Μετάβαση στο περιεχόμενο

Ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης από έναν ορμονικό υποδοχέα
Διάγραμμα που δείχνει σε ποια στάδια στην οδό DNA-mRNA-πρωτεΐνη μπορεί να ελεγχθεί η έκφραση

Η Ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, ή γονιδιακή ρύθμιση (Regulation of gene expression ή gene regulation),[1] περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα μηχανισμών που χρησιμοποιούνται από τα κύτταρα για να αυξήσουν ή να μειώσουν την παραγωγή συγκεκριμένων γονιδιακών προϊόντων (πρωτεΐνης ή RNA). Εξελιγμένα προγράμματα γονιδιακής έκφρασης παρατηρούνται ευρέως στη βιολογία, για παράδειγμα για να ενεργοποιήσουν αναπτυξιακές οδούς, να αποκρίνονται σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα ή να προσαρμοστούν σε νέες πηγές τροφίμων. Ουσιαστικά οποιοδήποτε στάδιο της γονιδιακής έκφρασης μπορεί να διαμορφωθεί, από έναρξη μεταγραφής, σε μεταμεταγραφική ρύθμιση και στη μετα-μεταφραστική τροποποίηση (post-translational modification) μιας πρωτεΐνης. Συχνά, ένας ρυθμιστής γονιδίου ελέγχει έναν άλλο, και ούτω καθεξής, σε ένα γονιδιακό ρυθμιστικό δίκτυο. Η γονιδιακή ρύθμιση είναι απαραίτητη για τους ιούς, προκαρυώτες και ευκαρυώτες καθώς αυξάνει την ευελιξία και την προσαρμοστικότητα ενός οργανισμού επιτρέποντας στο κύτταρο να εκφράζει την πρωτεΐνη όταν χρειάζεται. Αν και ήδη από το 1951, η Μπάρμπαρα ΜακΚλίντοκ έδειξε αλληλεπίδραση μεταξύ δύο γενετικών τόπων, του ενεργοποιητή (Activator, Ac) και του διασπαστή (Dissociator, Ds), στον σχηματισμό χρώματος των σπόρων αραβοσίτου, η πρώτη ανακάλυψη ενός συστήματος γονιδιακής ρύθμισης θεωρείται ευρέως ότι είναι η ταυτοποίηση το 1961 του οπερονίου lac, που ανακαλύφθηκε από τους Φρανσουά Ζακόμπ και Ζακ Μονό, στην οποία ορισμένα ένζυμα εμπλέκονται στον μεταβολισμό της λακτόζης εκφράζονται από την Εσερίχια κόλι μόνο παρουσία λακτόζης και απουσία γλυκόζης. Στους πολυκύτταρους οργανισμούς, η γονιδιακή ρύθμιση οδηγεί σε κυτταρική διαφοροποίηση και μορφογένεση στο έμβρυο, οδηγώντας στη δημιουργία διαφορετικών τύπων κυττάρων που διαθέτουν διαφορετικές κατατομές (προφίλ) γονιδιακής έκφρασης από την ίδια γονιδιωματική αλληλουχία. Αν και αυτό δεν εξηγεί πώς προέκυψε η ρύθμιση των γονιδίων, οι εξελικτικοί βιολόγοι το περιλαμβάνουν ως μερική εξήγηση του πώς λειτουργεί η εξέλιξη σε μοριακό επίπεδο, και είναι κεντρικό στην επιστήμη της εξελικτικής αναπτυξιακής βιολογία ("evolutionary developmental biology, evo-devo").

Ρυθμιζόμενα στάδια γονιδιακής έκφρασης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οποιοδήποτε στάδιο της γονιδιακής έκφρασης μπορεί να διαμορφωθεί, από σηματοδότηση σε μεταγραφή έως μετα-μεταφραστική τροποποίηση μιας πρωτεΐνης. Ακολουθεί ένας κατάλογος με τα στάδια όπου ρυθμίζεται η γονιδιακή έκφραση, όπου το πιο εκτενώς χρησιμοποιούμενο σημείο είναι η έναρξη της μεταγραφής, το πρώτο στάδιο της μεταγραφής:

Τροποποίηση του DNA

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Ουρές ιστόνης και η λειτουργία τους στο σχηματισμό χρωματίνης

Στους ευκαρυώτες, η προσβασιμότητα μεγάλων περιοχών DNA μπορεί να εξαρτάται από τη δομή της χρωματίνης, η οποία μπορεί να αλλοιωθεί ως αποτέλεσμα τροποποιήσεων των ιστονών που κατευθύνονται από τη μεθυλίωση του DNA, του ncRNA, ή πρωτεΐνη πρόσδεσης στο DNA (DNA-binding protein). Ως εκ τούτου, αυτές οι τροποποιήσεις μπορεί να ρυθμίζουν προς τα πάνω ή προς τα κάτω την έκφραση ενός γονιδίου. Μερικές από αυτές τις τροποποιήσεις που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων είναι κληρονομήσιμες και αναφέρονται ως επιγενετική ρύθμιση.

Δομικές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεταγραφή του DNA υπαγορεύεται από τη δομή του. Γενικά, η πυκνότητα της συσκευασίας του είναι ενδεικτική της συχνότητας της μεταγραφής. Τα συμπλέγματα οκταμερών πρωτεϊνών που ονομάζονται ιστόνες μαζί με ένα τμήμα DNA τυλιγμένο γύρω από τις οκτώ πρωτεΐνες ιστόνης (μαζί αναφέρονται ως νουκλεόσωμα) είναι υπεύθυνα για την ποσότητα της υπερέλιξης (supercoiling) του DNA και αυτά τα σύμπλοκα μπορούν να τροποποιηθούν προσωρινά με διεργασίες όπως φωσφορυλίωση, ή πιο μόνιμα τροποποιημένες με διαδικασίες όπως μεθυλίωση. Τέτοιες τροποποιήσεις θεωρούνται υπεύθυνες για περισσότερο ή λιγότερο μόνιμες αλλαγές στα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης.[2]

Χημικές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μεθυλίωση του DNA είναι μια κοινή μέθοδος γονιδιακής σίγασης. Το DNA τυπικά μεθυλιώνεται από ένζυμα μεθυλμεταφοράσης σε νουκλεοτίδια κυτοσίνης σε μια δινουκλεοτιδική αλληλουχία CpG (ονομάζονται επίσης "νησίδες CpG" όταν συγκεντρώνεται πυκνά). Η ανάλυση του σχεδίου μεθυλίωσης σε μια δεδομένη περιοχή του DNA (η οποία μπορεί να είναι προαγωγέας) μπορεί να επιτευχθεί μέσω μιας μεθόδου που ονομάζεται χαρτογράφηση διθειώδους. Τα υπολείμματα μεθυλιωμένης κυτοσίνης παραμένουν αμετάβλητα από την επεξεργασία, ενώ τα μη μεθυλιωμένα μετατρέπονται σε ουρακίλη. Οι διαφορές αναλύονται με αλληλούχιση DNA ή με μεθόδους που αναπτύχθηκαν για τον ποσοτικό προσδιορισμό των SNP, όπως το πυροαλληλούχιση (Pyrosequencing) ή το MassArray, μετρώντας τις σχετικές ποσότητες C/T στο δινουκλεοτίδιο CG. Τα μη φυσιολογικά πρότυπα μεθυλίωσης πιστεύεται ότι εμπλέκονται στην ογκογένεση.[3] Η ακετυλίωση της ιστόνης είναι επίσης μια σημαντική διαδικασία στη μεταγραφή. Τα ένζυμα Ακετυλομεταφορασών των ιστονών (Histone acetyltransferase, HATs) όπως η πρωτεΐνη δέσμευσης του CREB (CREB-binding protein) διαχωρίζουν επίσης το DNA από το σύμπλεγμα ιστόνης, επιτρέποντας στη μεταγραφή να προχωρήσει. Συχνά, η μεθυλίωση του DNA και η αποακετυλίωση ιστόνης συνεργάζονται στη γονιδιακή αποσιώπηση. Ο συνδυασμός των δύο φαίνεται να είναι ένα σήμα για το DNA να συσκευαστεί πιο πυκνά, μειώνοντας την έκφραση των γονιδίων.

Ρύθμιση της μεταγραφής

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
1: RNA πολυμεράση, 2: καταστολέας, 3: προαγωγέας, 4: χειριστής, 5: λακτόζη, 6: lacZ, 7: lacY, 8: lacA. Επάνω: Το γονίδιο είναι ουσιαστικά απενεργοποιημένο. Δεν υπάρχει λακτόζη που να αναστέλλει τον καταστολέα, επομένως ο καταστολέας συνδέεται με τον χειριστή, ο οποίος εμποδίζει την RNA πολυμεράση να συνδεθεί με τον προαγωγέα και να παράγει λακτάση. Κάτω: Το γονίδιο είναι ενεργοποιημένο. Η λακτόζη αναστέλλει τον καταστολέα, επιτρέποντας στην RNA πολυμεράση να συνδεθεί με τον προαγωγέα και να εκφράσει τα γονίδια που συνθέτουν τη λακτάση. Τελικά, η λακτάση θα αφομοιώσει όλη τη λακτόζη, έως ότου δεν υπάρχει καμία σύνδεση με τον καταστολέα. Στη συνέχεια, ο καταστολέας θα συνδεθεί με τον χειριστή, σταματώντας την παραγωγή λακτάσης.

Η ρύθμιση της μεταγραφής ελέγχει έτσι πότε λαμβάνει χώρα η μεταγραφή και πόσο RNA δημιουργείται. Η μεταγραφή ενός γονιδίου από RNA πολυμεράση μπορεί να ρυθμιστεί με διάφορους μηχανισμούς. Οι παράγοντες εξειδίκευσης αλλάζουν την εξειδίκευση της RNA πολυμεράσης για έναν δεδομένο προαγωγέα ή σύνολο προαγωγέων, καθιστώντας περισσότερο ή λιγότερο πιθανό να συνδεθεί με αυτούς (δηλαδή, τους παράγοντες σίγμα που χρησιμοποιούνται σε προκαρυωτική μεταγραφή). Οι καταστολείς (Repressors) συνδέονται με τον χειριστή, κωδικοποιώντας αλληλουχίες στον κλώνο του DNA που βρίσκονται κοντά ή επικαλύπτουν την περιοχή του προαγωγέα, εμποδίζοντας την πρόοδο της RNA πολυμεράσης κατά μήκος του κλώνου, εμποδίζοντας έτσι την έκφραση του γονιδίου. Η εικόνα στα δεξιά δείχνει ρύθμιση από έναν καταστολέα στο οπερόνιο lac. Οι γενικοί παράγοντες μεταγραφής τοποθετούν την RNA πολυμεράση στην αρχή μιας αλληλουχίας που κωδικοποιεί πρωτεΐνη και στη συνέχεια απελευθερώνουν την πολυμεράση για να μεταγράψει το mRNA. Οι ενεργοποιητές (Activators) ενισχύουν την αλληλεπίδραση μεταξύ της RNA πολυμεράσης και ενός συγκεκριμένου προαγωγέα, ενθαρρύνοντας την έκφραση του γονιδίου. Οι ενεργοποιητές το κάνουν αυτό αυξάνοντας την έλξη της RNA πολυμεράσης για τον προαγωγέα, μέσω αλληλεπιδράσεων με υπομονάδες της RNA πολυμεράσης, ή έμμεσα αλλάζοντας τη δομή του DNA. Οι ενισχυτές είναι θέσεις στην έλικα του DNA που συνδέονται με ενεργοποιητές προκειμένου να κυκλώσουν το DNA φέρνοντας έναν συγκεκριμένο προαγωγέα στο σύμπλεγμα έναρξης. Οι ενισχυτές είναι πολύ πιο συνηθισμένοι στους ευκαρυώτες από τους προκαρυώτες, όπου υπάρχουν μόνο λίγα παραδείγματα (μέχρι σήμερα).[4] Οι αποσιωπητές είναι περιοχές αλληλουχιών DNA που, όταν συνδέονται με συγκεκριμένους μεταγραφικούς παράγοντες, μπορούν να αποσιωπήσουν την έκφραση του γονιδίου.

Ρύθμιση από RNA

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το RNA μπορεί να είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της γονιδιακής δραστηριότητας, π.χ. με μικροRNA (miRNA), αντικωδικό RNA (antisense-RNA), ή μακρύ μη κωδικοποιητικό RNA (long non-coding RNA, lncRNA). Τα LncRNAs διαφέρουν από τα mRNAs με την έννοια ότι έχουν καθορισμένες υποκυτταρικές θέσεις και λειτουργίες. Ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά ότι βρίσκονται στον πυρήνα και στη χρωματίνη, και οι εντοπισμοί και οι λειτουργίες είναι πολύ διαφορετικές τώρα. Μερικά εξακολουθούν να βρίσκονται στη χρωματίνη όπου αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες. Ενώ αυτό το lncRNA επηρεάζει τελικά την έκφραση των γονιδίων σε νευρωνικές διαταραχές όπως η Νόσος του Πάρκινσον, η Νόσος του Χάντινγκτον και η Νόσος Αλτσχάιμερ, άλλες, όπως το (pyrimidine-rich non-coding transcriptors PNCTR) (πυριμιδίνη- πλούσιοι μη κωδικοποιητές μεταγραφείς), παίζουν ρόλο στον καρκίνο του πνεύμονα. Δεδομένου του ρόλου τους στη νόσο, τα lncRNA είναι πιθανοί βιοδείκτες και μπορεί να είναι χρήσιμοι στόχοι για φάρμακα ή γονιδιακή θεραπεία, αν και δεν υπάρχουν ακόμη εγκεκριμένα φάρμακα που στοχεύουν τα lncRNA. Ο αριθμός των lncRNA στο ανθρώπινο γονιδίωμα παραμένει ανεπαρκώς καθορισμένος, αλλά ορισμένες εκτιμήσεις κυμαίνονται από 16.000 έως 100.000 γονίδια lnc.[5]

Επιγενετική γονιδιακή ρύθμιση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Επισκόπηση επιγενετικών μηχανισμών.

Η Επιγενετική αναφέρεται στην τροποποίηση γονιδίων που δεν αλλάζει την αλληλουχία των DNA ή RNA. Οι επιγενετικές τροποποιήσεις είναι επίσης βασικοί παράγοντες που επηρεάζουν την γονιδιακή έκφραση. Εμφανίζονται σε γονιδιωματικό DNA και στις ιστόνες και οι χημικές τροποποιήσεις τους ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων με πιο αποτελεσματικό τρόπο. Υπάρχουν αρκετές τροποποιήσεις του DNA (συνήθως μεθυλίωση) και περισσότερες από 100 τροποποιήσεις του RNA σε κύτταρα θηλαστικών. Αυτές οι τροποποιήσεις έχουν ως αποτέλεσμα αλλοιωμένη δέσμευση πρωτεΐνης στο DNA και αλλαγή στη σταθερότητα του RNA και στην αποτελεσματικότητα της μετάφρασης.[6]

Ειδικές περιπτώσεις στην ανθρώπινη βιολογία και στις ασθένειες

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ρύθμιση της μεταγραφής στον καρκίνο

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στα σπονδυλωτά, η πλειοψηφία των γονιδίων των προαγωγέων περιέχει μια νησίδα CpG με πολυάριθμες θέσεις CpG.[7] Όταν πολλές από τις θέσεις CpG του προαγωγέα ενός γονιδίου μεθυλιώνονται το γονίδιο αποσιωπάται.[8] Οι καρκίνοι του παχέος εντέρου έχουν τυπικά 3 έως 6 οδηγούς μεταλλάξεων και 33 έως 66 συμπαρασύρσεις (hitchhiking) ή συνοδές μεταλλάξεις (passenger mutations).[9] Ωστόσο, η μεταγραφική αποσιώπηση μπορεί να είναι πιο σημαντική από τη μετάλλαξη στην πρόκληση εξέλιξης σε καρκίνο. Για παράδειγμα, σε καρκίνους του παχέος εντέρου περίπου 600 έως 800 γονίδια αποσιωπούνται μεταγραφικά με μεθυλίωση της νησίδας CpG. Η μεταγραφική καταστολή στον καρκίνο μπορεί επίσης να συμβεί από άλλους επιγενετικούς μηχανισμούς, όπως η αλλοιωμένη έκφραση των μικροRNAs.[10] Στον καρκίνο του μαστού, η μεταγραφική καταστολή του BRCA1 μπορεί να συμβεί πιο συχνά από υπερεκφρασμένο μικροRNA-182 παρά από υπερμεθυλίωση του προαγωγέα BRCA1.

Ρύθμιση της μεταγραφής στον εθισμό

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά του εθισμού είναι η εμμονή του. Οι επίμονες αλλαγές συμπεριφοράς φαίνεται να οφείλονται σε μακροχρόνιες αλλαγές, που προκύπτουν από επιγενετικές αλλοιώσεις που επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων, σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου.[11] Οι εξαρτησιογόνες ουσίες προκαλεί τρεις τύπους επιγενετικών αλλοιώσεων στον εγκέφαλο. Αυτές είναι (1) ακετυλιώσεις και μεθυλιώσεις ιστονών, (2) μεθυλίωση του DNA σε θέση CpG και (3) επιγενετική μείωση ή αύξηση της ρύθμισης των μικροRNA.[11][12] Η χρόνια πρόσληψη νικοτίνης σε ποντίκια μεταβάλλει τον επιγενετικό έλεγχο των εγκεφαλικών κυττάρων της γονιδιακής έκφρασης μέσω ακετυλίωσης των ιστονών. Αυτό αυξάνει την έκφραση στον εγκέφαλο της πρωτεΐνης FosB, σημαντικής στον εθισμό.[13] Ο εθισμός στο τσιγάρο μελετήθηκε επίσης σε περίπου 16.000 ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένων των μη καπνιστών, των σημερινών καπνιστών και εκείνων που είχαν κόψει το κάπνισμα για έως και 30 χρόνια.[14] Στα αιμοσφαίρια, περισσότερες από 18.000 θέσεις CpG (από τις περίπου 450.000 αναλυμένες θέσεις CpG στο γονιδίωμα) είχαν συχνά αλλοιωμένη τη μεθυλίωση μεταξύ των σημερινών καπνιστών. Αυτές οι θέσεις CpG εμφανίστηκαν σε περισσότερα από 7.000 γονίδια, ή περίπου το ένα τρίτο των γνωστών ανθρώπινων γονιδίων. Η πλειονότητα των διαφορετικά μεθυλιωμένων θέσεων CpG επέστρεψε στο επίπεδο των μη καπνιστών εντός πέντε ετών από τη διακοπή του καπνίσματος. Ωστόσο, 2.568 CpG μεταξύ 942 γονιδίων παρέμειναν διαφορετικά μεθυλιωμένα σε πρώην καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές. Τέτοιες εναπομένουσες επιγενετικές αλλαγές μπορούν να θεωρηθούν ως μοριακές ουλές[12] που μπορούν να επηρεάσουν την γονιδιακή έκφραση Σε μοντέλα τρωκτικών, οι εξαρτησιογόνες ουσίες, συμπεριλαμβανομένης της κοκαΐνης,[15] της μεθαμφεταμίνης,[16][17] του οινοπνεύματος[18] και των προϊόντων καπνού τσιγάρων,[19] όλα προκαλούν βλάβη στο DNA στον εγκέφαλο. Κατά τη διάρκεια της επιδιόρθωσης των βλαβών του DNA, ορισμένα μεμονωμένα συμβάντα επιδιόρθωσης μπορούν να αλλάξουν τη μεθυλίωση του DNA ή/και τις ακετυλιώσεις ή τις μεθυλιώσεις των ιστονών στα σημεία της βλάβης, και έτσι μπορούν να συμβάλουν στο να αφήσουν μια επιγενετική ουλή στη χρωματίνη.[20] Τέτοιες επιγενετικές ουλές συμβάλλουν πιθανότατα στις επίμονες επιγενετικές αλλαγές που εντοπίζονται στον εθισμό.

Ρύθμιση της μεταγραφής στη μάθηση και τη μνήμη

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η μεθυλίωση του DNA είναι η προσθήκη μιας μεθυλομάδας στο DNA που συμβαίνει στην κυτοσίνη. Η εικόνα δείχνει μια βάση μονού δακτυλίου κυτοσίνης και μια ομάδα μεθυλίου που προστίθεται στον άνθρακα 5. Στα θηλαστικά, η μεθυλίωση του DNA συμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά σε μια κυτοσίνη που ακολουθείται από μια γουανίνη.

Στα θηλαστικά, η μεθυλίωση της κυτοσίνης (βλ. Εικόνα) στο DNA είναι ένας κύριος ρυθμιστικός μεσολαβητής. Οι μεθυλιωμένες κυτοσίνες εμφανίζονται κυρίως σε δινουκλεοτιδικές αλληλουχίες όπου η κυτοσίνη ακολουθείται από μια γουανίνη, μια θέση CpG. Ο συνολικός αριθμός των θέσεων CpG στο ανθρώπινο γονιδίωμα είναι περίπου 28 εκατομμύρια[21] και γενικά περίπου το 70% όλων των θέσεων CpG έχουν μεθυλιωμένη κυτοσίνη.[22]

Οι εντοπισμένες περιοχές του ανθρώπινου εγκεφάλου που εμπλέκονται στο σχηματισμό της μνήμης.

Σε έναν αρουραίο, μια επώδυνη μαθησιακή εμπειρία, με βάση το περιβάλλον προσαρμογής στον φόβο (fear conditioning), μπορεί να οδηγήσει σε μια δια βίου τρομακτική μνήμη μετά από ένα μόνο εκπαιδευτικό γεγονός.[23] Η μεθυλίωση της κυτοσίνης μεταβάλλεται στις περιοχές προαγωγέα του 9,17% περίπου όλων των γονιδίων στο DNA του νευρώνα του ιππόκαμπου ενός αρουραίου που έχει υποβληθεί σε μια σύντομη εμπειρία προσαρμογής στο φόβο.[24] Ο ιππόκαμπος είναι η αρχική θέση αποθήκευσης για τις νέες μνήμες. Η μεθυλίωση των CpGs σε μια περιοχή προαγωγέα ενός γονιδίου καταστέλλει τη μεταγραφή, [25] ενώ η μεθυλίωση των CpG στο σώμα ενός γονιδίου αυξάνει την έκφραση.[26] Τα ένζυμα TET παίζουν κεντρικό ρόλο στην απομεθυλίωση των μεθυλιωμένων κυτοσινών. Η απομεθυλίωση των CpG σε έναν προαγωγέα γονιδίου με τη δραστηριότητα ενζύμου ΤΕΤ αυξάνει τη μεταγραφή του γονιδίου.[27] Όταν εφαρμόζεται με βάση το περιβάλλον προσαρμογή φόβου σε έναν αρουραίο, σε περισσότερες από 5.000 διαφορετικά μεθυλιωμένες περιοχές (differentially methylated regions, DMRs) (από 500 νουκλεοτίδια η καθεμία) εμφανίζονται στο νευρικό γονιδίωμα του ιππόκαμπου του αρουραίου τόσο για μία ώρα όσο και για 24 ώρες μετά την προετοιμασία στον ιππόκαμπο.[24] Αυτό αναγκάζει περίπου 500 γονίδια να ρυθμιστούν προς τα πάνω (συχνά λόγω απομεθυλίωσης των θέσεων CpG σε μια περιοχή προαγωγέα) και περίπου 1.000 γονίδια να ρυθμιστούν προς τα κάτω (συχνά λόγω της νεοσχηματισμένης 5-μεθυλκυτοσίνης σε θέσεις CpG σε μια περιοχή προαγωγέα). Το μοτίβο των επαγόμενων και καταπιεσμένων γονιδίων μέσα στους νευρώνες φαίνεται να παρέχει μια μοριακή βάση για το σχηματισμό της πρώτης παροδικής μνήμης αυτού του εκπαιδευτικού γεγονότος στον ιππόκαμπο του εγκεφάλου του αρουραίου.[24]

Μεταμεταγραφική ρύθμιση

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αφού μεταγραφεί το DNA και σχηματιστεί mRNA, πρέπει να υπάρξει κάποιου είδους ρύθμιση για το πόσο το mRNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνες. Τα κύτταρα το κάνουν αυτό διαμορφώνοντας το κάλυμμα, το μάτισμα, την προσθήκη μιας ουράς πολυαδενυλικού οξέος (Poly(A)), τους ειδικούς για την αλληλουχία ρυθμούς πυρηνικής εξαγωγής και, σε διάφορα πλαίσια, τη δέσμευση του μεταγράφου του RNA. Αυτές οι διεργασίες συμβαίνουν σε ευκαρυώτες, αλλά όχι σε προκαρυώτες. Αυτή η διαμόρφωση είναι αποτέλεσμα μιας πρωτεΐνης ή μεταγραφής που, με τη σειρά της, ρυθμίζεται και μπορεί να έχει συγγένεια για ορισμένες αλληλουχίες.

Τρεις κύριες μη μεταφρασμένες περιοχές και μικροRNA

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι τρεις πρωταρχικές μη μεταφραζόμενες περιοχές (3' untranslated regions, 3'-UTRs) των αγγελιοφόρων RNA (mRNAs) περιέχουν συχνά ρυθμιστικές αλληλουχίες που μετα-μεταγραφικά επηρεάζουν την έκφραση του γονιδίου.[28] Τέτοιες 3'-UTR περιέχουν συχνά τόσο θέσεις δέσμευσης για miRNAs όσο και για ρυθμιστικές πρωτεΐνες. Με τη σύνδεση σε συγκεκριμένες θέσεις εντός της 3'-UTR, τα miRNAs μπορούν να μειώσουν τη γονιδιακή έκφραση διαφόρων mRNA είτε αναστέλλοντας τη μετάφραση, είτε προκαλώντας απευθείας υποβάθμιση του μεταγράφου. Η 3'-UTR μπορεί επίσης να έχει περιοχές αποσιωπητή που δεσμεύουν πρωτεΐνες καταστολέα που αναστέλλουν την έκφραση ενός mRNA. Η 3'-UTR περιέχει συχνά στοιχεία απόκρισης miRNA (miRNA response elements, MRE). Τα MRE είναι αλληλουχίες στις οποίες συνδέονται τα miRNA. Αυτά είναι κυρίαρχα μοτίβα εντός της 3'-UTR. Μεταξύ όλων των ρυθμιστικών μοτίβων εντός των 3'-UTRs (π.χ. συμπεριλαμβανομένων των περιοχών αποσιώπησης), τα MRE αποτελούν περίπου το ήμισυ των μοτίβων. Έως το 2014, ο ιστότοπος miRBase,[29] είχε ένα αρχείο αλληλουχιών miRNA και σχολιασμώμ, που απαριθμούσε 28.645 καταχωρήσεις σε 233 βιολογικά είδη. Από αυτά, 1.881 miRNA ήταν σε σχολιασμένους ανθρώπινους τόπους miRNA. Τα miRNA προβλέφθηκαν να έχουν κατά μέσο όρο περίπου τετρακόσια mRNA-στόχους (που επηρεάζουν την έκφραση αρκετών εκατοντάδων γονιδίων).[30] Ο Freidman κ.α.[30] εκτιμούν ότι περισσότερες από 45.000 θέσεις-στόχοι miRNA μέσα στα ανθρώπινα mRNA 3'-UTRs διατηρούνται πάνω από τα επίπεδα υποβάθρου και περισσότερα από το 60% των γονιδίων που κωδικοποιούν ανθρώπινες πρωτεΐνες έχουν υποστεί επιλεκτική πίεση για να διατηρήσουν τη σύζευξη με τα miRNA. Άμεσα πειράματα δείχνουν ότι ένα μόνο miRNA μπορεί να μειώσει τη σταθερότητα εκατοντάδων μοναδικών mRNAs.[31] Άλλα πειράματα δείχνουν ότι ένα μόνο miRNA μπορεί να καταστέλλει την παραγωγή εκατοντάδων πρωτεϊνών, αλλά ότι αυτή η καταστολή είναι συχνά σχετικά ήπια (λιγότερο από 2 φορές).[32][33] Τα αποτελέσματα της δυσρύθμισης του miRNA της γονιδιακής έκφρασης φαίνεται να είναι σημαντικά στον καρκίνο.[34] Για παράδειγμα, σε καρκίνους του γαστρεντερικού, μια εργασία του 2015 προσδιόρισε εννέα miRNAs ως επιγενετικά αλλαγμένα και αποτελεσματικά στη μείωση της ρύθμισης των ενζύμων επιδιόρθωσης του DNA.[35] Τα αποτελέσματα της δυσρύθμισης του miRNA της γονιδιακής έκφρασης φαίνεται επίσης να είναι σημαντικά σε νευροψυχιατρικές διαταραχές, όπως η σχιζοφρένεια, η διπολική διαταραχή, η μείζων καταθλιπτική διαταραχή, η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος Αλτσχάιμερ και το φάσμα του αυτισμού.[36][37][38]

Ρύθμιση της μετάφρασης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η μετάφραση του mRNA μπορεί επίσης να ελεγχθεί με διάφορους μηχανισμούς, κυρίως στο επίπεδο της έναρξης. Η στρατολόγηση της μικρής ριβοσωμικής υπομονάδας μπορεί πράγματι να διαμορφωθεί από τη δευτεροταγή δομή του mRNA, τη δέσμευση αντικωδικού RNA ή τη δέσμευση πρωτεΐνης. Και στα προκαρυωτικά και στα ευκαρυωτικά κύτταρα, υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός πρωτεϊνών που δεσμεύουν RNA, οι οποίες συχνά κατευθύνονται στην αλληλουχία στόχο τους από τη δευτερογενή δομή του μεταγράφου, η οποία μπορεί να αλλάξει ανάλογα με ορισμένες συνθήκες, όπως η θερμοκρασία ή η παρουσία ενός συνδέτη (απταμερές). . Ορισμένες μεταγραφές λειτουργούν ως ριβοένζυμα και αυτορρυθμίζουν την έκφρασή τους.

Παραδείγματα γονιδιακής ρύθμισης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  • Επαγωγή ενζύμου είναι μια διαδικασία κατά την οποία ένα μόριο (π.χ. ένα φάρμακο) επάγει (δηλαδή εκκινεί ή ενισχύει) την έκφραση ενός ενζύμου.
  • Η επαγωγή πρωτεϊνών θερμικής καταπληξίας στη μύγα Drosophila melanogaster.
  • Το οπερόνιο Lac είναι ένα ενδιαφέρον παράδειγμα για το πώς μπορεί να ρυθμιστεί η γονιδιακή έκφραση.
  • Οι ιοί, παρόλο που έχουν λίγα μόνο γονίδια, διαθέτουν μηχανισμούς για τη ρύθμιση της γονιδιακής τους έκφρασης, συνήθως σε πρώιμη και όψιμη φάση, χρησιμοποιώντας συγγραμμικά συστήματα που ρυθμίζονται από αντιτερματιστές (φάγος λάμδα (lambda phage)) ή διαμορφωτές ματίσματος (HIV).
  • Ο παράγοντας μεταγραφής Gal4 είναι ένας μεταγραφικός ενεργοποιητής που ελέγχει την έκφραση των GAL1, GAL7 και GAL10 (τα οποία κωδικοποιούν το μεταβολισμό της γαλακτόζης στη ζύμη). Το σύστημα GAL4/UAS έχει χρησιμοποιηθεί σε μια ποικιλία οργανισμών σε διάφορα φύλα για τη μελέτη της γονιδιακής έκφρασης.[39]

Αναπτυξιακή βιολογία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ένας μεγάλος αριθμός μελετημένων ρυθμιστικών συστημάτων προέρχεται από την αναπτυξιακή βιολογία. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

  • Η συγγραμμικότητα του συμπλέγματος του γονιδίου Hox με το ένθετο πρόσθιο-οπίσθιο μοτίβο τους
  • Δημιουργία μοτίβου του χεριού (δάκτυλα – μεταξύ δακτύλων): η κλίση της πρωτεΐνης Sonic hedgehog (εκκρινόμενος παράγοντας επαγωγής) από τη ζώνη πολωτικής δραστηριότητας στο άκρο, η οποία δημιουργεί μια κλίση του ενεργού Gli3, το οποίο ενεργοποιεί το Gremlin, το οποίο αναστέλλει τα BMPs που εκκρίνονται επίσης στο άκρο, έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός εναλλασσόμενου σχεδίου δραστηριότητας ως αποτέλεσμα αυτού του συστήματος αντίδρασης-διάχυσης (reaction–diffusion system).

Σωμιτογένεση είναι η δημιουργία τμημάτων (σωμιτών) από ομοιόμορφο ιστό (προσωμιτικό μεσόδερμα). Σχηματίζονται διαδοχικά από το πρόσθιο προς το οπίσθιο. Αυτό επιτυγχάνεται στους αμνιώτες πιθανώς μέσω δύο αντίθετων βαθμίδων, του ρετινοϊκού οξέος στο πρόσθιο (μέτωπο κύματος) και των Wnt και Fgf στο οπίσθιο, σε συνδυασμό με ένα ταλαντευόμενο μοτίβο (ρολόι τμηματοποίησης) που αποτελείται από FGF + Notch και Wnt σε αντιφάση.[40]

  • Ο προσδιορισμός του φύλου στο σώμα μιας Δροσόφιλα απαιτεί την αίσθηση της αναλογίας των αυτοσωμικών γονιδίων προς τα κωδικοποιημένα από φυλετικό χρωμόσωμα γονίδια, που οδηγεί στην παραγωγή παράγοντα ματίσματος χωρίς φύλο στις γυναίκες, με αποτέλεσμα τη γυναικεία ισομορφή του διπλού φύλου.[41]

Κύκλωμα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ρύθμιση προς τα πάνω και προς τα κάτω

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αυξητική ρύθμιση είναι μια διαδικασία που λαμβάνει χώρα μέσα σε ένα κύτταρο που ενεργοποιείται από ένα σήμα (που προέρχεται εσωτερικά ή εξωτερικά του κυττάρου), το οποίο οδηγεί σε αυξημένη έκφραση ενός ή περισσότερων γονιδίων και ως αποτέλεσμα την αύξηση των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από αυτά τα γονίδια. Αντίθετα, η προς τα κάτω ρύθμιση είναι μια διαδικασία που οδηγεί σε μειωμένη έκφραση γονιδίου και αντίστοιχα των πρωτεϊνών.

  • Ρύθμιση προς τα πάνω συμβαίνει, για παράδειγμα, όταν ένα κύτταρο έχει έλλειψη σε κάποιο είδος υποδοχέα. Σε αυτή την περίπτωση, συντίθεται περισσότερη πρωτεΐνη στον υποδοχέα και μεταφέρεται στη μεμβράνη του κυττάρου και, έτσι, επανέρχεται η ευαισθησία του κυττάρου στο φυσιολογικό, αποκαθιστώντας την ομοιόσταση.
  • Ρύθμιση προς τα κάτω συμβαίνει, για παράδειγμα, όταν ένα κύτταρο υπερδιεγείρεται από ένα νευροδιαβιβαστή, ορμόνη ή φάρμακο για παρατεταμένη χρονική περίοδο και η έκφραση της πρωτεΐνης του υποδοχέα μειώνεται για την προστασία του κυττάρου.

Επαγώγιμα έναντι κατασταλτικών συστημάτων

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η γονιδιακή ρύθμιση λειτουργεί χρησιμοποιώντας χειριστές και καταστολείς στα βακτήρια.

Η γονιδιακή ρύθμιση μπορεί να συνοψιστεί από την απόκριση του αντίστοιχου συστήματος:

  • Επαγώγιμα συστήματα - Ένα επαγώγιμο σύστημα είναι απενεργοποιημένο εκτός εάν υπάρχει η παρουσία κάποιου μορίου (που ονομάζεται επαγωγέας) που επιτρέπει την έκφραση γονιδίου. Το μόριο λέγεται ότι επάγει την έκφραση. Ο τρόπος με τον οποίο συμβαίνει αυτό εξαρτάται από τους μηχανισμούς ελέγχου καθώς και από τις διαφορές μεταξύ προκαρυωτικών και ευκαρυωτικών κυττάρων.
  • Κατασταλτικά συστήματα - Ένα κατασταλτικό σύστημα είναι ενεργοποιημένο εκτός από την παρουσία κάποιου μορίου (που ονομάζεται συγκαταστολέας (corepressor)) που καταστέλλει την έκφραση γονιδίων. Το μόριο λέγεται ότι καταστέλλει την έκφραση. Ο τρόπος με τον οποίο συμβαίνει αυτό εξαρτάται από τους μηχανισμούς ελέγχου καθώς και από τις διαφορές μεταξύ προκαρυωτικών και ευκαρυωτικών κυττάρων.

Το σύστημα GAL4/UAS είναι ένα παράδειγμα επαγώγιμου και κατασταλτικού συστήματος. Ο παράγοντας μεταγραφής Gal4 δεσμεύει μια ανοδική ακολουθία ενεργοποίησης (upstream activation sequence, UAS) για να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή της αλυσίδας GAL1/GAL7/GAL10. Από την άλλη πλευρά, μια απόκριση MIG1 στην παρουσία γλυκόζης μπορεί να αναστείλει το GAL4 και επομένως να σταματήσει την έκφραση της αλυσίδας GAL1/GAL7/GAL10.[42]

Θεωρητικά κυκλώματα

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  • Καταστολέας/επαγωγέας: η ενεργοποίηση ενός αισθητήρα έχει ως αποτέλεσμα την αλλαγή της έκφρασης ενός γονιδίου
  • αρνητική ανατροφοδότηση: το γονιδιακό προϊόν ρυθμίζει προς τα κάτω τη δική του παραγωγή άμεσα ή έμμεσα, κάτι που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα
    • τη διατήρηση των επιπέδων μεταγραφής σταθερά/ανάλογα με έναν παράγοντα
    • την αναστολή των αντιδράσεων διαφυγής όταν συνδυάζεται με βρόχο θετικής ανάδρασης
    • δημιουργία ενός ταλαντωτή εκμεταλλευόμενος τη χρονική καθυστέρηση της μεταγραφής και της μετάφρασης, δεδομένου ότι ο χρόνος ημιζωής του mRNA και της πρωτεΐνης είναι μικρότερος
  • θετική ανατροφοδότηση: το γονιδιακό προϊόν ρυθμίζει προς τα πάνω τη δική του παραγωγή άμεσα ή έμμεσα, κάτι που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα:
    • ενίσχυση σήματος
    • δισταθερούς διακόπτες όταν δύο γονίδια αναστέλλουν το ένα το άλλο και τα δύο έχουν θετική ανάδραση
    • δημιουργία μοτίβων

Μέθοδοι μελέτης

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Σχηματικό καρυόγραμμα ενός ανθρώπου, που δείχνει μια επισκόπηση του ανθρώπινου γονιδιώματος στη ζώνωση G, η οποία είναι μια μέθοδος που περιλαμβάνει χρώση Giemsa, όπου οι ελαφρύτερες περιοχές χρώσης είναι γενικά πιο μεταγραφικά ενεργές, ενώ οι πιο σκοτεινές περιοχές είναι πιο ανενεργές. :
Περαιτέρω πληροφορίες: Καρυότυπος

Γενικά, τα περισσότερα πειράματα που διερεύνησαν τη διαφορετική έκφραση χρησιμοποίησαν εκχυλίσματα ολόκληρων κυττάρων RNA, που ονομάζονται επίπεδα σταθερής κατάστασης, για να καθορίσουν ποια γονίδια άλλαξαν και κατά πόσο. Αυτά, ωστόσο, δεν είναι ενημερωτικά για το πού σημειώθηκε η ρύθμιση και ενδέχεται να συγκαλύπτουν αντικρουόμενες ρυθμιστικές διαδικασίες, αλλά εξακολουθεί να είναι η πιο συχνά αναλυόμενη ποσοτική PCR και Μικροσυστοιχία DNA). Κατά τη μελέτη της γονιδιακής έκφρασης, υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για να εξεταστούν τα διάφορα στάδια. Στους ευκαρυώτες αυτές περιλαμβάνουν:

  • Το τοπικό περιβάλλον χρωματίνης της περιοχής μπορεί να προσδιοριστεί με την ανάλυση ChIP-chip μειώνοντας τις τροποποιήσεις της RNA πολυμεράσης II, τις τροποποιήσεις της ιστόνης 3, πρωτεΐνες της ομάδας Trithorax, πρωτεΐνες της ομάδας Polycomb, ή οποιοδήποτε άλλο στοιχείο δέσμευσης DNA στο οποίο είναι διαθέσιμο ένα καλό αντίσωμα.
  • Οι επιστατικές αλληλεπιδράσεις μπορούν να διερευνηθούν με ανάλυση συνθετικής γενετικής συστοιχίας (synthetic genetic array).
  • Λόγω της μεταμεταγραφικής ρύθμισης, οι ρυθμοί μεταγραφής και τα επίπεδα ολικού RNA διαφέρουν σημαντικά. Για τη μέτρηση των ρυθμών μεταγραφής μπορούν να γίνουν αναλύσεις πυρηνικής εκτέλεσης και αναπτύσσονται νεότερες μέθοδοι υψηλής απόδοσης, χρησιμοποιώντας σήμανση θειόλης αντί για ραδιενέργεια.[43]
  • Μόνο το 5% του RNA που πολυμερίζεται στον πυρήνα εξέρχεται,[44] και όχι μόνο τα εσώνια, τα αποτυχημένα προϊόντα και οι μη κωδικές μεταγραφές υποβαθμίζονται. Επομένως, οι διαφορές στα πυρηνικά και κυτταροπλασματικά επίπεδα μπορούν να φανούν με το διαχωρισμό των δύο κλασμάτων με ήπια λύση.[45]
  • Το εναλλακτικό μάτισμα μπορεί να αναλυθεί με μια συστοιχία ματίσματος ή με μια συστοιχία πλακιδίων.
  • Όλο το in vivo RNA συμπλέκεται ως σωματίδια ριβονουκλεοπρωτεΐνης (Ribonucleoprotein Particle, RNPs). Η ποσότητα των μεταγραφών που συνδέονται με συγκεκριμένη πρωτεΐνη μπορεί επίσης να αναλυθεί με RIP-Chip. Για παράδειγμα, το DCP2 θα δώσει μια ένδειξη αποκλεισμένης πρωτεΐνης. Το δεσμευμένο ριβόσωμα δίνει και ένδειξη των ενεργών μεταγράφων στη μεταγραφή (αν και μια πιο χρονολογημένη μέθοδος, που ονομάζεται κλασμάτωση πολυσώματος (polysome), εξακολουθεί να είναι δημοφιλής σε ορισμένα εργαστήρια)
  • Τα επίπεδα πρωτεΐνης μπορούν να αναλυθούν με φασματομετρία μάζας, η οποία μπορεί να συγκριθεί μόνο με δεδομένα ποσοτικής PCR, καθώς τα δεδομένα μικροσυστοιχίας είναι σχετικά και όχι απόλυτα.
  • Οι ρυθμοί αποικοδόμησης RNA και πρωτεΐνης μετρώνται μέσω αναστολέων μεταγραφής ακτινομυκίνη D ή α-αμανιτίνη) ή αναστολέων μετάφρασης (κυκλοεξιμίδιο), αντίστοιχα.

Σημειώσεις και παραπομπές

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
  1. ↑ «Can genes be turned on and off in cells?». Genetics Home Reference (στα Αγγλικά). 
  2. ↑ «DNA methylation patterns associate with genetic and gene expression variation in HapMap cell lines». Genome Biology 12 (1): R10. 2011. doi:10.1186/gb-2011-12-1-r10. PMID 21251332. 
  3. ↑ «Altered chromosomal methylation patterns accompany oncogene-induced transformation of human bronchial epithelial cells». Cancer Research 53 (7): 1684–9. April 1993. PMID 8453642. http://cancerres.aacrjournals.org/content/53/7/1684.full.pdf. 
  4. ↑ «The prokaryotic enhancer binding protein NTRC has an ATPase activity which is phosphorylation and DNA dependent». The EMBO Journal 11 (6): 2219–28. June 1992. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05281.x. PMID 1534752. 
  5. ↑ «Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions». Nature Reviews. Molecular Cell Biology 22 (2): 96–118. February 2021. doi:10.1038/s41580-020-00315-9. ISSN 1471-0072. PMID 33353982. 
  6. ↑ «Crosstalk between epitranscriptomic and epigenetic mechanisms in gene regulation» (στα English). Trends in Genetics 38 (2): 182–193. July 2021. doi:10.1016/j.tig.2021.06.014. PMID 34294427. 
  7. ↑ «A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes of promoters». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (5): 1412–7. January 2006. doi:10.1073/pnas.0510310103. PMID 16432200. Bibcode: 2006PNAS..103.1412S. 
  8. ↑ «DNA methylation patterns and epigenetic memory». Genes & Development 16 (1): 6–21. January 2002. doi:10.1101/gad.947102. PMID 11782440. 
  9. ↑ «Cancer genome landscapes». Science 339 (6127): 1546–58. March 2013. doi:10.1126/science.1235122. PMID 23539594. Bibcode: 2013Sci...339.1546V. 
  10. ↑ «MicroRNAs in the DNA Damage/Repair Network and Cancer». International Journal of Genomics 2014: 820248. 2014. doi:10.1155/2014/820248. PMID 24616890. 
  11. ↑ 11,0 11,1 «Epigenetic mechanisms of drug addiction». Neuropharmacology 76 Pt B: 259–68. January 2014. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMID 23643695. 
  12. ↑ 12,0 12,1 «Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction». Nature Reviews. Neuroscience 12 (11): 623–37. October 2011. doi:10.1038/nrn3111. PMID 21989194. 
  13. ↑ «Molecular mechanism for a gateway drug: epigenetic changes initiated by nicotine prime gene expression by cocaine». Science Translational Medicine 3 (107): 107ra109. November 2011. doi:10.1126/scitranslmed.3003062. PMID 22049069. 
  14. ↑ «Epigenetic Signatures of Cigarette Smoking». Circulation: Cardiovascular Genetics 9 (5): 436–447. October 2016. doi:10.1161/CIRCGENETICS.116.001506. PMID 27651444. 
  15. ↑ «Cocaine induces DNA damage in distinct brain areas of female rats under different hormonal conditions». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 41 (4): 265–9. April 2014. doi:10.1111/1440-1681.12218. PMID 24552452. 
  16. ↑ «Methamphetamine induces DNA damage in specific regions of the female rat brain». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 42 (6): 570–5. June 2015. doi:10.1111/1440-1681.12404. PMID 25867833. 
  17. ↑ «The peroxidative DNA damage and apoptosis in methamphetamine-treated rat brain». The Journal of Medical Investigation 55 (3–4): 241–5. August 2008. doi:10.2152/jmi.55.241. PMID 18797138. 
  18. ↑ «Alcohol induces DNA damage and the Fanconi anemia D2 protein implicating FANCD2 in the DNA damage response pathways in brain». Alcoholism: Clinical and Experimental Research 32 (7): 1186–96. July 2008. doi:10.1111/j.1530-0277.2008.00673.x. PMID 18482162. 
  19. ↑ «Biomarkers of disease can be detected in mice as early as 4 weeks after initiation of exposure to third-hand smoke levels equivalent to those found in homes of smokers». Clinical Science 131 (19): 2409–2426. October 2017. doi:10.1042/CS20171053. PMID 28912356. 
  20. ↑ «Epigenome Maintenance in Response to DNA Damage». Molecular Cell 62 (5): 712–27. June 2016. doi:10.1016/j.molcel.2016.04.006. PMID 27259203. 
  21. ↑ «DNA methylation in human epigenomes depends on local topology of CpG sites». Nucleic Acids Research 44 (11): 5123–32. June 2016. doi:10.1093/nar/gkw124. PMID 26932361. 
  22. ↑ «Cytosine methylation and CpG, TpG (CpA) and TpA frequencies». Gene 333: 143–9. May 2004. doi:10.1016/j.gene.2004.02.043. PMID 15177689. 
  23. ↑ «Neural circuits and mechanisms involved in Pavlovian fear conditioning: a critical review». Neuroscience and Biobehavioral Reviews 30 (2): 188–202. 2006. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. PMID 16120461. 
  24. ↑ 24,0 24,1 24,2 «Experience-dependent epigenomic reorganization in the hippocampus». Learning & Memory 24 (7): 278–288. July 2017. doi:10.1101/lm.045112.117. PMID 28620075. 
  25. ↑ «Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome». Nat. Genet. 39 (4): 457–66. April 2007. doi:10.1038/ng1990. PMID 17334365. 
  26. ↑ «Gene body methylation can alter gene expression and is a therapeutic target in cancer». Cancer Cell 26 (4): 577–90. October 2014. doi:10.1016/j.ccr.2014.07.028. PMID 25263941. 
  27. ↑ «Targeted DNA demethylation and activation of endogenous genes using programmable TALE-TET1 fusion proteins». Nat. Biotechnol. 31 (12): 1137–42. December 2013. doi:10.1038/nbt.2726. PMID 24108092. PMC 3858462. https://archive.org/details/sim_nature-biotechnology_2013-12_31_12/page/1137. 
  28. ↑ «Processing and transcriptome expansion at the mRNA 3' end in health and disease: finding the right end». Pflügers Archiv 468 (6): 993–1012. June 2016. doi:10.1007/s00424-016-1828-3. PMID 27220521. 
  29. ↑ miRBase.org
  30. ↑ 30,0 30,1 «Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs». Genome Research 19 (1): 92–105. January 2009. doi:10.1101/gr.082701.108. PMID 18955434. 
  31. ↑ «Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs». Nature 433 (7027): 769–73. February 2005. doi:10.1038/nature03315. PMID 15685193. Bibcode: 2005Natur.433..769L. 
  32. ↑ «Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs». Nature 455 (7209): 58–63. September 2008. doi:10.1038/nature07228. PMID 18668040. Bibcode: 2008Natur.455...58S. 
  33. ↑ «The impact of microRNAs on protein output». Nature 455 (7209): 64–71. September 2008. doi:10.1038/nature07242. PMID 18668037. Bibcode: 2008Natur.455...64B. 
  34. ↑ «Mechanisms and role of microRNA deregulation in cancer onset and progression». Genetics and Molecular Biology 34 (3): 363–70. July 2011. doi:10.1590/S1415-47572011000300001. PMID 21931505. 
  35. ↑ «Epigenetic reduction of DNA repair in progression to gastrointestinal cancer». World Journal of Gastrointestinal Oncology 7 (5): 30–46. May 2015. doi:10.4251/wjgo.v7.i5.30. PMID 25987950. 
  36. ↑ «Micro spies from the brain to the periphery: new clues from studies on microRNAs in neuropsychiatric disorders». Frontiers in Cellular Neuroscience 8: 75. 2014. doi:10.3389/fncel.2014.00075. PMID 24653674. 
  37. ↑ «The Emerging Role of microRNAs in Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders». Frontiers in Psychiatry 3: 39. 2012. doi:10.3389/fpsyt.2012.00039. PMID 22539927. 
  38. ↑ «MicroRNA and Posttranscriptional Dysregulation in Psychiatry». Biological Psychiatry 78 (4): 231–9. August 2015. doi:10.1016/j.biopsych.2014.12.009. PMID 25636176. 
  39. ↑ «A history of research on yeasts 7: enzymic adaptation and regulation». Yeast 21 (9): 703–46. July 2004. doi:10.1002/yea.1113. PMID 15282797. 
  40. ↑ «Segmental patterning of the vertebrate embryonic axis». Nature Reviews. Genetics 9 (5): 370–82. May 2008. doi:10.1038/nrg2320. PMID 18414404. 
  41. ↑ Gilbert SF (2003). Developmental biology, 7th ed., Sunderland, Mass: Sinauer Associates, 65–6. (ISBN 0-87893-258-5).
  42. ↑ «Control of yeast GAL genes by MIG1 repressor: a transcriptional cascade in the glucose response». The EMBO Journal 10 (11): 3373–7. November 1991. doi:10.1002/j.1460-2075.1991.tb04901.x. PMID 1915298. PMC 453065. https://archive.org/details/sim_embo-journal_1991-11_10_11/page/3373. 
  43. ↑ «Control of gene expression during T cell activation: alternate regulation of mRNA transcription and mRNA stability». BMC Genomics 6: 75. May 2005. doi:10.1186/1471-2164-6-75. PMID 15907206. 
  44. ↑ «The balance sheet for transcription: an analysis of nuclear RNA metabolism in mammalian cells». FASEB Journal 14 (2): 242–54. February 2000. doi:10.1096/fasebj.14.2.242. PMID 10657981. https://archive.org/details/sim_faseb-journal_2000-02_14_2/page/242. 
  45. ↑ «Genome-wide analyses show that nuclear and cytoplasmic RNA levels are differentially affected by dioxin». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression 1759 (8–9): 388–402. 2006. doi:10.1016/j.bbaexp.2006.07.005. PMID 16962184. 

Βιβλιογραφία

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Εξωτερικοί σύνδεσμοι

[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Ρύθμιση_της_γονιδιακής_έκφρασης&oldid=10818615"