Μακροφάγο

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Εικόνα μικροσκοπίου ενός μακροφάγου, με δύο «βράχιονες» για να καταπίνει σωματίδια, πιθανόν παθογόνα

Τα μακροφάγα (συντομογραφία Mφ, ή MP) είναι τύπος λευκών αιμοσφαιρίων του ανοσοποιητικού συστήματος που καταπίνει και αφομοιώνει οτιδήποτε δεν έχει, στην επιφάνειά του, πρωτεΐνες που είναι ειδικές για υγιή κύτταρα του σώματος, συμπεριλαμβανομένων καρκινικών κυττάρων, μικροβίων, κυτταρικών υπολειμμάτων, ξένων ουσιών, κ.λπ.[1][2] Η διαδικασία ονομάζεται φαγοκυττάρωση, η οποία δρα για να υπερασπιστεί τον ξενιστή από μόλυνση και τραυματισμό.[3]

Αυτά τα μεγάλα φαγοκύτταρα βρίσκονται ουσιαστικά σε όλους τους ιστούς,[4] όπου περιπολούν για πιθανά παθογόνα με αμοιβαδοειδή κίνηση. Λαμβάνουν διάφορες μορφές (με διάφορα ονόματα) σε όλο το σώμα (π.χ. ιστιοκύτταρα, κύτταρα Κούπφερ, κυψελιδικά μακροφάγα, μικρογλοία και άλλα), αλλά όλα αποτελούν μέρος του μονοπυρηνικού συστήματος φαγοκυττάρων. Εκτός από τη φαγοκυττάρωση, παίζουν κρίσιμο ρόλο στη μη ειδική άμυνα (έμφυτη ανοσία) και επίσης βοηθούν στην έναρξη ειδικών αμυντικών μηχανισμών (επίκτητη ανοσία) στρατολογώντας άλλα ανοσοκύτταρα όπως τα λεμφοκύτταρα. Για παράδειγμα, είναι σημαντικά ως παρουσιαστές αντιγόνου στα Τ κύτταρα. Στον άνθρωπο, τα δυσλειτουργικά μακροφάγα προκαλούν σοβαρές ασθένειες όπως η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος που καταλήγουν σε συχνές λοιμώξεις.

Πέρα από την αύξηση της φλεγμονής και την τόνωση του ανοσοποιητικού συστήματος, τα μακροφάγα παίζουν επίσης σημαντικό αντιφλεγμονώδη ρόλο και μπορούν να μειώσουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις μέσω της απελευθέρωσης κυτοκινών. Τα μακροφάγα που ενθαρρύνουν τη φλεγμονή ονομάζονται μακροφάγα Μ1, ενώ αυτά που μειώνουν τη φλεγμονή και ενθαρρύνουν την επισκευή των ιστών ονομάζονται μακροφάγα Μ2.[5] Αυτή η διαφορά αντανακλάται στον μεταβολισμό τους. Τα μακροφάγα Μ1 έχουν τη μοναδική ικανότητα να μεταβολίζουν την αργινίνη στο «φονικό» μόριο νιτρικό οξείδιο, ενώ τα μακροφάγα Μ2 έχουν τη μοναδική ικανότητα να μεταβολίζουν την αργινίνη στο «επιδιορθωτικό» μόριο ορνιθίνη.[6] Ωστόσο, αυτή η διχοτόμηση αμφισβητήθηκε πρόσφατα καθώς ανακαλύφθηκε περαιτέρω πολυπλοκότητα.[7]

Τα ανθρώπινα μακροφάγα έχουν διάμετρο περίπου 21 μικρόμετρα σε διάμετρο[8] και παράγονται από τη διαφοροποίηση των μονοκυττάρων στους ιστούς. Μπορούν να αναγνωριστούν χρησιμοποιώντας κυτταρομετρία ροής ή ανοσοϊστοχημική χρώση καθώς εκφράζουν ειδικές πρωτεΐνες όπως οι CD14, CD40, CD11b, CD64, F4/80 (ποντίκια)/ EMR1 (άνθρωπος), λυσοζύμη M, MAC-1 /MAC-3 και CD68.[9]

Τα μακροφάγα ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά και ονομάστηκαν από τον Ίλια Μέτσνικοφ, Ρώσο βιολόγο, το 1884.[10][11]

Δομή[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τύποι[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σχέδιο μακροφάγου όταν στερεώνεται και χρωματίζεται με χρώση Γκίμσα.

Η πλειονότητα των μακροφάγων βρίσκονται σε στρατηγικά σημεία όπου είναι πιθανό να συμβεί μικροβιακή εισβολή ή συσσώρευση ξένων σωματιδίων. Αυτά τα κύτταρα μαζί ως ομάδα είναι γνωστά ως σύστημα μονοπύρηνων φαγοκυττάρων και προηγουμένως ήταν γνωστά ως δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Κάθε τύπος μακροφάγου, που καθορίζεται από τη θέση του, έχει ένα συγκεκριμένο όνομα:

Όνομα κελιού Ανατομική Τοποθεσία
Μακροφάγα λιπώδους ιστού Λιπώδης ιστός (λίπος)
Μονοκύτταρα Μυελός των οστών / αίμα
Κύτταρα Κούπφερ Συκώτι
Ιστιοκύτταρα κόλπων Λεμφαδένες
Κυψελιδικά μακροφάγα Πνευμονικές κυψελίδες
Μακροφάγα ιστού (ιστιοκύτταρα) που οδηγούν σε γιγαντιαία κύτταρα Συνδετικού ιστού
Μικρογλοία Κεντρικό νευρικό σύστημα
Κύτταρα Χοφμπάουερ Πλακούντας
Ενδοσπειραματικά μεσαγγειακά κύτταρα[12] Νεφρό
Οστεοκλάστες Οστό
Κύτταρα Λάγκερχανς Δέρμα
Επιθηλοειδή κύτταρα Κοκκιώματα
Μακροφάγα ερυθρού πολφού Κόκκινος πολφός σπλήνας
Περιτοναϊκά μακροφάγα Περιτοναϊκή κοιλότητα
LysoMac[13] Πλάκες Πέγιερ

Τα μακροφάγα μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τη θεμελιώδη λειτουργία και την ενεργοποίηση. Σύμφωνα με αυτή την ομαδοποίηση υπάρχουν κλασικά ενεργοποιημένα (Μ1) μακροφάγα, μακροφάγα επούλωσης πληγών (γνωστά επίσης ως εναλλακτικά ενεργοποιημένα (Μ2) μακροφάγα) και ρυθμιστικά μακροφάγα.[14]

Ανάπτυξη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα μακροφάγα που βρίσκονται σε υγιείς ιστούς ενηλίκων είτε προέρχονται από κυκλοφορούντα μονοκύτταρα είτε εγκαθίστανται πριν από τη γέννηση και στη συνέχεια διατηρούνται κατά την ενήλικη ζωή ανεξάρτητα από τα μονοκύτταρα.[15][16] Αντίθετα, τα περισσότερα από τα μακροφάγα που συσσωρεύονται σε νοσούντα σημεία προέρχονται συνήθως από κυκλοφορούντα μονοκύτταρα.[17] Όταν ένα μονοκύτταρο εισέρχεται στον κατεστραμμένο ιστό μέσω του ενδοθηλίου ενός αιμοφόρου αγγείου, μια διαδικασία γνωστή ως εξαγγείωση λευκοκυττάρων, υφίσταται μια σειρά αλλαγών για να γίνει μακροφάγο. Τα μονοκύτταρα έλκονται σε μια κατεστραμμένη θέση από χημικές ουσίες μέσω χημειοταξίας, που προκαλείται από μια σειρά ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένων των κατεστραμμένων κυττάρων, παθογόνων και κυτταροκινών που απελευθερώνονται από μακροφάγα που βρίσκονται ήδη στο σημείο. Σε ορισμένες θέσεις όπως ο όρχις, έχει αποδειχθεί ότι τα μακροφάγα πληθαίνουν στο όργανο μέσω του πολλαπλασιασμού.[18] Σε αντίθεση με τα βραχύβια ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα επιβιώνουν περισσότερο στο σώμα, έως και αρκετούς μήνες.

Λειτουργία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Βήματα ενός μακροφάγου που καταπιεί ένα παθογόνο:
a. Κατά την κατάποση μέσω φαγοκυττάρωσης, σχηματίζεται ένα φαγόσωμα
b. Η σύντηξη των λυσοσωμάτων με το φαγόσωμα δημιουργεί ένα φαγολυσόσωμα. το παθογόνο διασπάται από ένζυμα
c. Τα απόβλητα αποβάλλονται ή αφομοιώνονται (το τελευταίο δεν απεικονίζεται)
Μέρη:
1. Παθογόνα
2. Φαγόσωμα
3. Λυσοσώματα
4. Απόβλητα
5. Κυτταρόπλασμα
6. Κυτταρική μεμβράνη

Φαγοκυττάρωση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα μακροφάγα είναι φαγοκύτταρα και είναι εξαιρετικά εξειδικευμένα στην αφαίρεση νεκρών κυττάρων και κυτταρικών υπολειμμάτων. Αυτός ο ρόλος είναι σημαντικός στη χρόνια φλεγμονή, καθώς τα πρώιμα στάδια της φλεγμονής κυριαρχούνται από ουδετερόφιλα, τα οποία καταπίνονται από τα μακροφάγα όταν παρέλθει η ζωή τους.[19]

Τα ουδετερόφιλα αρχικά έλκονται σε μια θέση, όπου εκτελούν τη λειτουργία τους και πεθαίνουν, προτού αυτά ή οι εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων τους φαγοκυτταρωθούν από τα μακροφάγα.[19][20] Όταν βρίσκονται στο σημείο, το πρώτο κύμα ουδετερόφιλων, μετά τη διαδικασία ωρίμανσης και μετά τις πρώτες 48 ώρες, διεγείρει την εμφάνιση των μακροφάγων, οπότε αυτά τα μακροφάγα θα καταπιούν στη συνέχεια τα γηρασμένα ουδετερόφιλα.[19]

Η αφαίρεση των νεκρών κυττάρων γίνεται, σε μεγαλύτερο βαθμό, από σταθερά μακροφάγα, τα οποία θα παραμείνουν σε στρατηγικές τοποθεσίες όπως οι πνεύμονες, το συκώτι, ο νευρικός ιστός, τα οστά, ο σπλήνας και ο συνδετικός ιστός, καταπίνοντας ξένα υλικά όπως παθογόνα και στρατολογώντας επιπλέον μακροφάγα αν χρειαστεί.[21]

Όταν ένα μακροφάγο καταπιεί ένα παθογόνο, το παθογόνο παγιδεύεται σε ένα φαγόσωμα, το οποίο στη συνέχεια συντήκεται με ένα λυσόσωμα. Μέσα στο φαγολυσόσωμα, τα ένζυμα και τα τοξικά υπεροξείδια καταστρέφουν το παθογόνο. Ωστόσο, ορισμένα βακτήρια, όπως το Mycobacterium tuberculosis, έχουν γίνει ανθεκτικά σε αυτές τις μεθόδους πέψης. Οι σαλμονέλλες του τυφοειδείς επάγουν τη δική τους φαγοκυττάρωση από τους μακροφάγους ξενιστές in vivo και αναστέλλουν την πέψη με λυσοσωμική δράση, χρησιμοποιώντας έτσι τα μακροφάγα για τη δική τους αναπαραγωγή και προκαλώντας απόπτωση των μακροφάγων.[22] Τα μακροφάγα μπορούν να αφομοιώσουν περισσότερα από 100 βακτήρια προτού τελικά πεθάνουν λόγω των δικών τους πεπτικών ενώσεων.

Ρόλος στην επίκτητη ανοσία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα μακροφάγα είναι ευέλικτα κύτταρα που παίζουν πολλούς ρόλους.[23][24][25][26][27] Ως καθαριστές, απαλλάσσουν το σώμα από φθαρμένα κύτταρα και άλλα υπολείμματα. Μαζί με τα δενδριτικά κύτταρα, είναι πρωτίστως μεταξύ των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνα, ένα κρίσιμο στάδιο στην έναρξη μιας ανοσολογικής απόκρισης. Ως εκκριτικά κύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα είναι ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων και την ανάπτυξη φλεγμονής. Παράγουν ευρύ φάσμα ισχυρών χημικών ουσιών (μονοκίνες) συμπεριλαμβανομένων ενζύμων, πρωτεϊνών συμπληρώματος και ρυθμιστικών παραγόντων όπως η ιντερλευκίνη-1. Ταυτόχρονα, φέρουν υποδοχείς για τις λεμφοκίνες που τους επιτρέπουν να «ενεργοποιηθούν» σε μονομερή αναζήτηση μικροβίων και καρκινικών κυττάρων.

Μετά την πέψη ενός παθογόνου, ένα μακροφάγο θα παρουσιάσει το αντιγόνο (ένα μόριο, πιο συχνά μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια του παθογόνου και χρησιμοποιείται από το ανοσοποιητικό σύστημα για αναγνώριση) του παθογόνου στο αντίστοιχο βοηθητικό Τ κύτταρο. Η παρουσίαση γίνεται με την ενσωμάτωσή του στην κυτταρική μεμβράνη και την εμφάνιση συνδεδεμένη με ένα μόριο MHC κατηγορίας II (MHCII), υποδεικνύοντας σε άλλα λευκά αιμοσφαίρια ότι το μακροφάγο δεν είναι παθογόνο, παρά το γεγονός ότι έχει αντιγόνα στην επιφάνειά του.

Τελικά, η παρουσίαση του αντιγόνου έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αντισωμάτων που προσκολλώνται στα αντιγόνα των παθογόνων, καθιστώντας τα μακροφάγα ευκολότερα να προσκολληθούν με την κυτταρική τους μεμβράνη και τη φαγοκυττάρωση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα παθογόνα είναι πολύ ανθεκτικά στην προσκόλληση από τα μακροφάγα.

Ρόλος στην αναγέννηση των μυών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το πρώτο βήμα για την κατανόηση της σημασίας των μακροφάγων στην επισκευή, την ανάπτυξη και την αναγέννηση των μυών είναι ότι υπάρχουν δύο "κύματα" μακροφάγων με την έναρξη χρήσης των κατεστραμμένων μυών – υποπληθυσμοί που έχουν και δεν έχουν άμεση επίδραση στην αποκατάσταση των μυών. Το αρχικό κύμα είναι ένας φαγοκυτταρικός πληθυσμός που εμφανίζεται σε περιόδους αυξημένης μυϊκής χρήσης που επαρκούν για να προκαλέσουν λύση της μυϊκής μεμβράνης και φλεγμονή, η οποία μπορεί να εισέλθει και να υποβαθμίσει το περιεχόμενο των τραυματισμένων μυϊκών ινών.[28][29][30] Αυτά τα φαγοκυτταρικά μακροφάγα πρώιμης εισβολής φτάνουν στην υψηλότερη συγκέντρωσή τους περίπου 24 ώρες μετά την έναρξη κάποιας μορφής τραυματισμού των μυϊκών κυττάρων ή επαναφόρτισης.[31] Η συγκέντρωσή τους μειώνεται γρήγορα μετά από 48 ώρες.[29] Η δεύτερη ομάδα είναι οι μη φαγοκυτταρικοί τύποι που κατανέμονται κοντά σε αναγεννητικές ίνες. Αυτά κορυφώνονται μεταξύ δύο και τεσσάρων ημερών και παραμένουν αυξημένα για αρκετές ημέρες κατά τη διάρκεια της ανοικοδόμησης του μυϊκού ιστού.[29] Ο πρώτος υποπληθυσμός δεν έχει άμεσο όφελος στην αποκατάσταση των μυών, ενώ ο δεύτερος μη φαγοκυτταρικός έχει.

Πιστεύεται ότι τα μακροφάγα απελευθερώνουν διαλυτές ουσίες που επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την ανάπτυξη, την επισκευή και την αναγέννηση των μυών, αλλά αυτή τη στιγμή ο παράγοντας που παράγεται για να μεσολαβήσει αυτές τις επιδράσεις είναι άγνωστος.[31] Είναι γνωστό ότι η συμμετοχή των μακροφάγων στην προώθηση της επιδιόρθωσης των ιστών δεν είναι ειδική για τους μυς. Συσσωρεύονται σε πολλούς ιστούς κατά τη φάση της διαδικασίας επούλωσης μετά τον τραυματισμό.[32]

Ρόλος στην επούλωση πληγών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα μακροφάγα είναι απαραίτητα για την επούλωση πληγών.[33] Αντικαθιστούν τα πολυμορφοπυρηνικά ουδετερόφιλα ως τα κυρίαρχα κύτταρα στο τραύμα τη δεύτερη ημέρα μετά τον τραυματισμό.[34] Ελκόμενα στο σημείο του τραύματος από αυξητικούς παράγοντες που απελευθερώνονται από τα αιμοπετάλια και άλλα κύτταρα, τα μονοκύτταρα από την κυκλοφορία του αίματος εισέρχονται στην περιοχή μέσω των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων.[35] Ο αριθμός των μονοκυττάρων στο τραύμα κορυφώνεται μία έως μιάμιση ημέρα μετά την εμφάνιση του τραυματισμού. Μόλις βρεθούν στο σημείο του τραύματος, τα μονοκύτταρα ωριμάζουν σε μακροφάγα. Ο σπλήνας περιέχει τα μισά μονοκύτταρα του σώματος σε εφεδρεία έτοιμα να αναπτυχθούν στον τραυματισμένο ιστό.[36][37]

Ο κύριος ρόλος των μακροφάγων είναι να φαγοκυτταρώνουν τα βακτήρια και τον κατεστραμμένο ιστό,[33] και επίσης καθαρίζουν τον κατεστραμμένο ιστό απελευθερώνοντας πρωτεάσες.[38] Τα μακροφάγα εκκρίνουν επίσης έναν αριθμό παραγόντων όπως αυξητικούς παράγοντες και άλλες κυτοκίνες, ειδικά κατά την τρίτη και τέταρτη ημέρα μετά τον τραυματισμό. Αυτοί οι παράγοντες προσελκύουν κύτταρα που συμμετέχουν στο στάδιο πολλαπλασιασμού της επούλωσης στην περιοχή.[39] Τα μακροφάγα μπορεί επίσης να περιορίσουν τη φάση της συστολής.[40] Τα μακροφάγα διεγείρονται από τη χαμηλή περιεκτικότητα σε οξυγόνο του περιβάλλοντός τους για να παράγουν παράγοντες που επάγουν και επιταχύνουν την αγγειογένεση[41] και διεγείρουν επίσης κύτταρα που επαναεπιθηλιοποιούν το τραύμα, δημιουργούν κοκκιώδη ιστό και δημιουργούν νέα εξωκυτταρική μήτρα.[42][χρειάζεται καλύτερη πηγή] Εκκρίνοντας αυτούς τους παράγοντες, τα μακροφάγα συμβάλλουν στη μετάβαση της διαδικασίας επούλωσης του τραύματος στην επόμενη φάση.

Οι επιστήμονες έχουν διευκρινίσει ότι εκτός από την κατανάλωση υπολειμμάτων υλικού, τα μακροφάγα εμπλέκονται στην τυπική αναγέννηση των άκρων στη σαλαμάνδρα.[43][44] Διαπίστωσαν ότι η αφαίρεση των μακροφάγων από μια σαλαμάνδρα είχε ως αποτέλεσμα την αποτυχία της αναγέννησης των άκρων και τη δημιουργία ουλής.[43][44]

Ρόλος στη διατήρηση της χρωστικής[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μελανοφάγο. Χρώση H&E.

Τα μελανοφάγα είναι ένα υποσύνολο μακροφάγων που κατοικούν στον ιστό ικανά να απορροφούν χρωστική ουσία, είτε εγγενή στον οργανισμό είτε εξωγενή (όπως τα τατουάζ), από τον εξωκυτταρικό χώρο. Σε αντίθεση με τα δενδριτικά μελανοκύτταρα, τα οποία συνθέτουν μελανοσώματα και περιέχουν διάφορα στάδια της ανάπτυξής τους, τα μελανοφάγα συσσωρεύουν φαγοκυτταρωμένη μελανίνη μόνο σε φαγοσώματα που μοιάζουν με λυσοσώματα.[45][46] Αυτό συμβαίνει επανειλημμένα καθώς η χρωστική ουσία από τα νεκρά δερματικά μακροφάγα φαγοκυτταρώνεται από τους διαδόχους τους, διατηρώντας το τατουάζ στην ίδια θέση.[47]

Ρόλος στην ομοιόσταση των ιστών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Κάθε ιστός φιλοξενεί τον δικό του εξειδικευμένο πληθυσμό μόνιμων μακροφάγων, τα οποία σχηματίζουν αμοιβαίες διασυνδέσεις με το στρώμα και τον λειτουργικό ιστό.[48][49] Αυτά τα μόνιμα μακροφάγα είναι άμισχα (μη μεταναστευτικά), παρέχουν βασικούς αυξητικούς παράγοντες για την υποστήριξη της φυσιολογικής λειτουργίας του ιστού (π.χ. διασταύρωση μακροφάγου-νευρώνων στα έντερα),[50] και μπορούν να προστατεύσουν ενεργά τον ιστό από φλεγμονώδη βλάβη.[51]

Κλινική σημασία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Λόγω του ρόλου τους στη φαγοκυττάρωση, τα μακροφάγα εμπλέκονται σε πολλές ασθένειες του ανοσοποιητικού συστήματος. Για παράδειγμα, συμμετέχουν στο σχηματισμό κοκκιωμάτων, φλεγμονωδών βλαβών που μπορεί να προκληθούν από μεγάλο αριθμό ασθενειών. Επίσης, μερικές διαταραχές, κυρίως σπάνιες, αναποτελεσματικής φαγοκυττάρωσης και λειτουργίας μακροφάγων έχουν περιγραφεί.[52]

Ως ξενιστής για ενδοκυτταρικά παθογόνα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στο ρόλο τους ως φαγοκυτταρικό ανοσοκύτταρο, τα μακροφάγα είναι υπεύθυνα να καταβροχθίζουν παθογόνα για να τα καταστρέψουν. Μερικά παθογόνα ανατρέπουν αυτή τη διαδικασία και αντ' αυτού ζουν μέσα στα μακροφάγα. Αυτό παρέχει ένα περιβάλλον στο οποίο το παθογόνο είναι κρυμμένο από το ανοσοποιητικό σύστημα και του επιτρέπει να αναπαραχθεί.

Οι ασθένειες με αυτόν τον τύπο συμπεριφοράς περιλαμβάνουν τη φυματίωση (που προκαλείται από το Mycobacterium tuberculosis) και τη λεϊσμανίαση (που προκαλείται από το είδος Leishmania ).

Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα να γίνουν ξενιστές ενός ενδοκυτταρικού βακτηρίου, τα μακροφάγα έχουν αναπτύξει αμυντικούς μηχανισμούς όπως η παραγωγή του μονοξειδίου του αζώτου και των ριζών οξυγόνου,[53] που είναι τοξικά για τα μικρόβια. Τα μακροφάγα έχουν επίσης εξελίξει την ικανότητα να περιορίζουν την παροχή θρεπτικών ουσιών του μικροβίου και να προκαλούν αυτοφαγία.[54]

Καρδιακή νόσος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα μακροφάγα είναι τα κυρίαρχα κύτταρα που εμπλέκονται στη δημιουργία των προοδευτικών αλλοιώσεων που οδηγούν στον σχηματισμό της πλάκας στην αθηροσκλήρωση.[55]

Η εστιακή στρατολόγηση μακροφάγων λαμβάνει χώρα μετά την έναρξη του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αυτά τα μακροφάγα λειτουργούν για την αφαίρεση υπολειμμάτων, αποπτωτικών κυττάρων και την προετοιμασία για την αναγέννηση των ιστών.[56]

HIV λοίμωξη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα μακροφάγα παίζουν επίσης ρόλο στη μόλυνση από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). Όπως τα Τ κύτταρα, τα μακροφάγα μπορούν να μολυνθούν με τον ιό HIV και ακόμη και να γίνουν δεξαμενή συνεχούς αναπαραγωγής του ιού σε όλο το σώμα. Ο HIV μπορεί να εισέλθει στα μακροφάγα μέσω της δέσμευσης του gp120 με το CD4 και τον δεύτερο υποδοχέα μεμβράνης, τον CCR5 (ένας υποδοχέας χημειοκίνης). Τόσο τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα όσο και τα μακροφάγα χρησιμεύουν ως δεξαμενή για τον ιό.[57] Τα μακροφάγα είναι καλύτερα σε θέση να αντισταθούν στη μόλυνση από τον HIV-1 από τα CD4+ Τ κύτταρα, αν και η ευαισθησία στη μόλυνση από HIV διαφέρει μεταξύ των υποτύπων μακροφάγων.[58]

Καρκίνος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα μακροφάγα μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου προάγοντας τον πολλαπλασιασμό και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων, ενισχύοντας την αγγειογένεση του όγκου και καταστέλλοντας τα αντικαρκινικά ανοσοκύτταρα.[59][60] Έλκονται από το φτωχό σε οξυγόνο (υποξικό) περιβάλλον και τα νεκρωτικά καρκινικά κύτταρα και προάγουν τη χρόνια φλεγμονή. Οι φλεγμονώδεις ενώσεις όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)-άλφα που απελευθερώνεται από τα μακροφάγα ενεργοποιούν τον πυρηνικό παράγοντα γονιδιακής αλλαγής-κάππα B. Στη συνέχεια, ο NF-κΒ εισέρχεται στον πυρήνα ενός κυττάρου όγκου και ενεργοποιεί την παραγωγή πρωτεϊνών που σταματούν την απόπτωση και προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη φλεγμονή.[61] Επιπλέον, τα μακροφάγα αποτελούν πηγή για πολλούς προ-αγγειογόνους παράγοντες, όπως ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας (VEGF), ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-άλφα), ο παράγοντας διέγερσης αποικίας μακροφάγων (M-CSF/CSF1) και η IL-1 και η IL -6[62] συμβάλλοντας περαιτέρω στην ανάπτυξη του όγκου. Τα μακροφάγα έχει αποδειχθεί ότι διεισδύουν σε έναν αριθμό όγκων. Ο αριθμός τους συσχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ορισμένους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του μαστού, του τραχήλου της μήτρας, της ουροδόχου κύστης, του εγκεφάλου και του προστάτη.[63][64] Τα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο (TAMs) πιστεύεται ότι αποκτούν φαινότυπο Μ2, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου. Ορισμένοι όγκοι μπορούν επίσης να παράγουν παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 και Αγγειοτασίνης II, που πυροδοτούν την ενίσχυση και την κινητοποίηση των μακροφάγων στους όγκους.[65][66][67]


Έρευνα σε διάφορα μοντέλα μελέτης υποδηλώνει ότι τα μακροφάγα μπορεί μερικές φορές να αποκτήσουν αντικαρκινικές λειτουργίες.[60] Για παράδειγμα, τα μακροφάγα μπορεί να έχουν κυτταροτοξική δράση[68] για να σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα απευθείας. Επίσης, η συνεργασία των Τ-κυττάρων και των μακροφάγων είναι σημαντική για την καταστολή των όγκων. Αυτή η συνεργασία περιλαμβάνει όχι μόνο την άμεση επαφή των Τ-κυττάρων και των μακροφάγων, με την παρουσίαση αντιγόνου, αλλά περιλαμβάνει επίσης την έκκριση επαρκών συνδυασμών κυτοκινών, οι οποίοι ενισχύουν τη δράση των Τ-κυττάρων κατά του όγκου.[27] Πρόσφατα ευρήματα μελέτης υποδεικνύουν ότι εξαναγκάζοντας την έκφραση της IFN-α σε μακροφάγα που διεισδύουν όγκους, είναι δυνατό να αμβλύνεται η έμφυτη πρωτόμορφη δραστηριότητά τους και να επαναπρογραμματιστεί το μικροπεριβάλλον του όγκου προς πιο αποτελεσματική ενεργοποίηση δενδριτικών κυττάρων και κυτταροτοξικότητα των ανοσοενεργών κυττάρων.[69] Επιπλέον, τα μακροφάγα υποκαψικού κόλπου σε λεμφαδένες που παροχετεύουν όγκο μπορούν να καταστέλλουν την εξέλιξη του καρκίνου περιέχοντας την εξάπλωση υλικών που προέρχονται από όγκο.[70]

Θεραπεία καρκίνου[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι τα μακροφάγα μπορούν να επηρεάσουν όλες τις θεραπευτικές μεθόδους, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, της χημειοθεραπείας, της ακτινοθεραπείας, της ανοσοθεραπείας και της στοχευμένης θεραπείας.[60][71][72] Τα μακροφάγα μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της θεραπείας τόσο θετικά όσο και αρνητικά. Τα μακροφάγα μπορεί να είναι προστατευτικά με διάφορους τρόπους: μπορούν να αφαιρέσουν νεκρά κύτταρα όγκου μετά από θεραπείες που σκοτώνουν αυτά τα κύτταρα, μπορούν να χρησιμεύσουν ως αποθήκες φαρμάκων για ορισμένα αντικαρκινικά φάρμακα[73] και μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν από ορισμένες θεραπείες για την προώθηση της αντικαρκινικής ανοσίας.[74] Τα μακροφάγα μπορεί επίσης να είναι επιβλαβή με διάφορους τρόπους: για παράδειγμα μπορούν να καταστείλουν διάφορες χημειοθεραπείες,[75][76] ακτινοθεραπείες[77][78] και ανοσοθεραπείες.[79][80] Επειδή τα μακροφάγα μπορούν να ρυθμίσουν την εξέλιξη του όγκου, θεραπευτικές στρατηγικές για τη μείωση του αριθμού αυτών των κυττάρων ή για τον χειρισμό των φαινοτύπων τους, δοκιμάζονται επί του παρόντος σε ασθενείς με καρκίνο.[81][82] Ωστόσο, τα μακροφάγα εμπλέκονται επίσης στην κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από αντισώματα (ADCC) και αυτός ο μηχανισμός έχει προταθεί ότι είναι σημαντικός για ορισμένα αντισώματα ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο.[83]

Παχυσαρκία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Έχει παρατηρηθεί ότι ο αυξημένος αριθμός προφλεγμονωδών μακροφάγων εντός του παχύσαρκου λιπώδους ιστού συμβάλλει στις επιπλοκές της παχυσαρκίας, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη και του διαβήτη τύπου 2.[84]

Η ρύθμιση της φλεγμονώδους κατάστασης των μακροφάγων του λιπώδους ιστού έχει επομένως θεωρηθεί ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την παχυσαρκία.[85] Αν και τα μακροφάγα του λιπώδους ιστού υπόκεινται σε αντιφλεγμονώδη ομοιοστατικό έλεγχο μέσω συμπαθητικής νεύρωσης, πειράματα που χρησιμοποιούν ποντίκια νοκ άουτ γονιδίου ADRB2 δείχνουν ότι αυτή η επίδραση ασκείται έμμεσα μέσω της ρύθμισης της λειτουργίας των λιποκυττάρων και όχι μέσω της άμεσης ενεργοποίησης του βήτα-2 αδρενεργικού υποδοχέα, υποδηλώνοντας ότι η αδρενεργική διέγερση των μακροφάγων μπορεί να είναι ανεπαρκής για να επηρεάσει τη φλεγμονή του λιπώδους ιστού στην παχυσαρκία.[86]

Μέσα στον λιπώδη ιστό των ποντικών με έλλειψη CCR2, υπάρχει αυξημένος αριθμός ηωσινόφιλων, μεγαλύτερη εναλλακτική ενεργοποίηση μακροφάγων και τάση προς έκφραση τύπου 2 κυτοκίνης. Επιπλέον, αυτή η δράση αυξήθηκε όταν τα ποντίκια έγιναν παχύσαρκα από μια δίαιτα πλούσια σε λιπαρά.[87] Αυτό προκαλείται εν μέρει από μια αλλαγή φαινοτύπου των μακροφάγων που προκαλείται από νέκρωση των λιποκυττάρων. Σε ένα παχύσαρκο άτομο, ορισμένα λιποκύτταρα σπάνε και υφίστανται νεκρωτικό θάνατο, γεγονός που αναγκάζει τα μακροφάγα Μ2 να μεταβούν στον φαινότυπο Μ1. Αυτή είναι μια από τις αιτίες μιας χαμηλού βαθμού συστηματικής χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης που σχετίζεται με την παχυσαρκία.[88][89]

Εντερικά μακροφάγα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αν και πολύ παρόμοια στη δομή με τα μακροφάγα ιστού, τα εντερικά μακροφάγα έχουν εξελίξει ειδικά χαρακτηριστικά και λειτουργίες δεδομένου του φυσικού τους περιβάλλοντος, το οποίο βρίσκεται στην πεπτική οδό. Τα μακροφάγα και τα εντερικά μακροφάγα έχουν υψηλή πλαστικότητα με αποτέλεσμα ο φαινότυπος τους να αλλοιώνεται από το περιβάλλον τους.[90] Όπως τα μακροφάγα, τα εντερικά μακροφάγα είναι διαφοροποιημένα μονοκύτταρα, αν και τα εντερικά μακροφάγα πρέπει να συνυπάρχουν με το μικροβίωμα στο έντερο. Αυτή είναι μια πρόκληση, δεδομένου ότι τα βακτήρια που βρίσκονται στο έντερο δεν αναγνωρίζονται ως «εαυτός» και θα μπορούσαν να είναι πιθανοί στόχοι για φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα.[91]

Για την πρόληψη της καταστροφής των βακτηρίων του εντέρου, τα εντερικά μακροφάγα έχουν αναπτύξει βασικές διαφορές σε σύγκριση με άλλα μακροφάγα. Κυρίως, τα εντερικά μακροφάγα δεν προκαλούν φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Ενώ τα μακροφάγα ιστού απελευθερώνουν διάφορες φλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως IL-1, IL-6 και TNF-α, τα εντερικά μακροφάγα δεν παράγουν ούτε εκκρίνουν φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Αυτή η αλλαγή προκαλείται άμεσα από το περιβάλλον των εντερικών μακροφάγων. Τα γύρω επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου απελευθερώνουν TGF-β, ο οποίος επάγει την αλλαγή από προφλεγμονώδη μακροφάγο σε μη φλεγμονώδες μακροφάγο.[91]

Παρόλο που η φλεγμονώδης απόκριση ρυθμίζεται προς τα κάτω στα εντερικά μακροφάγα, η φαγοκυττάρωση εξακολουθεί να πραγματοποιείται. Δεν υπάρχει πτώση στην αποτελεσματικότητα της φαγοκυττάρωσης καθώς τα εντερικά μακροφάγα είναι σε θέση να φαγοκυτταρώνουν αποτελεσματικά τα βακτήρια, το S. typhimurium και το E. coli, αλλά τα εντερικά μακροφάγα εξακολουθούν να μην απελευθερώνουν κυτοκίνες, ακόμη και μετά τη φαγοκυττάρωση. Επίσης, τα εντερικά μακροφάγα δεν εκφράζουν υποδοχείς λιποπολυσακχαρίτη (LPS), IgA ή IgG.[92] Η έλλειψη υποδοχέων LPS είναι σημαντική για το έντερο καθώς τα εντερικά μακροφάγα δεν ανιχνεύουν τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τα μικρόβια (MAMPS/PAMPS) του εντερικού μικροβιώματος. Ούτε εκφράζουν υποδοχείς αυξητικού παράγοντα IL-2 και IL-3.[91]

Τα εντερικά μακροφάγα έχει αποδειχθεί ότι παίζουν ρόλο στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, όπως η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα. Σε ένα υγιές έντερο, τα εντερικά μακροφάγα περιορίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση στο έντερο, αλλά σε κατάσταση ασθένειας, ο αριθμός και η ποικιλομορφία των μακροφάγων του εντέρου μεταβάλλονται. Αυτό οδηγεί σε φλεγμονή του εντέρου και συμπτώματα φλεγμονώδους νόσου. Τα εντερικά μακροφάγα είναι κρίσιμα για τη διατήρηση της ομοιόστασης του εντέρου. Η παρουσία φλεγμονής ή παθογόνου μεταβάλλει αυτή την ομοιόσταση και ταυτόχρονα μεταβάλλει τα εντερικά μακροφάγα.[93] Δεν υπάρχει ακόμη καθορισμένος μηχανισμός για την αλλοίωση των εντερικών μακροφάγων με στρατολόγηση νέων μονοκυττάρων ή αλλαγές στα ήδη παρόντα εντερικά μακροφάγα.[92]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. «NIX-mediated mitophagy regulate metabolic reprogramming in phagocytic cells during mycobacterial infection». Tuberculosis 126 (January): 102046. January 2021. doi:10.1016/j.tube.2020.102046. PMID 33421909. 
  2. «Regenerative Medicine Partnership in Education». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Απριλίου 2015. Ανακτήθηκε στις 7 Μαΐου 2015. 
  3. Nahrendorf M, Hoyer FF, Meerwaldt AE, et al.
  4. «Macrophages in the embryo and beyond: much more than just giant phagocytes». Genesis 46 (9): 447–462. September 2008. doi:10.1002/dvg.20417. PMID 18781633. «Macrophages are present essentially in all tissues, beginning with embryonic development and, in addition to their role in host defense and in the clearance of apoptotic cells, are being increasingly recognized for their trophic function and role in regeneration.». 
  5. «M1 and M2 Macrophages: Oracles of Health and Disease». Critical Reviews in Immunology 32 (6): 463–488. 2012. doi:10.1615/CritRevImmunol.v32.i6.10. PMID 23428224. 
  6. Murphy K, Weaver C (2006). Janeway's immunobiology. Garland Science, New York. σελίδες 464, 904. ISBN 978-0-81534-551-0. 
  7. «A polarizing question: do M1 and M2 microglia exist?». Nature Neuroscience 19 (8): 987–991. July 2016. doi:10.1038/nn.4338. PMID 27459405. 
  8. «Cell size of alveolar macrophages: an interspecies comparison». Environmental Health Perspectives 105 (Suppl 5): 1261–1263. September 1997. doi:10.2307/3433544. PMID 9400735. 
  9. «Expression of macrophage-selective markers in human and rodent adipocytes». FEBS Letters 579 (25): 5631–5634. October 2005. doi:10.1016/j.febslet.2005.09.032. PMID 16213494. 
  10. Semyon Zalkind (2001). Ilya Mechnikov: His Life and Work. Honolulu, Hawaii: University Press of the Pacific. σελίδες 78, 210. ISBN 978-0-89875-622-7. 
  11. «Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease». Journal of Cellular Physiology 233 (9): 6425–6440. September 2018. doi:10.1002/jcp.26429. PMID 29319160. 
  12. Principles of Renal Physiology, 5th edition. Springer. 1998. σελ. 37. 
  13. «Innate and adaptive immune functions of peyer's patch monocyte-derived cells». Cell Reports 11 (5): 770–784. May 2015. doi:10.1016/j.celrep.2015.03.067. PMID 25921539. 
  14. «Exploring the full spectrum of macrophage activation». Nature Reviews. Immunology 8 (12): 958–969. December 2008. doi:10.1038/nri2448. PMID 19029990. 
  15. «The development and maintenance of resident macrophages». Nature Immunology 17 (1): 2–8. January 2016. doi:10.1038/ni.3341. PMID 26681456. 
  16. «Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis». Immunity 44 (3): 439–449. March 2016. doi:10.1016/j.immuni.2016.02.024. PMID 26982352. 
  17. «The journey from stem cell to macrophage». Annals of the New York Academy of Sciences 1319 (1): 1–18. June 2014. doi:10.1111/nyas.12393. PMID 24673186. Bibcode2014NYASA1319....1P. 
  18. «Two populations of self-maintaining monocyte-independent macrophages exist in adult epididymis and testis». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 118 (1): e2013686117. January 2021. doi:10.1073/pnas.2013686117. PMID 33372158. 
  19. 19,0 19,1 19,2 Sabine A. Eming1, Thomas Krieg and Jeffrey M. Davidson (2007). «Inflammation in Wound Repair: Molecular and Cellular Mechanisms» (PDF). come.mx. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 1 Ιουλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 17 Αυγούστου 2013. Monocytes/macrophages. Unless stimuli for neutrophil recruitment persist at the wound site, the neutrophil infiltration ceases after few days, and expended neutrophils are themselves phagocytosed by macrophages, which are present at the wound side within 2 days after injury. 
  20. «Neutrophil extracellular traps enhance macrophage killing of bacterial pathogens» (στα αγγλικά). Science Advances 7 (37): eabj2101. September 2021. doi:10.1126/sciadv.abj2101. PMID 34516771. Bibcode2021SciA....7J2101M. 
  21. «A Role of Macrophages: An Overview» (στα αγγλικά). Journal of Drug Delivery and Therapeutics 7 (6): 91–103. 2017-11-15. doi:10.22270/jddt.v7i6.1521. ISSN 2250-1177. http://jddtonline.info/index.php/jddt/article/view/1521. 
  22. «Hijacking of Macrophages by Salmonella (310r) Through 'Types III' Secretion Like Exocytotic Signalling : A Mechanism for Infection of Chicken Ileum». Indian Journal of Poultry Science 35 (3): 276–281. 2000. https://www.researchgate.net/publication/230823526. 
  23. «Pivotal regulators of tissue homeostasis and cancer: macrophages». Experimental Hematology & Oncology 6: 23. August 2017. doi:10.1186/s40164-017-0083-4. PMID 28804688. 
  24. «Immunoactivation and immunopathogeny during active visceral leishmaniasis». Revista do Instituto de Medicina Tropical de Sao Paulo 51 (5): 241–246. 2009. doi:10.1590/s0036-46652009000500002. PMID 19893975. 
  25. «Macrophage--Mycobacterium tuberculosis interactions: role of complement receptor 3». Microbial Pathogenesis 35 (3): 125–131. September 2003. doi:10.1016/s0882-4010(03)00099-8. PMID 12927520. 
  26. «The MHC locus and genetic susceptibility to autoimmune and infectious diseases». Genome Biology 18 (1): 76. April 2017. doi:10.1186/s13059-017-1207-1. PMID 28449694. 
  27. 27,0 27,1 «Aberrant control of NF-κB in cancer permits transcriptional and phenotypic plasticity, to curtail dependence on host tissue: molecular mode». Cancer Biology & Medicine 14 (3): 254–270. August 2017. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMID 28884042. 
  28. «Distinguishing unloading- versus reloading-induced changes in rat soleus muscle». Muscle & Nerve 16 (1): 99–108. January 1993. doi:10.1002/mus.880160116. PMID 8423838. https://archive.org/details/sim_muscle-nerve_1993-01_16_1/page/99. 
  29. 29,0 29,1 29,2 «Differential response of macrophage subpopulations to soleus muscle reloading after rat hindlimb suspension». Journal of Applied Physiology 77 (1): 290–297. July 1994. doi:10.1152/jappl.1994.77.1.290. PMID 7961247. https://archive.org/details/sim_journal-of-applied-physiology_1994-07_77_1/page/290. 
  30. «Macrophage invasion does not contribute to muscle membrane injury during inflammation». Journal of Leukocyte Biology 65 (4): 492–498. April 1999. doi:10.1002/jlb.65.4.492. PMID 10204578. 
  31. 31,0 31,1 Skeletal Muscle Repair and Regeneration. Advances in Muscle Research. 3. 2008. 
  32. «Modulation of macrophage activation state protects tissue from necrosis during critical limb ischemia in thrombospondin-1-deficient mice». PLOS ONE 3 (12): e3950. 2008. doi:10.1371/journal.pone.0003950. PMID 19079608. Bibcode2008PLoSO...3.3950B. 
  33. 33,0 33,1 de la Torre J., Sholar A. (2006).
  34. Expert Reviews in Molecular Medicine. (2003).
  35. Lorenz H.P. and Longaker M.T. (2003).
  36. «Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites». Science 325 (5940): 612–616. July 2009. doi:10.1126/science.1175202. PMID 19644120. Bibcode2009Sci...325..612S. 
  37. «Immunology. Dispensable but not irrelevant». Science 325 (5940): 549–550. July 2009. doi:10.1126/science.1178329. PMID 19644100. Bibcode2009Sci...325..549J. 
  38. «Surgical physiology of wound healing: a review». Journal of Postgraduate Medicine 43 (2): 52–56. 1997. PMID 10740722. http://www.jpgmonline.com/article.asp?issn=0022-3859;year=1997;volume=43;issue=2;spage=52;epage=6;aulast=Deodhar. 
  39. Rosenberg L., de la Torre J. (2006).
  40. «Macrophages restrain contraction of an in vitro wound healing model». Inflammation 28 (4): 207–214. August 2004. doi:10.1023/B:IFLA.0000049045.41784.59. PMID 15673162. 
  41. «The role of apoptosis in wound healing». The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 30 (9): 1019–1030. September 1998. doi:10.1016/S1357-2725(98)00058-2. PMID 9785465. https://archive.org/details/sim_international-journal-of-biochemistry-cell-biology_1998-09_30_9/page/1019. 
  42. «Update on wound dressings: Indications and best use». Clinical Techniques in Equine Practice 3 (2): 148–163. June 2004. doi:10.1053/j.ctep.2004.08.006. 
  43. 43,0 43,1 «Scientists identify cell that could hold the secret to limb regeneration». the verge.com. 23 Μαΐου 2013. Researchers have identified a cell that aids limb regrowth in Salamanders. Macrophages are a type of repairing cell that devour dead cells and pathogens, and trigger other immune cells to respond to pathogens. 
  44. 44,0 44,1 «Macrophages are required for adult salamander limb regeneration». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (23): 9415–9420. June 2013. doi:10.1073/pnas.1300290110. PMID 23690624. Bibcode2013PNAS..110.9415G. 
  45. «Lysosomes in malanin phagocytosis and synthesis» (στα αγγλικά). Nature 216 (5110): 67. October 1967. doi:10.1038/216067a0. PMID 6050674. Bibcode1967Natur.216...67M. 
  46. «Cellular and subcellular differentiation of melanin phagocytosis and synthesis by lysosomal and melanosomal activity». The Journal of Investigative Dermatology 46 (1): 70–75. January 1966. doi:10.1038/jid.1966.11. PMID 5905254. https://archive.org/details/sim_journal-of-investigative-dermatology_1966-01_46_1/page/70. 
  47. «Unveiling skin macrophage dynamics explains both tattoo persistence and strenuous removal». The Journal of Experimental Medicine 215 (4): 1115–1133. April 2018. doi:10.1084/jem.20171608. PMID 29511065. 
  48. «Tissue-specific signals control reversible program of localization and functional polarization of macrophages». Cell 157 (4): 832–844. May 2014. doi:10.1016/j.cell.2014.04.016. PMID 24792964. 
  49. «Environment drives selection and function of enhancers controlling tissue-specific macrophage identities». Cell 159 (6): 1327–1340. December 2014. doi:10.1016/j.cell.2014.11.023. PMID 25480297. 
  50. «Crosstalk between muscularis macrophages and enteric neurons regulates gastrointestinal motility». Cell 158 (2): 300–313. July 2014. doi:10.1016/j.cell.2014.04.050. PMID 25036630. 
  51. «Resident Macrophages Cloak Tissue Microlesions to Prevent Neutrophil-Driven Inflammatory Damage». Cell 177 (3): 541–555.e17. April 2019. doi:10.1016/j.cell.2019.02.028. PMID 30955887. 
  52. «Phagocytosis». Macrophages: Biology and Role in the Pathology of Diseases. Springer New York. 2014. σελίδες 91–109. ISBN 9781493913107. 
  53. «Functions of ROS in Macrophages and Antimicrobial Immunity». Antioxidants 10 (2): 313. February 2021. doi:10.3390/antiox10020313. PMID 33669824. 
  54. «Macrophage defense mechanisms against intracellular bacteria». Immunological Reviews 264 (1): 182–203. March 2015. doi:10.1111/imr.12266. PMID 25703560. 
  55. «Atherosclerosis: role of chemokines and macrophages». Expert Reviews in Molecular Medicine 3 (25): 1–18. November 2001. doi:10.1017/S1462399401003696. PMID 14585150. 
  56. «Cardiac macrophages and their role in ischaemic heart disease». Cardiovascular Research 102 (2): 240–248. May 2014. doi:10.1093/cvr/cvu025. PMID 24501331. 
  57. «Macrophage». Future Virology 6 (2): 187–208. February 2011. doi:10.2217/fvl.10.93. 
  58. «Macrophages and their relevance in Human Immunodeficiency Virus Type I infection». Retrovirology 9 (1): 82. October 2012. doi:10.1186/1742-4690-9-82. PMID 23035819. 
  59. «Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis». Cell 141 (1): 39–51. April 2010. doi:10.1016/j.cell.2010.03.014. PMID 20371344. 
  60. 60,0 60,1 60,2 «The role of myeloid cells in cancer therapies». Nature Reviews. Cancer 16 (7): 447–462. July 2016. doi:10.1038/nrc.2016.54. PMID 27339708. 
  61. «A malignant flame. Understanding chronic inflammation, which contributes to heart disease, Alzheimer's and a variety of other ailments, may be a key to unlocking the mysteries of cancer». Scientific American 297 (1): 60–67. July 2007. doi:10.1038/scientificamerican0707-60. PMID 17695843. Bibcode2007SciAm.297a..60S. https://archive.org/details/sim_scientific-american_2007-07_297_1/page/60. 
  62. «Macrophages regulate the angiogenic switch in a mouse model of breast cancer». Cancer Research 66 (23): 11238–11246. December 2006. doi:10.1158/0008-5472.can-06-1278. PMID 17114237. 
  63. Bingle L, Brown NJ, Lewis CE.
  64. «In vitro human tumor-associated macrophage model implicates macrophage proliferation as a mechanism for maintaining tumor-associated macrophage populations». Cancer Research 78 (13 Supplement): 4060. July 2018. doi:10.1158/1538-7445.AM2018-4060. http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/13_Supplement/4060.short. 
  65. «Colony-stimulating factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy». The Journal of Experimental Medicine 193 (6): 727–740. March 2001. doi:10.1084/jem.193.6.727. PMID 11257139. 
  66. «CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis». Nature 475 (7355): 222–225. June 2011. doi:10.1038/nature10138. PMID 21654748. 
  67. «Angiotensin II drives the production of tumor-promoting macrophages». Immunity 38 (2): 296–308. February 2013. doi:10.1016/j.immuni.2012.10.015. PMID 23333075. 
  68. «Macrophage cytotoxicity: role for L-arginine deiminase and imino nitrogen oxidation to nitrite». Science 235 (4787): 473–476. January 1987. doi:10.1126/science.2432665. PMID 2432665. Bibcode1987Sci...235..473H. 
  69. «Genetic engineering of hematopoiesis for targeted IFN-α delivery inhibits breast cancer progression». Science Translational Medicine 6 (217): 217ra3. January 2014. doi:10.1126/scitranslmed.3006353. PMID 24382895. 
  70. «SCS macrophages suppress melanoma by restricting tumor-derived vesicle-B cell interactions». Science 352 (6282): 242–246. April 2016. doi:10.1126/science.aaf1328. PMID 26989197. Bibcode2016Sci...352..242P. 
  71. «The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages». The Journal of Experimental Medicine 212 (4): 435–445. April 2015. doi:10.1084/jem.20150295. PMID 25753580. 
  72. «Macrophage regulation of tumor responses to anticancer therapies». Cancer Cell 23 (3): 277–286. March 2013. doi:10.1016/j.ccr.2013.02.013. PMID 23518347. 
  73. «Tumour-associated macrophages act as a slow-release reservoir of nano-therapeutic Pt(IV) pro-drug». Nature Communications 6: 8692. October 2015. doi:10.1038/ncomms9692. PMID 26503691. Bibcode2015NatCo...6.8692M. 
  74. «Low-dose irradiation programs macrophage differentiation to an iNOS⁺/M1 phenotype that orchestrates effective T cell immunotherapy». Cancer Cell 24 (5): 589–602. November 2013. doi:10.1016/j.ccr.2013.09.014. PMID 24209604. 
  75. «Macrophage IL-10 blocks CD8+ T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells». Cancer Cell 26 (5): 623–637. November 2014. doi:10.1016/j.ccell.2014.09.006. PMID 25446896. 
  76. «Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy». Cancer Discovery 1 (1): 54–67. June 2011. doi:10.1158/2159-8274.CD-10-0028. PMID 22039576. 
  77. «TH2-Polarized CD4(+) T Cells and Macrophages Limit Efficacy of Radiotherapy». Cancer Immunology Research 3 (5): 518–525. May 2015. doi:10.1158/2326-6066.CIR-14-0232. PMID 25716473. 
  78. «Recruitment of myeloid but not endothelial precursor cells facilitates tumor regrowth after local irradiation». Cancer Research 70 (14): 5679–5685. July 2010. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-4446. PMID 20631066. 
  79. «In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy». Science Translational Medicine 9 (389): eaal3604. May 2017. doi:10.1126/scitranslmed.aal3604. PMID 28490665. 
  80. «CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models». Cancer Research 74 (18): 5057–5069. September 2014. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-3723. PMID 25082815. 
  81. «Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy». Cancer Cell 25 (6): 846–859. June 2014. doi:10.1016/j.ccr.2014.05.016. PMID 24898549. 
  82. «Macrophages and therapeutic resistance in cancer». Cancer Cell 27 (4): 462–472. April 2015. doi:10.1016/j.ccell.2015.02.015. PMID 25858805. 
  83. «TLR1/2 ligand enhances antitumor efficacy of CTLA-4 blockade by increasing intratumoral Treg depletion». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (21): 10453–10462. May 2019. doi:10.1073/pnas.1819004116. PMID 31076558. 
  84. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW.
  85. «Molecular pathways linking adipose innervation to insulin action in obesity and diabetes mellitus». Nature Reviews. Endocrinology 15 (4): 207–225. April 2019. doi:10.1038/s41574-019-0165-y. PMID 30733616. 
  86. «Macrophage beta2-adrenergic receptor is dispensable for the adipose tissue inflammation and function». Molecular Metabolism 48: 101220. June 2021. doi:10.1016/j.molmet.2021.101220. PMID 33774223. 
  87. «CCR2 deficiency leads to increased eosinophils, alternative macrophage activation, and type 2 cytokine expression in adipose tissue». Journal of Leukocyte Biology 98 (4): 467–477. October 2015. doi:10.1189/jlb.3HI0115-018R. PMID 25934927. 
  88. «Adipose tissue macrophages: going off track during obesity». Diabetologia 59 (5): 879–894. May 2016. doi:10.1007/s00125-016-3904-9. PMID 26940592. 
  89. «Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans». Journal of Lipid Research 46 (11): 2347–2355. November 2005. doi:10.1194/jlr.M500294-JLR200. PMID 16150820. https://archive.org/details/sim_journal-of-lipid-research_2005-11_46_11/page/2347. 
  90. «Diversity of Intestinal Macrophages in Inflammatory Bowel Diseases». Frontiers in Immunology 6: 613. 2015-12-07. doi:10.3389/fimmu.2015.00613. PMID 26697009. 
  91. 91,0 91,1 91,2 «Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity». The Journal of Clinical Investigation 115 (1): 66–75. January 2005. doi:10.1172/JCI19229. PMID 15630445. PMC 539188. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-investigation_2005-01_115_1/page/66. 
  92. 92,0 92,1 «Mucosal macrophages in intestinal homeostasis and inflammation». Journal of Innate Immunity 3 (6): 550–564. 2011. doi:10.1159/000329099. PMID 22025201. 
  93. «Macrophages in intestinal homeostasis and inflammation». Immunological Reviews 260 (1): 102–117. July 2014. doi:10.1111/imr.12192. PMID 24942685.