Φωσφομυκίνη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Φωσφομυκίνη
Structural formula of fosfomycin
Ball-and-stick model of the fosfomycin molecule
Ονομασία IUPAC
[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]phosphonic acid
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςMonuril, Fosfocin, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa697008
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • US: B (Χωρίς κίνδυνο σε μελέτες σε μη-ανθρώπους)
Οδοί
χορήγησης
Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα30–37% (από το στόμα), ποικίλει με τη λήψη τροφής
Πρωτεϊνική σύνδεσηΜηδέν
ΜεταβολισμόςΜηδέν
Βιολογικός χρόνος ημιζωής5,7 ώρες (μέση)
ΑπέκκρισηΝεφρά και κόπρανα, αμετάβλητη
Κωδικοί
Αριθμός CAS23155-02-4 YesY 78964-85-9
Κωδικός ATCJ01XX01
PubChemCID 446987
DrugBankDB00828 YesY
ChemSpider394204 YesY
UNII2N81MY12TE YesY
KEGGD04253 YesY
ChEBICHEBI:28915 YesY
ChEMBLCHEMBL1757 YesY
ΣυνώνυμαPhosphomycin, phosphonomycin, fosfomycin tromethamine
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC3H7O4P
Μοριακή μάζα138,06 g·mol−1
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης94 °C (201 °F)
  (verify)

Η φωσφομυκίνη, που πωλείται με την επωνυμία Monurol μεταξύ άλλων, είναι αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία λοιμώξεων της ουροδόχου κύστης.[1] Δεν συνιστάται για λοιμώξεις των νεφρών.[1] Περιστασιακά χρησιμοποιείται για λοιμώξεις του προστάτη.[1] Λαμβάνεται γενικά από το στόμα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν διάρροια, ναυτία, πονοκέφαλο και κολπική μυκητίαση.[1] Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αναφυλαξία και διάρροια που σχετίζεται με Clostridium difficile.[1] Ενώ η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχει αποδειχθεί επιβλαβής, δεν συνιστάται τέτοια χρήση.[2] Μια εφάπαξ δόση όταν ο θηλασμός φαίνεται να είναι ασφαλής. Η φωσφομυκίνη δρα παρεμβαίνοντας στην παραγωγή του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος.[1]

Η φοωφομυκίνη ανακαλύφθηκε το 1969 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1996.[1][3] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[4] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κατατάσσει τη φωσφομυκίνη ως εξαιρετικά σημαντική για την ιατρική.[5] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[6] Αρχικά παρήχθη από ορισμένους τύπους Streptomyces, αν και τώρα παρασκευάζεται χημικά.

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φωσφομυκίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων της ουροδόχου κύστης, όπου χορηγείται συνήθως ως εφάπαξ δόση από το στόμα.[7]

Δεν συνιστάται για παιδιά και άτομα άνω των 75 ετών.[8]

Έχουν προταθεί πρόσθετες χρήσεις.[9] Το παγκόσμιο πρόβλημα της προώθησης της μικροβιακής αντοχής οδήγησε σε ανανεωμένο ενδιαφέρον για τη χρήση του πιο πρόσφατα.[10]

Βακτηριακή ευαισθησία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το μόριο της φωσφομυκίνης έχει δακτύλιο εποξειδίου ή οξυρανίου, ο οποίος είναι πολύ τεταμένος και συνεπώς πολύ αντιδραστικός.

Η φωσφομυκίνη έχει ευρεία αντιβακτηριακή δραστικότητα έναντι τόσο των Gram-θετικών όσο και των Gram-αρνητικών παθογόνων, με χρήσιμη δραστικότητα έναντι των E. faecalis, E.coli και διαφόρων Gram-αρνητικών όπως το Citrobacter και ο Proteus. Δεδομένης της μεγαλύτερης δραστηριότητας σε περιβάλλον χαμηλού pΗ και της κυριαρχικής απέκκρισης σε δραστική μορφή στα ούρα, η φωσφομυκίνη έχει βρει χρήση για την προφύλαξη και τη θεραπεία των λοιμώξεων του ουροποιητικού που προκαλούνται από αυτά τα ουροπαθογόνα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η δραστηριότητα κατά των S. saprophyticus, Klebsiella και Enterobacter είναι μεταβλητή και πρέπει να επιβεβαιωθεί με δοκιμή ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης. Η δράση κατά των παθογόνων που παράγουν β-λακταμάση εκτεταμένου φάσματος (ESBL), ιδίως του E. coli που παράγει ESBL, είναι καλή έως εξαιρετική, επειδή το φάρμακο δεν επηρεάζεται από ζητήματα διασταυρούμενης αντίστασης. Οι υπάρχουσες κλινικές πληροφορίες υποστηρίζουν τη χρήση σε απλές ουρολοιμώξεις, που προκαλούνται από ευαίσθητους οργανισμούς. Ωστόσο, το όριο ευαισθησίας στα 64 mg/l δεν πρέπει να εφαρμόζεται για συστηματικές λοιμώξεις.

Αντίσταση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η ανάπτυξη βακτηριακής αντοχής υπό θεραπεία είναι συχνό φαινόμενο και καθιστά τη φωσφομυκίνη ακατάλληλη για παρατεταμένη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Μεταλλάξεις που απενεργοποιούν τον μη απαραίτητο μεταφορέα γλυκεροφωσφορικών καθιστούν βακτήρια ανθεκτικά στη φωσφομυκίνη.[11][12][13]

Η συνταγογράφηση της φωσφομυκίνης μαζί με τουλάχιστον ένα άλλο δραστικό φάρμακο μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης βακτηριακής αντοχής. Η φωσφομυκίνη δρα συνεργικά με πολλά άλλα αντιβιοτικά, όπως οι κεφαλοσπορίνες, οι καρβαπενέμες, η δαπτομυκίνη και οι αμινογλυκοσίδες.[14]

Ένζυμα που προσδίδουν αντοχή στη φωσφομυκίνη έχουν επίσης ταυτοποιηθεί και κωδικοποιούνται τόσο χρωμοσωμικά όσο και σε πλασμίδια.[15]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το φάρμακο είναι καλά ανεκτό και έχει χαμηλή συχνότητα επιβλαβών παρενεργειών.[7]

Μηχανισμός δράσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η φωσφομυκίνη είναι βακτηριοκτόνος και αναστέλλει τη βιογένεση των βακτηριακών κυτταρικών τοιχωμάτων απενεργοποιώντας το ένζυμο UDP-N-ακετυλογλυκοζαμίνη-3-ενοπυρουβυλτρανσφεράση, επίσης γνωστή ως MurA.[16] Αυτό το ένζυμο καταλύει το δεσμευμένο βήμα στη βιοσύνθεση πεπτιδογλυκάνης, συγκεκριμένα την σύνδεση φωσφονολυπυρουικού εστέρα (ΡΕΡ) προς την 3'-υδροξυλομάδα της UDP-N-ακετυλογλυκοζαμίνης. Αυτό το τμήμα πυροσταφυλικού παρέχει τη σύνδεση που γεφυρώνει το τμήμα γλυκάνης και πεπτιδίου της πεπτιδογλυκάνης. Η φωσφομυκίνη είναι ανάλογο PEP που αναστέλλει τη MurA με αλκυλίωση ενός υπολείμματος κυστεΐνης στη δραστική θέση (Cys 115 στο ένζυμο της Escherichia coli).[17][18]

Η φωσφομυκίνη εισέρχεται στο βακτηριακό κύτταρο μέσω του μεταφορέα γλυκεροφωσφορικών.[19]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 «Fosfomycin Tromethamine Monograph for Professionals». Drugs.com (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 29 Οκτωβρίου 2019. 
  2. «Fosfomycin (Monurol) Use During Pregnancy». Drugs.com (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 29 Οκτωβρίου 2019. 
  3. Finch, Roger G.· Greenwood, David (2010). Antibiotic and Chemotherapy E-Book (στα Αγγλικά). Elsevier Health Sciences. σελ. 259. ISBN 9780702047657. 
  4. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  5. Critically important antimicrobials for human medicine (6th revision έκδοση). Geneva: World Health Organization. 2019. ISBN 9789241515528. 
  6. British national formulary : BNF 76 (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελίδες 560–561. ISBN 9780857113382. 
  7. 7,0 7,1 «Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections». Drugs 53 (4): 637–56. April 1997. doi:10.2165/00003495-199753040-00007. PMID 9098664. 
  8. «MONURIL SACHETS 3G». Ανακτήθηκε στις 26 Μαΐου 2014. 
  9. «Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections». Clinical Infectious Diseases 46 (7): 1069–77. April 2008. doi:10.1086/527442. PMID 18444827. 
  10. «Potential of old-generation antibiotics to address current need for new antibiotics». Expert Review of Anti-Infective Therapy 6 (5): 593–600. October 2008. doi:10.1586/14787210.6.5.593. PMID 18847400. 
  11. «Nucleotide sequence and intracellular location of the product of the fosfomycin resistance gene from transposon Tn2921». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34 (10): 2016–8. October 1990. doi:10.1128/AAC.34.10.2016. PMID 1963292. PMC 171982. https://archive.org/details/sim_antimicrobial-agents-and-chemotherapy_1990-10_34_10/page/2016. 
  12. «The mechanism of action of fosfomycin (phosphonomycin)». Annals of the New York Academy of Sciences 235 (1): 364–86. May 1974. doi:10.1111/j.1749-6632.1974.tb43277.x. PMID 4605290. Bibcode1974NYASA.235..364K. 
  13. «Molecular Mechanisms and Clinical Impact of Acquired and Intrinsic Fosfomycin Resistance». Antibiotics 2 (2): 217–36. April 2013. doi:10.3390/antibiotics2020217. PMID 27029300. 
  14. «Fosfomycin as Partner Drug for Systemic Infection Management. A Systematic Review of Its Synergistic Properties from In Vitro and In Vivo Studies». Antibiotics 9 (8): 500. August 2020. doi:10.3390/antibiotics9080500. PMID 32785114. 
  15. «Fosfomycin resistance proteins: a nexus of glutathione transferases and epoxide hydrolases in a metalloenzyme superfamily». Gluthione Transferases and Gamma-Glutamyl Transpeptidases. Methods in Enzymology. 401. 2005. σελίδες 367–379. ISBN 9780121828066. 
  16. «MurA (MurZ), the enzyme that catalyzes the first committed step in peptidoglycan biosynthesis, is essential in Escherichia coli». Journal of Bacteriology 177 (14): 4194–7. July 1995. doi:10.1128/jb.177.14.4194-4197.1995. PMID 7608103. PMC 177162. https://archive.org/details/sim_journal-of-bacteriology_1995-07_177_14/page/4194. 
  17. «Functional consequence of covalent reaction of phosphoenolpyruvate with UDP-N-acetylglucosamine 1-carboxyvinyltransferase (MurA)». The Journal of Biological Chemistry 287 (16): 12657–67. April 2012. doi:10.1074/jbc.M112.342725. PMID 22378791. 
  18. «Determination of the pKa value of C115 in MurA (UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyltransferase) from Enterobacter cloacae». Biochemistry 39 (41): 12671–7. October 2000. doi:10.1021/bi001310x. PMID 11027147. 
  19. «Interaction of fosfomycin with the glycerol 3-phosphate transporter of Escherichia coli». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1810 (12): 1323–9. December 2011. doi:10.1016/j.bbagen.2011.07.006. PMID 21791237. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοι[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]