Το Υφυπουργείο ως κύρια αποστολή του έχει την επιτελική άσκηση, ενεργοποίηση και εναρμόνιση της κυβερνητικής πολιτικής στην περιοχή αρμοδιότητάς του, δηλαδή στους νομούς της Μακεδονίας και της Θράκης. Στις αρμοδιότητές του περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων:
η φροντίδα για την προώθηση της οικονομικής, κοινωνικής, πολιτιστικής και πνευματικής ανάπτυξης της περιφέρειάς του,
η συνεργασία με τα Ανώτατα Εκπαιδευτικά Ιδρύματα του πανεπιστημιακού και τεχνολογικού τομέα και τα λοιπά ερευνητικά κέντρα για την αξιοποίηση της έρευνας, της τεχνολογίας και της επιστημονικής γνώσης στοχεύοντας στη γενικότερη ανάπτυξη του χώρου ευθύνης του,
η ανάδειξη και προβολή της βορειοελλαδικής πολιτιστικής ανάπτυξης και κληρονομιάς,
η παρακολούθηση και ο έλεγχος της προστασίας του περιβάλλοντος και της ποιότητας ζωής στο χώρο ευθύνης του,
η παρακολούθηση και ο συντονισμός της εκτέλεσης των έργων που είναι ενταγμένα στα προγράμματα της περιφέρειάς του,
η μέριμνα για τη γεωγραφική και κοινωνική επανένταξη των παλιννοστούντων ομογενών,
η δημιουργία τοπικών διαύλων επικοινωνίας και πληροφόρησης.
Στις 20 Νοεμβρίου 1974 με το Ν.Δ. 192/1974[1], μετά από πρόταση της Κυβέρνησης Κ. Καραμανλή, επανιδρύθηκε το Υπουργείο Βορείου Ελλάδος.
Στις 19 Αυγούστου 1988 με την απόφαση Υ 704/19.8.1988[2] του Πρωθυπουργού Α. Παπανδρέου το Υπουργείο Βόρειας Ελλάδας μετονομάστηκε σε Υπουργείο Μακεδονίας-Θράκης.
Στις 28 Σεπτεμβρίου 2010 με το Π.Δ. 96/2010[5], μετά από πρόταση του Πρωθυπουργού Γ. Παπανδρέου, η Γενική Γραμματεία Μακεδονίας-Θράκης μεταφέρθηκε από το Υπουργείο Εσωτερικών, Αποκέντρωσης και Ηλεκτρονικής Διακυβέρνησης στο Υπουργείο Οικονομίας, Ανταγωνιστικότητας και Ναυτιλίας.
Στις 21 Ιουνίου 2012 με το Π.Δ. 85/2012[7], μετά από πρόταση του Πρωθυπουργού Α. Σαμαρά, η Γενική Γραμματεία Μακεδονίας-Θράκης καταργήθηκε και οι υπηρεσίες της συγκρότησαν το επανιδρυθέν Υπουργείο Μακεδονίας και Θράκης.