Ζικονοτίδη

Ζικονοτίδη
Κλινικά δεδομένα
Προφορά	/zaɪˈkɒnoʊtaɪd/; zy-KON-oh-tyd
AHFS/Drugs.com	monograph
Δεδομένα άδειας	ΕΕ EMA: Ναι; ΗΠΑ DailyMed: Ζικονοτίδη;
Κατηγορία ασφαλείας κύησης	US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος) ; ;
Οδοί; χορήγησης	Ενδοραχιαία
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία	US: ℞-only ; EU: Rx-only ; ℞ (Prescription only);
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα	50%
Βιολογικός χρόνος ημιζωής	2.9 to 6.5 ώρες
Απέκκριση	<1% ούρα
Κωδικοί
Αριθμός CAS	107452-89-1
Κωδικός ATC	N02BG08
PubChem	CID 16135415
IUPHAR/BPS	2536
ChemSpider	17291932
UNII	7I64C51O16
KEGG	D06363
ChEMBL	CHEMBL1201418
Συνώνυμα	SNX–111
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύπος	C102H172N36O32S7
Μοριακή μάζα	2.639,14 g·mol−1
	SMILES CSCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC3=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC1=O;
	InChI InChI=1S/C102H172N36O32S7/c1-50(2)34-63-91(161)127-62(26-33-171-5)90(160)129-64(35-53-22-24-54(143)25-23-53)92(162)130-65(36-78(148)149)93(163)135-72-48-175-173-45-69(80(108)150)133-86(156)58(18-8-12-29-105)121-76(146)39-117-85(155)66(41-139)131-88(158)61(21-15-32-114-102(111)112)126-96(166)70-46-176-177-47-71(97(167)132-68(43-141)95(165)125-60(87(157)128-63)20-14-31-113-101(109)110)134-89(159)59(19-9-13-30-106)123-81(151)51(3)119-74(144)37-115-83(153)56(16-6-10-27-103)120-75(145)38-116-84(154)57(17-7-11-28-104)124-82(152)55(107)44-172-174-49-73(137-98(72)168)99(169)138-79(52(4)142)100(170)118-40-77(147)122-67(42-140)94(164)136-70/h22-25,50-52,55-73,79,139-143H,6-21,26-49,103-107H2,1-5H3,(H2,108,150)(H,115,153)(H,116,154)(H,117,155)(H,118,170)(H,119,144)(H,120,145)(H,121,146)(H,122,147)(H,123,151)(H,124,152)(H,125,165)(H,126,166)(H,127,161)(H,128,157)(H,129,160)(H,130,162)(H,131,158)(H,132,167)(H,133,156)(H,134,159)(H,135,163)(H,136,164)(H,137,168)(H,138,169)(H,148,149)(H4,109,110,113)(H4,111,112,114)/t51-,52+,55-,56-,57-,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67-,68-,69-,70-,71-,72-,73-,79-/m0/s1 ; Key:BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N
(verify)

Η ζικονοτίδη^[1] (αγγλ. ziconotide) είναι πεπτίδιο με περίπλοκη χημική δομή, που αποτελεί φυσικό προϊόν, και η οποία έχει αναπτυχθεί ως φαρμακευτική δραστική ουσία που πωλείται με την εμπορική ονομασία Prialt.^[2]

Ονομάζεται επίσης και ενδορραχιαία ζικονοτίδη (ITZ) λόγω της οδού χορήγησής της και αποτελεί έναν άτυπο αναλγητικό παράγοντα για την ανακούφιση του έντονου και χρόνιου πόνου. Προέρχεται φυσικά από το είδος Conus magus, ένα σαλιγκάρι, και χημικώς είναι συνθετική μορφή ενός πεπτιδίου ω-κωνοτοξίνης.^[3] Αξιοσημείωτα, είναι 1.000 φορές πιο ισχυρή ως παυσίπονο από τη μορφίνη.

Τον Δεκέμβριο του 2004, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ενέκρινε τη ζικονοτίδη ως έγχυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό χρησιμοποιώντας ένα σύστημα ενδορραχιαίας αντλίας.

Ανακάλυψη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ζικονοτίδη προέρχεται από μια σπάνια τοξίνη που απαντάται στο είδος σαλιγκαριού Conus magus.

Οι επιστήμονες έχουν ενθουσιαστεί από τις επιπτώσεις των χιλιάδων χημικών ουσιών στις τοξίνες των θαλάσσιων σαλιγκαριών από τις αρχικές έρευνες στα τέλη της δεκαετίας του 1960, ιδίως σε μελέτες από τον ερευνητή Baldomero Olivera. Ο Olivera, καθηγητής βιολογίας στο Πανεπιστήμιο της Γιούτα, εμπνεύστηκε από αφηγήσεις για τις θανατηφόρες επιπτώσεις αυτών των τοξινών από την παιδική του ηλικία στις Φιλιππίνες.

Η ζικονοτίδη ανακαλύφθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1980 από τον ερευνητή του Πανεπιστημίου της Γιούτα, Michael McIntosh,^[4] όταν μόλις είχε τελειώσει το γυμνάσιο και δούλευε στο εργαστήριο με τον καθηγητή Baldomero Olivera.^[5]

Η ζικονοτίδη αναπτύχθηκε σε τεχνητά παρασκευασμένο φάρμακο από την φαρμακευτική εταιρεία Elan Corporation. Εγκρίθηκε προς πώληση με το όνομα Prialt από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ στις 28 Δεκεμβρίου 2004 και από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή στις 22 Φεβρουαρίου 2005. Η Azur Pharma απέκτησε το 2010 τα παγκόσμια δικαιώματα χρήσης και αξιοποίησης του Prialt.

Μηχανισμός δράσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ζικονοτίδη είναι υδρόφιλο μόριο που είναι ελεύθερα διαλυτό στο νερό και είναι πρακτικά αδιάλυτο στον μεθυλ-τ-βουτυλαιθέρα. Δρα ως επιλεκτικός αναστολέας διαύλων ασβεστίου με περιορισμένη τάση τύπου Ν.^[6]^[7]

Αυτή η δράση αναστέλλει την απελευθέρωση νευροχημικών ουσιών όπως το γλουταμινικό οξύ, το πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP) και την ουσία P στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό, με αποτέλεσμα την ανακούφιση από τον πόνο.^[7]

Θεραπευτική χρήση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Λόγω των σοβαρών παρενεργειών ή της έλλειψης αποτελεσματικότητας, όταν χορηγείται μέσω πιο κοινών οδών, όπως από του στόματος ή ενδοφλεβίως, η ζικονοτίδη πρέπει να χορηγείται ενδοραχιαία, δηλαδή απευθείας στο νωτιαίο υγρό.

Δεδομένου ότι αυτή είναι η πιο ακριβή και επεμβατική μέθοδος χορήγησης φαρμάκων και εμπεριέχει επιπρόσθετους κινδύνους από μόνη της, η θεραπεία με ζικονοτίδη θεωρείται^[8] κατάλληλη μόνο για τη διαχείριση για τον σοβαρό χρόνιο πόνο σε ασθενείς για τους οποίους απαιτείται ενδορραχιαία (IT) θεραπεία και οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί ή ανθεκτικοί σε άλλη θεραπεία, όπως συστηματικά αναλγητικά, συμπληρωματικές θεραπείες ή μορφίνη ΙΤ.^[9] Η έρευνα συνεχίζεται για να προσδιοριστεί εάν η ζικονοτίδη μπορεί να σκευαστεί με τρόπο που να επιτρέπει τη χορήγησή της με ευκολότερα μέσα.^[10]^[11]

Ωστόσο, αυτό πρέπει να σταθμιστεί έναντι του υψηλού επιπέδου διαχείρισης του πόνου, τόσο ως προς τον βαθμό όσο και ως προς την διάρκεια, και την προφανή έλλειψη ανοχής^[12] και άλλα σημάδια εξάρτησης ^[13] ακόμη και μετά από παρατεταμένη θεραπεία μαζί με την ανάγκη για εναλλακτικές λύσεις.

Η ζικονοτίδη αντενδείκνυται, επίσης, για ασθενείς με ορισμένες προϋπάρχουσες ψυχικές διαταραχές (π.χ. ψύχωση) λόγω των ενδείξεων ότι είναι πιο πιθανές οι σοβαρές παρενέργειες.

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες παρενέργειες είναι ζάλη, ναυτία, σύγχυση, νυσταγμός και πονοκέφαλος.

Άλλες αρνητικές δράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν αδυναμία, υπερτονία, αταξία, ανώμαλη όραση, ανορεξία, υπνηλία, αστάθεια στα πόδια, ίλιγγος, κατακράτηση ούρων, κνησμός, αυξημένη εφίδρωση, διάρροια, ναυτία, έμετος, εξασθένηση, πυρετός, μυϊκή ακαμψία, σπασμοί, μυϊκοί σπασμοί, σπασμοί μυών, άγχος, αμνησία, τρόμος, εξασθένηση της μνήμης και επαγόμενες ψυχιατρικές διαταραχές.

Άλλες ανεπιθύμητες παρενέργειες που είναι λιγότερο συχνές, αλλά εξακολουθούν να είναι κλινικά σημαντικές, περιλαμβάνουν ακουστικές και οπτικές παραισθήσεις, σκέψεις αυτοκτονίας, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, κολπική μαρμαρυγή, καρδιαγγειακό ατύχημα, σήψη, νέα ή επιδεινούμενη κατάθλιψη, παράνοια, αποπροσανατολισμό, μηνιγγίτιδα και επιληπτικές κρίσεις.

Επομένως, αντενδείκνυται σε άτομα με ιστορικό ψύχωσης, σχιζοφρένειας, κλινικής κατάθλιψης και διπολικής διαταραχής. Πρόσφατα περιστατικά που υποδηλώνουν σύνδεση μεταξύ της ενδορραχιαίας θεραπείας με ζικονοτίδη και του αυξημένου κινδύνου αυτοκτονίας οδήγησαν σε εκκλήσεις για αυστηρή ψυχιατρική παρακολούθηση των ασθενών ώστε να αποφευχθεί η αυτοκτονία σε ευάλωτα άτομα.^[14]

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο.

Δομή[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ζικονοτίδη είναι ένα πεπτίδιο με την εξής αλληλουχία αμινοξέων: H- Cys - Lys - Gly -Lys-Gly- Ala -Lys-Cys- Ser - Arg - Leu - Met - Tyr - Asp -Cys-Cys- Thr -Gly- Ser -Cys -Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH₂ (CKGKGAKCSRLMYDCCTGSCRSGKC-NH2).

Περιέχει 3 δισουλφιδικούς δεσμούς (Cys1-Cys16, Cys8-Cys20 και Cys15-Cys25).

Διπλώματα ευρεσιτεχνίας[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το φάρμακο κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από τη Neurex Corp., αμερικανική εταιρεία που εξαγοράστηκε το 1998 από την Élan Corporation της Ιρλανδίας.

Τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας στις ΗΠΑ που έχουν εκχωρηθεί στην Elan περιλαμβάνουν τα εξής: US 5,859,186, US 5,795,864, US 5,770,690, US 5,587,454 και US 5,587,454.

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

↑ «Δραστική ουσία - Ζικονοτίδη - Γενικά». Γαληνός. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2023.
↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/prialt-epar-summary-public_el.pdf Prialt
↑ «Prialt solution for infusion - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC)» (στα Αγγλικά). Electronic Medicines Compendium. Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 21 Απριλίου 2018.
↑ «Isolation and structure of a peptide toxin from the marine snail Conus magus». Arch. Biochem. Biophys. 218 (1): 329–34. 1982. doi:10.1016/0003-9861(82)90351-4. PMID 7149738.
↑ «NIGMS – Findings, September 2002: Secrets of the Killer Snails». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Νοεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2007.
↑ Miljanich GP (2004). «Ziconotide: neuronal calcium channel blocker for treating severe chronic pain.». Curr Med Chem 11 (23): 3029–40. doi:10.2174/0929867043363884. PMID 15578997.
↑ ^7,0 ^7,1 McGivern JG (2007). «Ziconotide: a review of its pharmacology and use in the treatment of pain.». Neuropsychiatr Dis Treat 3 (1): 69–85. doi:10.2147/nedt.2007.3.1.69. PMID 19300539.
↑ «Medscape». Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2007.
↑ «U.S. Pharmacist». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Σεπτεμβρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2007.
↑ «Tailored delivery of analgesic ziconotide across a blood brain barrier model using viral nanocontainers». Scientific Reports 5: 12497. August 2015. doi:10.1038/srep12497. PMID 26234920. Bibcode: 2015NatSR...512497A.
↑ «Snail Venom Yields Potent Painkiller, But Delivering The Drug Is Tricky». NPR. 3 August 2015. https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/08/03/428990755/snail-venom-yields-potent-painkiller-but-delivering-the-drug-is-tricky. Ανακτήθηκε στις 5 August 2015.
↑ Prommer E (2006). «Ziconotide: a new option for refractory pain». Drugs Today 42 (6): 369–78. doi:10.1358/dot.2006.42.6.973534. PMID 16845440. http://journals.prous.com/journals/servlet/xmlxsl/pk_journals.xml_summaryn_pr?p_JournalId=4&p_RefId=973534.
↑ Klotz U (2006). «Ziconotide—a novel neuron-specific calcium channel blocker for the intrathecal treatment of severe chronic pain—a short review». Int J Clin Pharmacol Ther 44 (10): 478–83. doi:10.5414/cpp44478. PMID 17063978.
↑ «Increased risk of suicide under intrathecal ziconotide treatment? – A warning». Pain 152 (1): 235–237. October 2010. doi:10.1016/j.pain.2010.10.007. PMID 21041028.

Εξωτερικοί σύνδεσμοι[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

«Ziconotide». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
Clinical trial number NCT00076544 for "Ziconotide Effectiveness and Safety Trial in Patients with Chronic Severe Pain" at ClinicalTrials.gov

[1] «Δραστική ουσία - Ζικονοτίδη - Γενικά». Γαληνός. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2023.

[2] ttps://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/prialt-epar-summary-public_el.pdf Prialt

[UKlabel-3] «Prialt solution for infusion - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC)» (στα Αγγλικά). Electronic Medicines Compendium. Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 21 Απριλίου 2018.

[pmid7149738-4] «Isolation and structure of a peptide toxin from the marine snail Conus magus». Arch. Biochem. Biophys. 218 (1): 329–34. 1982. doi:10.1016/0003-9861(82)90351-4. PMID 7149738.

[titleNIGMS_--_Findings,_September_2002:_Secrets_of_the_Killer_Snails-5] «NIGMS – Findings, September 2002: Secrets of the Killer Snails». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Νοεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2007.

[pmid15578997-6] Miljanich GP (2004). «Ziconotide: neuronal calcium channel blocker for treating severe chronic pain.». Curr Med Chem 11 (23): 3029–40. doi:10.2174/0929867043363884. PMID 15578997.

[pmid19300539-7] 7,0 ^7,1 McGivern JG (2007). «Ziconotide: a review of its pharmacology and use in the treatment of pain.». Neuropsychiatr Dis Treat 3 (1): 69–85. doi:10.2147/nedt.2007.3.1.69. PMID 19300539.

[8] «Medscape». Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2007.

[titleU.S._Pharmacist-9] «U.S. Pharmacist». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Σεπτεμβρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2007.

[10] «Tailored delivery of analgesic ziconotide across a blood brain barrier model using viral nanocontainers». Scientific Reports 5: 12497. August 2015. doi:10.1038/srep12497. PMID 26234920. Bibcode: 2015NatSR...512497A.

[11] «Snail Venom Yields Potent Painkiller, But Delivering The Drug Is Tricky». NPR. 3 August 2015. https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/08/03/428990755/snail-venom-yields-potent-painkiller-but-delivering-the-drug-is-tricky. Ανακτήθηκε στις 5 August 2015.

[pmid16845440-12] Prommer E (2006). «Ziconotide: a new option for refractory pain». Drugs Today 42 (6): 369–78. doi:10.1358/dot.2006.42.6.973534. PMID 16845440. http://journals.prous.com/journals/servlet/xmlxsl/pk_journals.xml_summaryn_pr?p_JournalId=4&p_RefId=973534.

[pmid17063978-13] Klotz U (2006). «Ziconotide—a novel neuron-specific calcium channel blocker for the intrathecal treatment of severe chronic pain—a short review». Int J Clin Pharmacol Ther 44 (10): 478–83. doi:10.5414/cpp44478. PMID 17063978.

[pmid21041028-14] «Increased risk of suicide under intrathecal ziconotide treatment? – A warning». Pain 152 (1): 235–237. October 2010. doi:10.1016/j.pain.2010.10.007. PMID 21041028.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]