Τρετινοΐνη
 | |
| Ονομασία IUPAC | |
|---|---|
(2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid | |
| Κλινικά δεδομένα | |
| Εμπορικές ονομασίες | Retin-a, Avita, Renova και άλλα |
| MedlinePlus | a608032 |
| Δεδομένα άδειας | |
| Κατηγορία ασφαλείας κύησης |
|
| Οδοί χορήγησης | Δια στόματος, τοπικά |
| Κυκλοφορία | |
| Κυκλοφορία |
BR: Class C2 (Ρετινοειδή) UK: POM (με συνταγή αποκλειστικά) US: Προειδοποίηση στη συσκευασία, με συνταγή αποκλειστικά EU: Με συνταγή αποκλειστικά |
| Φαρμακοκινητική | |
| Πρωτεϊνική σύνδεση | > 95% |
| Βιολογικός χρόνος ημιζωής | 0.5 - 2 ώρες |
| Κωδικοί | |
| Αριθμός CAS | 302-79-4 |
| PubChem | CID 444795 |
| IUPHAR/BPS | 2644 |
| DrugBank | DB00755 |
| ChemSpider | 392618 |
| UNII | 5688UTC01R |
| KEGG | D00094 |
| ChEBI | CHEBI:15367 |
| ChEMBL | CHEMBL38 |
| Χημικά στοιχεία | |
| Χημικός τύπος | C20H28O2 |
| Μοριακή μάζα | 300.442 g·mol−1 |
| Φυσικά στοιχεία | |
| Σημείο τήξης | 180 °C (356 °F) |
Για το ισομερές της τρετινοΐνης που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία πιο σοβαρής ακμής, βλέπε Ισοτρετινοΐνη. Για το all-trans ρετινοϊκό οξύ ως μεταβολίτη της βιταμίνης A, βλέπε Ρετινοϊκό οξύ.
Η τρετινοΐνη, επίσης γνωστή ως all-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA), είναι ένα φυσικό παράγωγο της βιταμίνης Α (ρετινόλη). Αποτελεί ένα προϊόν οξείδωσης στη φυσιολογική οδό του μεταβολισμού της βιταμίνης Α. Στην ανθρώπινη αιματική κυκλοφορία, η τρετινοΐνη φυσιολογικά βρίσκεται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις, περίπου 4 έως 14 nmol/L. Η τρετινοΐνη επιδεικνύει αντιφλεγμονώδεις, αντινεοπλασματικές, αντιοξειδωτικές δράσεις και σάρωση ελεύθερων ριζών. Έχει χρησιμοποιηθεί στη δερματολογία για πολλά χρόνια για τη θεραπεία διαφόρων δερματικών παθήσεων που κυμαίνονται από την ακμή στις ρυτίδες και ενεργοποιεί τους πυρηνικούς υποδοχείς για τη ρύθμιση της ανάπτυξης και της διαφοροποίησης των επιθηλιακών κυττάρων. Η τρετινοΐνη χορηγείται από το στόμα για τη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας και τοπικά για τη θεραπεία δερματικών παθήσεων όπως η ακμή.
Οι συνήθεις παρενέργειες όταν χρησιμοποιείται ως κρέμα περιορίζονται στο δέρμα και περιλαμβάνουν ερυθρότητα του δέρματος, απολέπιση και ευαισθησία στον ήλιο. Όταν χρησιμοποιείται από το στόμα, οι παρενέργειες περιλαμβάνουν δύσπνοια, πονοκέφαλο, μούδιασμα, κατάθλιψη, ξηρότητα του δέρματος, φαγούρα, τριχόπτωση, εμετό, μυϊκούς πόνους και αλλαγές στην όραση. Άλλες σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν υψηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και θρόμβους στο αίμα. Η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου γενετικών ανωμαλιών. Ανήκει στην οικογένεια των ρετινοειδών φαρμάκων.
Η τρετινοΐνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1957 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1962. Η τρετινοΐνη είναι διαθέσιμη ως γενόσημο φάρμακο. Το 2020, ήταν το 230ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 2 εκατομμύρια συνταγές.
Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Χρήση επί του δέρματος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Ακμή[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η τρετινοΐνη χρησιμοποιείται συχνότερα για τη θεραπεία της ακμής, τόσο της φλεγμονώδους όσο και της μη φλεγμονώδους. Πολλαπλές μελέτες υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα των τοπικών ρετινοειδών στη θεραπεία της βουλγαρικής ακμής. Μερικές φορές χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα τοπικά φάρμακα κατά της ακμής για να ενισχύσει τη διείσδυσή τους. Εκτός από τη θεραπεία της ενεργού ακμής, τα ρετινοειδή επιταχύνουν την υποχώρηση της μεταφλεγμονώδους υπερμελάγχρωσης που προκαλείται από την ακμή. Είναι, επίσης, χρήσιμο ως θεραπεία συντήρησης για άτομα που ανταποκρίθηκαν καλά στην αρχική τους θεραπεία, μειώνοντας την παρατεταμένη χρήση αντιβιοτικών για την ακμή.
Φωτογήρανση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η φωτογήρανση είναι η πρόωρη γήρανση του δέρματος που προκύπτει από την παρατεταμένη και επαναλαμβανόμενη έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία. Τα χαρακτηριστικά της φωτογήρανσης περιλαμβάνουν λεπτές και χονδροειδείς ρυτίδες, αλλαγή στη μελάγχρωση του δέρματος και απώλεια ελαστικότητας. Στο ανθρώπινο δέρμα, τα τοπικά ρετινοειδή αυξάνουν την παραγωγή κολλαγόνου, προκαλούν επιδερμική υπερπλασία και μειώνουν την ατυπία των κερατινοκυττάρων και των μελανοκυττάρων. Η τοπική τρετινοΐνη είναι η πιο εκτενώς διερευνημένη θεραπεία με ρετινοειδή για τη φωτογήρανση. Η τοπική τρετινοΐνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ήπια έως σοβαρή φωτογήρανση σε άτομα όλων των τύπων δέρματος. Συνήθως, απαιτούνται αρκετές εβδομάδες ή μήνες χρήσης προτού εκτιμηθεί η βελτίωση. Αν και έχει μελετηθεί μόνο για διάρκεια δύο ετών, μπορεί να συνεχιστεί επ' αόριστον. Μια μακροχρόνια αγωγή συντήρησης με χαμηλότερη συγκέντρωση ή λιγότερο συχνή εφαρμογή μπορεί να είναι μια εναλλακτική λύση για τη συνεχή χρήση.
Λευχεμία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η τρετινοΐνη χρησιμοποιείται για την πρόκληση ύφεσης σε άτομα με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL) που έχουν μια μετάλλαξη (τη μετατόπιση t(15;17) που προκαλεί το γονίδιο σύντηξης PML::RAR. Δεν χρησιμοποιείται για θεραπεία συντήρησης.
Τα στοιχεία είναι πολύ αβέβαια σχετικά με την επίδραση της τρετινοΐνης επιπλέον της χημειοθεραπείας για ασθενείς με μη-APL οξεία μυελοειδή λευχαιμία στη διάρροια, τη ναυτία/έμετο και την τοξικότητα που σχετίζεται με την καρδιά βαθμού III/IV. Επιπλέον, η τρετινοΐνη επιπρόσθετα στη χημειοθεραπεία πιθανόν να έχει ως αποτέλεσμα μικρή έως μηδαμινή διαφορά στη θνησιμότητα, την υποτροπή, την πρόοδο, τη θνησιμότητα κατά τη διάρκεια της δοκιμής και τις λοιμώξεις βαθμού III/IV.
Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Χρήση επί του δέρματος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η τρετινοΐνη προορίζεται μόνο για χρήση στο δέρμα και δεν πρέπει να εφαρμόζεται στα μάτια ή στους βλεννογόνους ιστούς. Οι συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ερεθισμό του δέρματος, ερυθρότητα, οίδημα και φουσκάλες. Εάν ο ερεθισμός αποτελεί πρόβλημα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της συχνότητας εφαρμογής σε κάθε δεύτερη ή τρίτη νύχτα και η συχνότητα εφαρμογής μπορεί να αυξηθεί καθώς βελτιώνεται η ανοχή. Το λεπτό ξεφλούδισμα του δέρματος που παρατηρείται συχνά μπορεί να απολεπιστεί απαλά με μια πετσέτα πλυσίματος. Εάν χρειάζεται, μπορεί επίσης να εφαρμοστεί μια μη κωμειογόνος ενυδατική κρέμα προσώπου. Η καθυστέρηση της εφαρμογής του ρετινοειδούς για τουλάχιστον 20 λεπτά μετά το πλύσιμο και το στέγνωμα του προσώπου μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη. Τα τοπικά ρετινοειδή δεν είναι πραγματικά φωτοευαισθητοποιητικά φάρμακα, αλλά τα άτομα που χρησιμοποιούν τοπικά ρετινοειδή έχουν περιγράψει συμπτώματα αυξημένης ευαισθησίας στον ήλιο. Αυτό πιστεύεται ότι οφείλεται στη λέπτυνση της κεράτινης στιβάδας που οδηγεί σε μειωμένο φραγμό έναντι της έκθεσης στην υπεριώδη ακτινοβολία, καθώς και σε αυξημένη ευαισθησία λόγω της παρουσίας δερματικού ερεθισμού.
Χρήση για τη λευχεμία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η από του στόματος μορφή του φαρμάκου έχει προειδοποιήσεις σχετικά με τους κινδύνους του συνδρόμου ρετινοϊκού οξέος και της λευκοκυττάρωσης.
Άλλες σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κίνδυνο θρόμβωσης, καλοήθη ενδοκρανιακή υπέρταση στα παιδιά, υψηλά λιπίδια (υπερχοληστερολαιμία ή/και υπερτριγλυκεριδαιμία) και ηπατική βλάβη.
Υπάρχουν πολλές σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτό το φάρμακο που περιλαμβάνουν κακουχία (66%), ρίγος (63%), αιμορραγία (60%), λοιμώξεις (58%), περιφερικό οίδημα (52%), πόνο (37%), δυσφορία στο στήθος (32%), οίδημα (29%), διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (26%), αύξηση του βάρους (23%), αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (17%), ανορεξία (17%), μείωση του βάρους (17%) και μυαλγία (14%).
Οι αναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως υποδηλώνουν σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος και περιλαμβάνουν διαταραχές του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (63%), δύσπνοια (60%), αναπνευστική ανεπάρκεια (26%), πλευριτική συλλογή (20%), πνευμονία (14%), ρόγχους (14%) και εκπνευστικό συριγμό (14%) και πολλές άλλες σε ποσοστό μικρότερο του 10%.
Περίπου το 23% των ατόμων που λαμβάνουν το φάρμακο έχουν αναφέρει ωταλγία ή αίσθημα πληρότητας στα αυτιά τους.
Οι γαστρεντερικές διαταραχές περιλαμβάνουν αιμορραγία (34%), κοιλιακό άλγος (31%), διάρροια (23%), δυσκοιλιότητα (17%), δυσπεψία (14%) και πρησμένη κοιλιά (11%) και πολλές άλλες σε ποσοστό μικρότερο του 10%.
Στο καρδιαγγειακό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αρρυθμίες (23%), έξαψη (23%), υπόταση (14%), υπέρταση (11%), φλεβίτιδα (11%) και καρδιακή ανεπάρκεια (6%) και για το 3% των ασθενών: καρδιακή ανακοπή, έμφραγμα του μυοκαρδίου, διογκωμένη καρδιά, καρδιακό φύσημα, ισχαιμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, πνευμονική υπέρταση, δευτεροπαθής μυοκαρδιοπάθεια.
Στο νευρικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ζάλη (20%), παραισθησίες (17%), άγχος (17%), αϋπνία (14%), κατάθλιψη (14%), σύγχυση (11%) και πολλές άλλες σε συχνότητα μικρότερη του 10%.
Στο ουροποιητικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χρόνια νεφρική νόσο (11%) και πολλές άλλες σε συχνότητα μικρότερη από 10%.
Μηχανισμός δράσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Για τη χρήση του στον καρκίνο, ο μηχανισμός δράσης του είναι άγνωστος, αλλά σε κυτταρικό επίπεδο, οι εργαστηριακές δοκιμές δείχνουν ότι η τρετινοΐνη αναγκάζει τα κύτταρα APL να διαφοροποιηθούν και να σταματήσουν τον πολλαπλασιασμό τους- στους ανθρώπους υπάρχουν ενδείξεις ότι αναγκάζει τα πρωτογενή καρκινικά προμυελοκύτταρα να διαφοροποιηθούν και να ωριμάσουν σε ουδετερόφιλα, επιτρέποντας στα φυσιολογικά κύτταρα να επαναπληρώσουν το μυελό των οστών.
Για τη χρήση της στην ακμή, η τρετινοΐνη (μαζί με άλλα ρετινοειδή) είναι παράγωγα της βιταμίνης Α που δρουν με τη δέσμευση σε δύο οικογένειες πυρηνικών υποδοχέων εντός των κερατινοκυττάρων: τους υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος (RAR) και τους υποδοχείς ρετινοειδούς Χ (RXR). Τα γεγονότα αυτά συμβάλλουν στην ομαλοποίηση της θυλακικής κερατινοποίησης και στη μειωμένη συνεκτικότητα των κερατινοκυττάρων, με αποτέλεσμα τη μειωμένη θυλακική απόφραξη και το σχηματισμό μικροκομετόνων. Το σύμπλεγμα ρετινοειδών-υποδοχέα ανταγωνίζεται για τις πρωτεΐνες-συνενεργοποιητές του AP-1, ενός βασικού παράγοντα μεταγραφής που εμπλέκεται στη φλεγμονή. Τα ρετινοειδή ρυθμίζουν επίσης προς τα κάτω την έκφραση του υποδοχέα τύπου toll (TLR)-2, ο οποίος έχει εμπλακεί στη φλεγμονώδη απόκριση στην ακμή. Επιπλέον, η τρετινοΐνη και τα ρετινοειδή μπορεί να ενισχύσουν τη διείσδυση άλλων τοπικών φαρμάκων για την ακμή.
Ο συνδυασμός του υπεροξειδίου του βενζοϋλίου 10% και του φωτός έχει ως αποτέλεσμα την αποικοδόμηση της τρετινοΐνης σε ποσοστό άνω του 50% σε περίπου 2 ώρες και 95% σε 24 ώρες. Αυτή η έλλειψη σταθερότητας παρουσία φωτός και οξειδωτικών παραγόντων οδήγησε στην ανάπτυξη νέων σκευασμάτων του φαρμάκου. Όταν η μικροενθυλακωμένη τρετινοΐνη εκτίθεται σε υπεροξείδιο του βενζοϋλίου και φως, μόνο 1% αποικοδόμηση λαμβάνει χώρα σε περίπου 4 ώρες και μόνο 13% μετά από 24 ώρες.
Βιοσύνθεση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η τρετινοΐνη συντίθεται από το β-καροτένιο. Το β-καροτένιο διασπάται αρχικά σε β-καροτένιο 15-15'-μονοοξυγενάση μέσω του διπλού δεσμού της θέσης 1 που οξειδώνεται σε υποξείδιο. Το υποξείδιο προσβάλλεται από νερό για να σχηματιστεί διόλη στην περιοχή 1. Η NADH, ως αναγωγικός παράγοντας, ανάγει την αλκοολική ομάδα σε αλδεΰδες.
Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Η τρετινοΐνη συν-αναπτύχθηκε για τη χρήση της στην ακμή από τους James Fulton και Albert Kligman, όταν ήταν στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια τη δεκαετία του 1960. Οι δοκιμές φάσης Ι, οι πρώτες που διεξήχθησαν σε ανθρώπους, πραγματοποιήθηκαν σε κρατούμενους στις φυλακές Holmesburg κατά τη διάρκεια ενός μακροχρόνιου καθεστώτος μη θεραπευτικών και αντιδεοντολογικών δοκιμών σε κρατούμενους στις φυλακές Holmesburg. Το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια κατείχε την πατέντα για το Retin-A, την οποία παραχώρησε σε φαρμακευτικές εταιρείες.
Η θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας εισήχθη για πρώτη φορά στο νοσοκομείο Ruijin της Σαγκάης από τον Wang Zhenyi σε μια κλινική δοκιμή το 1988.
Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
1. Tretinoin on Drugbank: https://go.drugbank.com/drugs/DB00755