υψηλότερη έκφραση στην υποκοιλιακή ζώνη (svz)[21]

Εκτός από το νευρικό σύστημα, το GABA παράγεται επίσης σε σχετικά υψηλά επίπεδα στα β-κύτταρα του παγκρέατος παράγουν ινσουλίνη. Τα β-κύτταρα εκκρίνουν GABA μαζί με ινσουλίνη και το GABA συνδέεται με GABA υποδοχείς στα γειτονικά νησιδιακά α-κύτταρα και τα εμποδίζει να εκκρίνουν γλυκαγόνη (η οποία θα εξουδετερώσει τα αποτελέσματα της ινσουλίνης).[22]

Το GABA μπορεί να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β-κυττάρων[23][24][25] και επίσης να προωθήσει τη μετατροπή των α-κυττάρων σε β-κύτταρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τον διαβήτη.[26]

Το GABA έχει επίσης ανιχνευθεί σε άλλους περιφερικούς ιστούς όπως έντερο, στομάχι, σάλπιγγες, μήτρα, ωοθήκες, όρχεις, νεφρά, ουροδόχο κύστη, πνεύμονες και ήπαρ, αν και σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα από ό, τι στους νευρώνες ή τα β-κύτταρα. GABAεργικοί μηχανισμοί έχουν δειχθεί σε διάφορους περιφερειακούς ιστούς και όργανα, που περιλαμβάνουν το έντερο, το στομάχι, το πάγκρεας, τους σάλπιγγες, τη μήτρα, τις ωοθήκες, τους όρχεις, τα νεφρά, την ουροδόχο κύστη, τους πνεύμονες και το ήπαρ.[27]

Πειράματα σε ποντίκια έχουν δείξει ότι ο υποθυρεοειδισμός που προκαλείται από δηλητηρίαση από φθόριο μπορεί να σταματήσει με τη χορήγηση GABA. Η δοκιμή διαπίστωσε επίσης ότι ο θυρεοειδής ανέκαμψε φυσικά χωρίς περαιτέρω βοήθεια μετά την αποβολή του φθορίου από το GABA.[28]

Τα ανοσοκύτταρα εκφράζουν υποδοχείς για GABA[29][30] και η χορήγηση του GABA μπορεί να καταστέλλει φλεγμονώδεις ανοσοαποκρίσεις και να προάγει «ρυθμιστικές» ανοσοαποκρίσεις, έτσι ώστε η χορήγηση GABA να έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει αυτοάνοσες ασθένειες σε αρκετά ζωικά μοντέλα.[23][31][32]

Το 2018, το GABA έχει δείξει ότι ρυθμίζει την έκκριση μεγαλύτερου αριθμού κυτοκινών. Στο πλάσμα των ασθενών ΣΔ1, τα επίπεδα των 26 κυτοκινών αυξάνονται και από αυτά, τα 16 αναστέλλονται από το GABA στις κυτταρικές δοκιμασίες.[33]

Το 2007, ένα διεγερτικό GABAεργικό σύστημα περιγράφηκε στο επιθήλιο των αεραγωγών. Το σύστημα ενεργοποιείται από έκθεση σε αλλεργιογόνα και μπορεί να συμμετέχει στους μηχανισμούς του άσθματος.[34] Τα GABAεργικά συστήματα έχουν επίσης βρεθεί στους όρχεις[35] και στον οφθαλμικό φακό.[36]

Το GABA εμφανίζεται στα φυτά.[37][38]

Δομή και διαμόρφωση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το GABA βρίσκεται κυρίως ως αμφιτεριόν (δηλ. με την καρβοξυλική ομάδα αποπρωτονισμένη και την αμινομάδα πρωτονιωμένη). Η διαμόρφωσή του εξαρτάται από το περιβάλλον του. Στην αέρια φάση του, μια πολύ διπλωμένη διαμόρφωση ευνοείται έντονα λόγω της ηλεκτροστατικής έλξης μεταξύ των δύο λειτουργικών ομάδων. Η σταθεροποίηση είναι περίπου 50 kcal / mol, σύμφωνα με τους υπολογισμούς της κβαντικής χημείας. Στη στερεά κατάσταση, υπάρχει εκτεταμένη διαμόρφωση, με trans διαμόρφωση στο αμινο άκρο και διαμόρφωση μετρητή στο καρβοξυλικό άκρο. Αυτό οφείλεται στις αλληλεπιδράσεις με τα γειτονικά μόρια. Σε διάλυμα, πέντε διαφορετικές διαμορφώσεις, μερικές διπλωμένες και μερικές εκτεταμένες, βρέθηκαν ως αποτέλεσμα των επιδράσεων διαλυτοποίησης. Η διαμορφωμένη ευελιξία του GABA είναι σημαντική για τη βιολογική του λειτουργία, καθώς έχει βρεθεί ότι συνδέεται με διαφορετικούς υποδοχείς με διαφορετικές διαμορφώσεις. Πολλά ανάλογα GABA με φαρμακευτικές εφαρμογές έχουν πιο άκαμπτες δομές προκειμένου να ελέγχουν καλύτερα τη σύνδεση.[39]

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το 1883, το GABA συντέθηκε για πρώτη φορά και ήταν γνωστό μόνο ως μεταβολικό προϊόν φυτών και μικροβίων.[40]

Το 1950, το GABA ανακαλύφθηκε ως αναπόσπαστο μέρος του κεντρικού νευρικού συστήματος των θηλαστικών.[40]

Το 1959, αποδείχθηκε ότι σε μια ανασταλτική σύναψη των μυών των καραβίδων, το GABA δρα σαν διεγέρτης του ανασταλτικού νεύρου. Τόσο η αναστολή με διέγερση των νεύρων όσο και από το εφαρμοσμένο GABA αποκλείεται από την πικροτοξίνη.[41]

Βιοσύνθεση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το GABA συντίθεται κυρίως από το γλουταμινικό μέσω του ενζύμου αποκαρβοξυλάση του γλουταμινικού (GAD) με τη φωσφορική πυριδοξάλη (η δραστική μορφή της βιταμίνης Β6 ) ως συμπαράγοντα. Αυτή η διαδικασία μετατρέπει το γλουταμινικό (τον κύριο διεγερτικό νευροδιαβιβαστή) σε GABA (τον κύριο ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή).[42][43]

Το GABA μπορεί επίσης να συντεθεί από πουτρεσκίνη[44][45] με διαμινοξειδάση και αλδεϋδη αφυδρογονάση.

Παραδοσιακά, θεωρήθηκε ότι το εξωγενές GABA δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό,[46] ωστόσο πιο πρόσφατες έρευνες[47] δείχνουν ότι μπορεί να είναι πιθανό ή ότι το εξωγενές GABA (δηλαδή με τη μορφή συμπληρωμάτων διατροφής) θα μπορούσε να ασκήσει GABAεργικές επιπτώσεις στο εντερικό νευρικό σύστημα που με τη σειρά του διεγείρει την ενδογενή παραγωγή GABA. Η άμεση συμμετοχή του GABA στον κύκλο γλουταμινικού-γλουταμίνης καθιστά το ερώτημα εάν το GABA μπορεί να διεισδύσει στο φράγμα αίματος-εγκεφάλου κάπως παραπλανητικό, επειδή τόσο το γλουταμινικό όσο και η γλουταμίνη μπορούν ελεύθερα να διαπεράσουν το φραγμό και να μετατραπούν σε GABA εντός του εγκεφάλου.

Μεταβολισμός[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα ένζυμα τρανσαμινασών GABA καταλύουν τη μετατροπή του 4-αμινοβουτανοϊκού οξέος (GABA) και του 2-οξογλουταρικού (α-κετογλουταρικού) σε ηλεκτρική ημιαλδεΰδη και γλουταμικό. Η ηλεκτρική ημι-αλδεϋδη οξειδώνεται έπειτα σε ηλεκτρικό οξύ από την αφυδρογονάση της ηλεκτρικής ημι-αλδεΰδης και ως εκ τούτου εισέρχεται στον κύκλο κιτρικού οξέος ως χρήσιμη πηγή ενέργειας.[48]

Φαρμακολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φάρμακα που δρουν ως αλλοστερικοί ρυθμιστές των υποδοχέων GABA (γνωστά ως ανάλογα GABA ή GABAεργικά φάρμακα) ή αυξάνουν τη διαθέσιμη ποσότητα GABA, έχουν συνήθως χαλαρωτικά, αγχολυτικά και αντι-σπασμωδικά αποτελέσματα.[49][50] Πολλές από τις παρακάτω ουσίες είναι γνωστό ότι προκαλούν προδρομική αμνησία και οπισθοδρομική αμνησία.[51]

Σε γενικές γραμμές, το GABA δεν διασχίζει τον φραγμό αίματος-εγκεφάλου,[46] αν και ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου που δεν έχουν αποτελεσματικό φραγμό αίματος-εγκεφάλου, όπως ο περικοιλιακός πυρήνας, μπορούν να είναι προσβάσιμες με φάρμακα όπως το GABA με συστημική ένεση. Τουλάχιστον μία μελέτη δείχνει ότι το GABA που χορηγείται από το στόμα αυξάνει την ποσότητα της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (HGH).[52] Το GABA που εγχέεται απευθείας στον εγκέφαλο έχει αναφερθεί ότι έχει τόσο διεγερτικές όσο και ανασταλτικές επιδράσεις στην παραγωγή αυξητικής ορμόνης, ανάλογα με τη φυσιολογία του ατόμου.[53] Ορισμένα προ-φάρμακα του GABA (π.χ. πικαμιλόνη ) έχουν αναπτυχθεί για να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και στη συνέχεια να διαχωριστούν σε GABA και το μόριο φορέα όταν εισέλθουν στον εγκέφαλο. Τα προφάρμακα επιτρέπουν την άμεση αύξηση των επιπέδων GABA σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου, με τρόπο που ακολουθεί τον τρόπο διανομής του προ-φαρμάκου πριν από το μεταβολισμό.[εκκρεμεί παραπομπή]

Το GABA ενίσχυσε τον καταβολισμό της σεροτονίνης σε Ν-ακετυλοσεροτονίνη (πρόδρομη ουσία της μελατονίνης ) σε αρουραίους.[54] Επομένως, υπάρχει υποψία ότι το GABA εμπλέκεται στη σύνθεση της μελατονίνης και συνεπώς μπορεί να ασκήσει ρυθμιστικές επιπτώσεις στον ύπνο και στις αναπαραγωγικές λειτουργίες.[55]

Χημεία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αν και με χημικούς όρους, το GABA είναι ένα αμινοξύ (καθώς έχει μια λειτουργική ομάδα πρωτοταγούς αμίνης και καρβοξυλικού οξέος), σπάνια αναφέρεται ως τέτοιο στην επαγγελματική, επιστημονική ή ιατρική κοινότητα. Συνήθως, ο όρος «αμινοξύ», όταν χρησιμοποιείται χωρίς προσδιοριστικό, αναφέρεται συγκεκριμένα σε ένα άλφα αμινοξύ. Το GABA δεν είναι ένα άλφα αμινοξύ, που σημαίνει ότι η αμινομάδα δεν συνδέεται με τον άλφα άνθρακα, οπότε δεν ενσωματώνεται στις πρωτεΐνες.[56]

GABAεργικά φάρμακα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Δραστηριότητα στο GABA A Σύνδεσμος
Ορθοστερικός αγωνιστής Μουσκινόλη,[57] GABA, γαδοξαδόλη ( THIP ), ισογουβακίνη, προγκαμπίδη, πιπεριδιν-4-θεικό οξύ (μερικός αγωνιστής)
Θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές Βαρβιτουρικά,[58] βενζοδιαζεπίνες,[59] νευροδραστικά στεροειδή,[60] νιασίνη / νιασιναμίδη,[61] μη βενζοδιαζεπίνες (π.χ. ζολπιδέμη, εζοπικλόνη ) , ετομιδάτη,[62] ετακαλόνη , αλκοόλη ( αιθανόλη ),[63][64][65] θεανίνη , μεθακαλόνη, προποφόλη, στιριπεντόλη,[66] και αναισθητικά (συμπεριλαμβανομένων των πτητικών αναισθητικών), γλουτεθυμίδη[εκκρεμεί παραπομπή]
Ορθοστερικός (ανταγωνιστικός) ανταγωνιστής δικουκουλλίνη, γκαμπαζίνη,[67] θυϊόνη,[68] φλουμαζενίλη[69]
Μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής (π.χ. αποκλεισμός καναλιών) πικροτοξίνη , κιτικτοξίνη
Αρνητικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές νευροδραστικά στεροειδή  (θειική πρεγνενολόνη), φουροσεμίδη, ονοανθοτοξίνη, αμετοφλαβόνη

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. ↑ Generalized Non-Convulsive Epilepsy: Focus on GABA-B Receptors, C. Marescaux, M. Vergnes, R. Bernasconi
  2. ↑ Phulera, Swastik; Zhu, Hongtao; Yu, Jie; Claxton, Derek P; Yoder, Nate; Yoshioka, Craig; Gouaux, Eric (2018-07-25). «Cryo-EM structure of the benzodiazepine-sensitive α1β1γ2S tri-heteromeric GABAA receptor in complex with GABA» (στα αγγλικά). eLife 7: e39383. doi:10.7554/eLife.39383. ISSN 2050-084X. PMID 30044221. PMC 6086659. https://elifesciences.org/articles/39383. 
  3. ↑ «A point mutation in a Drosophila GABA receptor confers insecticide resistance». Nature 363 (6428): 449–51. June 1993. doi:10.1038/363449a0. PMID 8389005. Bibcode: 1993Natur.363..449F. 
  4. ↑ «Excitatory effect of GABAergic axo-axonic cells in cortical microcircuits». Science 311 (5758): 233–235. January 2006. doi:10.1126/science.1121325. PMID 16410524. Bibcode: 2006Sci...311..233S. 
  5. ↑ Phulera, Swastik; Zhu, Hongtao; Yu, Jie; Claxton, Derek P; Yoder, Nate; Yoshioka, Craig; Gouaux, Eric (2018-07-25). «Cryo-EM structure of the benzodiazepine-sensitive α1β1γ2S tri-heteromeric GABAA receptor in complex with GABA» (στα αγγλικά). eLife 7: e39383. doi:10.7554/eLife.39383. ISSN 2050-084X. PMID 30044221. PMC 6086659. https://elifesciences.org/articles/39383. 
  6. ↑ 6,0 6,1 «The role and the mechanism of γ-aminobutyric acid during central nervous system development». Neurosci Bull 24 (3): 195–200. June 2008. doi:10.1007/s12264-008-0109-3. PMID 18500393. 
  7. ↑ «GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations». Physiol. Rev. 87 (4): 1215–1284. October 2007. doi:10.1152/physrev.00017.2006. PMID 17928584. https://archive.org/details/sim_physiological-reviews_2007-10_87_4/page/1215. 
  8. ↑ The Glutamate/GABA-Glutamine Cycle: Amino Acid Neurotransmitter Homeostasis, Arne Schousboe, Ursula Sonnewald
  9. ↑ Neuroscience (4th έκδοση). Sunderland, Mass: Sinauer. 2007. σελίδες 135, box 6D. ISBN 978-0-87893-697-7. 
  10. ↑ «The role of GABA in the early neuronal development». GABA in Autism and Related Disorders. International Review of Neurobiology. 71. 2005. σελίδες 27–62. ISBN 9780123668721. 
  11. ↑ «A long, remarkable journey: tangential migration in the telencephalon». Nat. Rev. Neurosci. 2 (11): 780–90. November 2001. doi:10.1038/35097509. PMID 11715055. 
  12. ↑ «GABA and glutamate depolarize cortical progenitor cells and inhibit DNA synthesis». Neuron 15 (6): 1287–1298. December 1995. doi:10.1016/0896-6273(95)90008-X. PMID 8845153. 
  13. ↑ «Differential modulation of proliferation in the neocortical ventricular and subventricular zones». J. Neurosci. 20 (15): 5764–74. August 2000. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-15-05764.2000. PMID 10908617. 
  14. ↑ «Differential response of cortical plate and ventricular zone cells to GABA as a migration stimulus». J. Neurosci. 18 (16): 6378–87. August 1998. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-16-06378.1998. PMID 9698329. 
  15. ↑ «GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABAergic responses from excitation to inhibition». Cell 105 (4): 521–32. May 2001. doi:10.1016/S0092-8674(01)00341-5. PMID 11371348. 
  16. ↑ «Involvement of GABAA receptors in the outgrowth of cultured hippocampal neurons». Neurosci. Lett. 152 (1–2): 150–154. April 1993. doi:10.1016/0304-3940(93)90505-F. PMID 8390627. 
  17. ↑ «GABA expression dominates neuronal lineage progression in the embryonic rat neocortex and facilitates neurite outgrowth via GABA(A) autoreceptor/Cl− channels». J. Neurosci. 21 (7): 2343–60. April 2001. doi:10.1523/JNEUROSCI.21-07-02343.2001. PMID 11264309. 
  18. ↑ «Excitatory actions of gaba during development: the nature of the nurture». Nat. Rev. Neurosci. 3 (9): 728–739. September 2002. doi:10.1038/nrn920. PMID 12209121. http://www.hal.inserm.fr/inserm-00484852. 
  19. ↑ «Excitatory actions of GABA increase BDNF expression via a MAPK-CREB-dependent mechanism—a positive feedback circuit in developing neurons». J. Neurophysiol. 88 (2): 1005–15. August 2002. doi:10.1152/jn.2002.88.2.1005. PMID 12163549. https://archive.org/details/sim_journal-of-neurophysiology_2002-08_88_2/page/1005. 
  20. ↑ «GABA regulates stem cell proliferation before nervous system formation». Epilepsy Curr 8 (5): 137–9. 2008. doi:10.1111/j.1535-7511.2008.00270.x. PMID 18852839. 
  21. ↑ «Adult and embryonic GAD transcripts are spatiotemporally regulated during postnatal development in the rat brain». PLoS ONE 4 (2): e4371. 2009. doi:10.1371/journal.pone.0004371. PMID 19190758. Bibcode: 2009PLoSO...4.4371P. 
  22. ↑ «Glucose-inhibition of glucagon secretion involves activation of GABAA-receptor chloride channels». Nature 341 (6239): 233–6. 1989. doi:10.1038/341233a0. PMID 2550826. Bibcode: 1989Natur.341..233R. 
  23. ↑ 23,0 23,1 «GABA exerts protective and regenerative effects on islet beta cells and reverses diabetes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (28): 11692–7. 2011. doi:10.1073/pnas.1102715108. PMID 21709230. Bibcode: 2011PNAS..10811692S. 
  24. ↑ «γ-Aminobutyric acid regulates both the survival and replication of human β-cells». Diabetes 62 (11): 3760–5. 2013. doi:10.2337/db13-0931. PMID 23995958. 
  25. ↑ «GABA promotes human β-cell proliferation and modulates glucose homeostasis». Diabetes 63 (12): 4197–205. 2014. doi:10.2337/db14-0153. PMID 25008178. 
  26. ↑ «Long-Term GABA Administration Induces Alpha Cell-Mediated Beta-like Cell Neogenesis». Cell 168 (1–2): 73–85.e11. 2017. doi:10.1016/j.cell.2016.11.002. PMID 27916274. 
  27. ↑ «γ-Aminobutyric acid outside the mammalian brain». J. Neurochem. 54 (2): 363–72. February 1990. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb01882.x. PMID 2405103. 
  28. ↑ «γ-Aminobutyric acid ameliorates fluoride-induced hypothyroidism in male Kunming mice». Life Sciences 146: 1–7. 2016. doi:10.1016/j.lfs.2015.12.041. PMID 26724496. 
  29. ↑ «GABAA receptors mediate inhibition of T cell responses». J. Neuroimmunol. 96 (1): 21–8. 1999. doi:10.1016/s0165-5728(98)00264-1. PMID 10227421. 
  30. ↑ «Different subtypes of GABA-A receptors are expressed in human, mouse and rat T lymphocytes». PLOS ONE 7 (8): e42959. 2012. doi:10.1371/journal.pone.0042959. PMID 22927941. Bibcode: 2012PLoSO...742959M. 
  31. ↑ «Gamma-aminobutyric acid inhibits T cell autoimmunity and the development of inflammatory responses in a mouse type 1 diabetes model». J. Immunol. 173 (8): 5298–304. 2004. doi:10.4049/jimmunol.173.8.5298. PMID 15470076. 
  32. ↑ «Oral GABA treatment downregulates inflammatory responses in a mouse model of rheumatoid arthritis». Autoimmunity 44 (6): 465–70. 2011. doi:10.3109/08916934.2011.571223. PMID 21604972. 
  33. ↑ «+ T Cells and Is Immunosuppressive in Type 1 Diabetes». EBioMedicine 30: 283–294. April 2018. doi:10.1016/j.ebiom.2018.03.019. PMID 29627388. 
  34. ↑ «A GABAergic system in airway epithelium is essential for mucus overproduction in asthma». Nat. Med. 13 (7): 862–7. July 2007. doi:10.1038/nm1604. PMID 17589520. 
  35. ↑ The Leydig cell in health and disease. Humana Press. 2007. ISBN 978-1-58829-754-9. 
  36. ↑ «GAD isoforms exhibit distinct spatiotemporal expression patterns in the developing mouse lens: correlation with Dlx2 and Dlx5». Dev. Dyn. 236 (12): 3532–44. December 2007. doi:10.1002/dvdy.21361. PMID 17969168. 
  37. ↑ «GABA signalling modulates plant growth by directly regulating the activity of plant-specific anion transporters». Nat Commun 6: 7879. 2015. doi:10.1038/ncomms8879. PMID 26219411. Bibcode: 2015NatCo...6.7879R. 
  38. ↑ «γ-Aminobutyric acid (GABA) signalling in plants». Cell. Mol. Life Sci. 74 (9): 1577–1603. 2016. doi:10.1007/s00018-016-2415-7. PMID 27838745. 
  39. ↑ «Conformation, electrostatic potential and pharmacophoric pattern of GABA (γ-aminobutyric acid) and several GABA inhibitors». Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 180: 125–140. 1988. doi:10.1016/0166-1280(88)80084-8. 
  40. ↑ 40,0 40,1 The Biochemical Basis of Neuropharmacology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. 2003. σελ. 106. ISBN 978-0-19-514008-8. 
  41. ↑ W. G. Van der Kloot; J. Robbins (1959). «The effects of GABA and picrotoxin on the junctional potential and the contraction of crayfish muscle». Experientia 15: 36. 
  42. ↑ «GABA and glutamate in the human brain». Neuroscientist 8 (6): 562–573. December 2002. doi:10.1177/1073858402238515. PMID 12467378. 
  43. ↑ «GABA: homeostatic and pharmacological aspects». Gaba and the Basal Ganglia - from Molecules to Systems. Progress in Brain Research. 160. 2007. σελίδες 9–19. ISBN 978-0-444-52184-2. 
  44. ↑ Krantis, Anthony (2000-12-01). «GABA in the Mammalian Enteric Nervous System». Physiology 15 (6): 284–290. doi:10.1152/physiologyonline.2000.15.6.284. ISSN 1548-9213. PMID 11390928. 
  45. ↑ Sequerra, E. B.; Gardino, P.; Hedin-Pereira, C.; de Mello, F. G. (2007-05-11). «Putrescine as an important source of GABA in the postnatal rat subventricular zone». Neuroscience 146 (2): 489–493. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.01.062. ISSN 0306-4522. PMID 17395389. 
  46. ↑ 46,0 46,1 «Blood–brain barrier to H3-γ-aminobutyric acid in normal and amino oxyacetic acid-treated animals». Neuropharmacology 10 (1): 103–108. January 1971. doi:10.1016/0028-3908(71)90013-X. PMID 5569303. 
  47. ↑ «Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behavior». Front Psychol 6: 1520. 2015. doi:10.3389/fpsyg.2015.01520. PMID 26500584. 
  48. ↑ «The Metabolism and Functions of γ-Aminobutyric Acid». Plant Physiol. 115 (1): 1–5. September 1997. doi:10.1104/pp.115.1.1. PMID 12223787. PMC 158453. https://archive.org/details/sim_plant-physiology_1997-09_115_1/page/n10. 
  49. ↑ «Glutamate- and GABA-based CNS therapeutics». Curr Opin Pharmacol 6 (1): 7–17. February 2006. doi:10.1016/j.coph.2005.11.005. PMID 16377242. 
  50. ↑ «A pharmacological link between epilepsy and anxiety?». Trends Pharmacol. Sci. 22 (10): 491–3. October 2001. doi:10.1016/S0165-6147(00)01807-1. PMID 11583788. 
  51. ↑ «Mechanisms of actions of inhaled anesthetics». N. Engl. J. Med. 348 (21): 2110–24. May 2003. doi:10.1056/NEJMra021261. PMID 12761368. 
  52. ↑ «Growth hormone isoform responses to GABA ingestion at rest and after exercise». Medicine and Science in Sports and Exercise 40 (1): 104–10. January 2008. doi:10.1249/mss.0b013e318158b518. PMID 18091016. https://archive.org/details/sim_medicine-and-science-in-sports-and-exercise_2008-01_40_1/page/104. 
  53. ↑ «Neuroendocrine control of growth hormone secretion». Physiol. Rev. 79 (2): 511–607. April 1999. doi:10.1152/physrev.1999.79.2.511. PMID 10221989. https://archive.org/details/sim_physiological-reviews_1999-04_79_2/page/511. 
  54. ↑ «The influence of GABA on the synthesis of N-acetylserotonin, melatonin, O-acetyl-5-hydroxytryptophol and O-acetyl-5-methoxytryptophol in the pineal gland of the male Wistar rat». Reproduction, Nutrition, Development 23 (1): 151–60. 1983. doi:10.1051/rnd:19830114. PMID 6844712. 
  55. ↑ «Sexually dimorphic modulation of GABA(A) receptor currents by melatonin in rats gonadotropin–releasing hormone neurons». J Physiol Sci 58 (5): 317–322. 2008. doi:10.2170/physiolsci.rp006208. PMID 18834560. 
  56. ↑ The Brain, the Nervous System, and Their Diseases [3 volumes], Jennifer L. Hellier
  57. ↑ «GABA a Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology». GABAA Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology. Advances in Pharmacology. 79. 2017. σελίδες 1–34. ISBN 9780128104132. 
  58. ↑ Löscher, W.; Rogawski, M. A. (2012). «How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates». Epilepsia 53: 12–25. doi:10.1111/epi.12025. PMID 23205959. 
  59. ↑ «GABA and glycine». Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (7th έκδοση). Elsevier. 2006. σελίδες 291–302. ISBN 978-0-12-088397-4. 
  60. ↑ (a) «Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors». Pharmacology & Therapeutics 116 (1): 20–34. October 2007. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. PMID 17531325. http://www.journals.elsevier.com/pharmacology-and-therapeutics. ; (b) «Endogenous neurosteroids regulate GABAA receptors through two discrete transmembrane sites». Nature 444 (7118): 486–9. November 2006. doi:10.1038/nature05324. PMID 17108970. Bibcode: 2006Natur.444..486H. ; (c)«Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (39): 14602–7. September 2006. doi:10.1073/pnas.0606544103. PMID 16984997. Bibcode: 2006PNAS..10314602A. ; (d) «Neurosteroid access to the GABAA receptor». The Journal of Neuroscience 25 (50): 11605–13. December 2005. doi:10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005. PMID 16354918. ; (e) «Neurosteroids: endogenous regulators of the GABA(A) receptor». Nature Reviews. Neuroscience 6 (7): 565–75. July 2005. doi:10.1038/nrn1703. PMID 15959466. ; (f) «Fluoxetine and norfluoxetine stereospecifically and selectively increase brain neurosteroid content at doses that are inactive on 5-HT reuptake». Psychopharmacology 186 (3): 362–72. June 2006. doi:10.1007/s00213-005-0213-2. PMID 16432684. https://archive.org/details/sim_psychopharmacology_2006-06_186_3/page/362. ; (g) «Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 29 (2): 169–92. February 2005. doi:10.1016/j.pnpbp.2004.11.001. PMID 15694225. ; (h) «Neurosteroids: biochemistry and clinical significance». Trends in Endocrinology and Metabolism 13 (1): 35–43. 2002. doi:10.1016/S1043-2760(01)00503-3. PMID 11750861. ; (i) «Neurosteroids act on recombinant human GABAA receptors». Neuron 4 (5): 759–65. May 1990. doi:10.1016/0896-6273(90)90202-Q. PMID 2160838. ; (j) «Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor». Science 232 (4753): 1004–7. May 1986. doi:10.1126/science.2422758. PMID 2422758. Bibcode: 1986Sci...232.1004D. https://zenodo.org/record/1230988. ; (k) «Neurosteroids — Endogenous Regulators of Seizure Susceptibility and Role in the Treatment of Epilepsy». Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US). National Center for Biotechnology Information (US). 2012. 
  61. ↑ Toraskar, Mrunmayee; Pratima R.P. Singh; Shashank Neve (2010). «STUDY OF GABAERGIC AGONISTS». Deccan Journal of Pharmacology 1 (2): 56–69. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-10-16. https://web.archive.org/web/20131016082147/http://www.ijdpls.com/uploaded/journal_files/120402040442.pdf. Ανακτήθηκε στις 2019-04-01. 
  62. ↑ Vanlersberghe, C· Camu, F (2008). Etomidate and other non-barbiturates. Handbook of Experimental Pharmacology. 182. σελίδες 267–82. ISBN 978-3-540-72813-9. 
  63. ↑ «γ-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (9): 5485–5490. 2003. doi:10.1073/pnas.0830111100. PMID 12692303. Bibcode: 2003PNAS..100.5485D. 
  64. ↑ «Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABAA and glycine receptors». Nature 389 (6649): 385–389. 1997. doi:10.1038/38738. PMID 9311780. Bibcode: 1997Natur.389..385M. 
  65. ↑ «From gene to behavior and back again: new perspectives on GABAAreceptor subunit selectivity of alcohol actions». Adv. Pharmacol. 54 (8): 1581–1602. 2006. doi:10.1016/j.bcp.2004.07.023. PMID 17175815. 
  66. ↑ «The anti-convulsant stiripentol acts directly on the GABA(A) receptor as a positive allosteric modulator». Neuropharmacology 56 (1): 190–7. January 2009. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.004. PMID 18585399. 
  67. ↑ Ueno, S; Bracamontes, J; Zorumski, C; Weiss, DS; Steinbach, JH (1997). «Bicuculline and gabazine are allosteric inhibitors of channel opening of the GABAA receptor». The Journal of Neuroscience 17 (2): 625–34. doi:10.1523/jneurosci.17-02-00625.1997. PMID 8987785. 
  68. ↑ Olsen RW (April 2000). «Absinthe and gamma-aminobutyric acid receptors». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (9): 4417–8. doi:10.1073/pnas.97.9.4417. PMID 10781032. Bibcode: 2000PNAS...97.4417O. 
  69. ↑ Whitwam, J. G.; Amrein, R. (1995-01-01). «Pharmacology of flumazenil». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Supplementum 108: 3–14. doi:10.1111/j.1399-6576.1995.tb04374.x. ISSN 0515-2720. PMID 8693922. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Γ-αμινοβουτυρικό_οξύ&oldid=9179983"