Μετρονιδαζόλη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Η χημική δομή της μετρονιδαζόλης

Η μετρονιδαζόλη, γνωστή με την εμπορική ονομασία Flagyl μεταξύ άλλων, είναι αντιβιοτικό και αντιπρωτοζωϊκό φάρμακο. Χρησιμοποιείται είτε ως μονοθεραπεία είτε μαζί με άλλα αντιβιοτικά για τη πυελική φλεγμονή, την ενδοκαρδίτιδα και τη βακτηριακή κολπίτιδα.[1] Είναι δραστικό στην δρακουνκουλίαση, τη τριχομονάδωση, την αμοιβάδωση και τη λαμβλίαση. Επίσης είναι επιλογή για την αντιμετώπιση του πρώτου επεισοδίου ήπιας προς μέτριας κολίτιδας από Clostridium difficile, αν δεν διαθέσιμες η βανκομυκίνη και η φλινταξομυκίνη.[1][2] Η μετρονιδαζόλη είναι διαθέσιμη από το στόμα, ως αλοιφή και για ενδοφλέβια χορήγηση.[1]

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, μεταλλική γεύση, απώλεια όρεξης και πονοκεφάλους. Περιστασιακά έχουν αναφερθεί σπασμοί και αλλεργικές αντιδράσεις.[1] Υπάρχουν έρευνες που δηλώνουν ότι η μετρονιδαζόλη δεν πρέπει να δίνεται στα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης, ενώ άλλες αναφέρουν ότι οι δόσεις για την τριχομονάδωση είναι ασφαλείς.[3] Υπάρχουν διαφωνίες σχετικά με την ασφάλειά στον θηλασμό.[3][4]

Η μετρονιδαζόλη άρχισε να χρησιμοποιείτε εμπορικά στη Γαλλία το 1960.[5] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας την έχει κατατάξει στα βασικά φάρμακα.[6] Είναι διαθέσιμη στις περισσότερες περιοχές του κόσμου.[7] Το 2017 ήταν το 58ο φάρμακο από πλευράς συνταγογραφήσεων στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δώδεκα εκατομμύρια συνταγές.[8][9]

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σωληνάριο μετρονιδαζόλης

Η μετρονιδαζόλη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία των εξής παθήσεων: βακτηριακή κολπίτιδα, πυελική φλεγμονώδης νόσος (μαζί με άλλα αντιβακτηριακά όπως η κεφτριαξόνη), ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, πνευμονία από εισρόφηση, ροδόχρους ακμή (τοπική), μυκητιασικές πληγές (τοπική), ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, πνευμονικό απόστημα, περιοδοντίτιδα, αμοιβάδωση, στοματικές λοιμώξεις, λαμβλίαση, τριχομονάδωση και λοιμώξεις που προκαλούνται από ευαίσθητους αναερόβιους οργανισμούς όπως οι Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Peptostreptococcus και Prevotella.[10] Χρησιμοποιείται επίσης συχνά για την εκρίζωση του ελικοβακτηρίου του πυλωρού μαζί με άλλα φάρμακα και για την πρόληψη της λοίμωξης σε άτομα που αναρρώνουν από χειρουργική επέμβαση.[10] Η μετρονιδαζόλη είναι πικρή και έτσι το υγρό εναιώρημα περιέχει βενζοϊκή μετρονιδαζόλη. Αυτό μπορεί να απαιτεί υδρόλυση στο γαστρεντερικό σωλήνα και ορισμένες πηγές υποθέτουν ότι μπορεί να είναι ακατάλληλο σε άτομα με διάρροια ή σωλήνες σίτισης στο δωδεκαδάκτυλο ή τη νήστιδα.[11][12]

Φάρμακα επιλογής για τη θεραπεία της βακτηριακής κολπίτιδας περιλαμβάνουν τη μετρονιδαζόλη και κλινδαμυκίνη. Η θεραπεία επιλογής για βακτηριακή κολπίτιδα σε μη έγκυες γυναίκες περιλαμβάνει μετρονιδαζόλη από του στόματος δύο φορές ημερησίως για επτά ημέρες ή γέλη μετρονιδαζόλης ενδοκολπικά μία φορά την ημέρα για πέντε ημέρες, ή κλινδαμυκίνη ενδοκολπικά κατά τον ύπνο για επτά ημέρες. Για εγκύους, η θεραπεία επιλογής είναι η μετρονιδαζόλη από το στόμα τρεις φορές την ημέρα για επτά ημέρες. Τα δεδομένα δεν αναφέρουν τη συνήθη μεταχείριση ανδρών σεξουαλικών συντρόφων.[13]

Οι 5-νιτροϊμιδαζόλες (μετρονιδαζόλη και τινιδαζόλη) αποτελούν τον κύριο παράγοντα θεραπείας για λοίμωξη με Trichomonas vaginalis. Συνιστάται θεραπεία τόσο για τον μολυσμένο ασθενή όσο και για τον σεξουαλικό σύντροφο, ακόμη και αν δεν έχει συμπτώματα. Η θεραπεία εκτός από νιτροϊμιδαζόλες είναι επίσης μια επιλογή, αλλά τα ποσοστά θεραπείας είναι πολύ χαμηλότερα.[14]

Η αρχική αντιβιοτική θεραπεία για λιγότερο σοβαρή κολίτιδα από Clostridioides difficile (ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα) αποτελείται από μετρονιδαζόλη, βανκομυκίνη ή φινταξομυκίνη από το στόμα.[2] Το 2017, η IDSA συνέστησε γενικά τη βανκομυκίνη και τη φινταξομυκίνης έναντι της μετρονιδαζόλης.[2] Η βανκομυκίνη από το στόμα έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική στη θεραπεία ατόμων με σοβαρή κολίτιδα C. difficile.[15]

Η διεισδυτική αμοιβάδωση από Entamoeba histolytica αντιμετωπίζεται με μετρονιδαζόλη για εξάλειψη, σε συνδυασμό με διλοξανίδη για την αποτροπή της υποτροπής.[16] Αν και είναι γενικά μια συνήθης θεραπεία, σχετίζεται με ορισμένες παρενέργειες.[17] Η από του στόματος μετρονιδαζόλη είναι μια επιλογή θεραπείας για τη λαμβλίαση, ωστόσο, η αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης αντοχής στη νιτροϊμιδαζόλη οδηγεί στην αυξημένη χρήση άλλων κατηγοριών ενώσεων.[18] Στην περίπτωση δρακουνκουλίασης, η μετρονιδαζόλη διευκολύνει την εξαγωγή σκουληκιών παρά σκοτώνει το σκουλήκι.[1]

Η μετρονιδαζόλη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε γυναίκες για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού που σχετίζεται με βακτηριακή κολπίτιδα, μεταξύ άλλων παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας τραχηλοκολπικής εμβρυϊκής ινονεκτίνης (fFN). Η μετρονιδαζόλη ήταν αναποτελεσματική στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού σε έγκυες γυναίκες υψηλού κινδύνου (επιλέχθηκε από ιστορικό και θετικό τεστ fFN) και, αντιστρόφως, η επίπτωση πρόωρου τοκετού βρέθηκε να είναι υψηλότερη σε γυναίκες που έλαβαν μετρονιδαζόλη.[19]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥1% αυτών που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο) που σχετίζονται με τη συστηματική θεραπεία μετρονιδαζόλη περιλαμβάνουν: ναυτία, διάρροια, απώλεια βάρους, κοιλιακό άλγος, έμετο, πονοκέφαλο, ζάλη και μεταλλική γεύση στο στόμα. Η ενδοφλέβια χορήγηση συνδέεται συνήθως με θρομβοφλεβίτιδα. Οι σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: αντιδράσεις υπερευαισθησίας (εξάνθημα, φαγούρα, έξαψη, πυρετός), κεφαλαλγία, ζάλη, έμετος, γλωσσίτιδα, στοματίτιδα, σκούρα ούρα και παραισθησία.[10] Οι υψηλές δόσεις και η μακροχρόνια συστηματική θεραπεία με μετρονιδαζόλη σχετίζονται με την ανάπτυξη λευκοπενίας, ουδετεροπενίας, αυξημένου κινδύνου περιφερικής νευροπάθειας και τοξικότητας του κεντρικού νευρικού συστήματος.[10] Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τοπική θεραπεία με μετρονιδαζόλη περιλαμβάνουν τοπική ερυθρότητα, ξηρότητα και ερεθισμό του δέρματος και δακρύρροια (εάν εφαρμόζεται κοντά στα μάτια).[10] Ορισμένες ενδείξεις από μελέτες σε αρουραίους δείχνουν την πιθανότητα να συμβάλει στο σύνδρομο σεροτονίνης, αν και μέχρι στιγμής δεν έχουν δημοσιευθεί αναφορές περιστατικών που να τεκμηριώνουν αυτό.[20][21]

Η μετρονιδαζόλη αναφέρεται στο Εθνικό Πρόγραμμα Τοξικολογίας των ΗΠΑ (NTP) ως εύλογα αναμενόμενη να είναι καρκινογόνος για τον άνθρωπο.[22] Αν και ορισμένες από τις μεθόδους δοκιμής έχουν αμφισβητηθεί, η στοματική έκθεση έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί καρκίνο σε πειραματόζωα και έχει επίσης δείξει κάποια μεταλλαξιογόνα αποτελέσματα σε βακτηριακές καλλιέργειες.[22][23] Η σχέση μεταξύ της έκθεσης στη μετρονιδαζόλη και του καρκίνου στον άνθρωπο είναι ασαφής.[22][24] Μια μελέτη[25] διαπίστωσε περίσσεια καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των γυναικών (ακόμη και μετά την προσαρμογή για το κάπνισμα), ενώ άλλες μελέτες[26][27][28] διαπίστωσαν απουσία αυξημένου κίνδυνου ή στατιστικά ασήμαντο κίνδυνο.[22][29] Η μετρονιδαζόλη αναφέρεται ως πιθανό καρκινογόνο σύμφωνα με τον Διεθνή Οργανισμό Έρευνας για τον Καρκίνο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ).[30] Μια μελέτη σε άτομα με νόσο του Crohn διαπίστωσε επίσης χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα κυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα σε άτομα που έλαβαν μετρονιδαζόλη.[23]

Η μετρονιδαζόλη προκαλεί σπάνια σύνδρομο Στίβενς-Τζόνσον, αλλά αναφέρεται ότι εμφανίζεται σε υψηλά ποσοστά όταν συνδυάζεται με μεμπενδαζόλη.[31]

Αλληλεπιδράσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κατανάλωση αλκοόλ σε συνδυασμό τη λήψη μετρονιδαζόλης έχει υποψιαστεί σε περιπτώσεις που αναφορές για αντίδραση τύπου δισουλφιράμης με συμπτώματα που μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, έξαψη του δέρματος, ταχυκαρδία και δύσπνοια.[32] Συνιστάται συχνά στους ανθρώπους να μην πίνουν αλκοόλ κατά τη διάρκεια της συστηματικής θεραπείας με μετρονιδαζόλη και για τουλάχιστον 48 ώρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.[10] Ωστόσο, ορισμένες μελέτες αμφισβητούν τον μηχανισμό της αλληλεπίδρασης αλκοόλ και μετρονιδαζόλης,[33][34][35] και έχει προταθεί κεντρική τοξική αντίδραση σεροτονίνης για τη δυσανεξία στο αλκοόλ.[20] Η μετρονιδαζόλη θεωρείται επίσης γενικά ότι αναστέλλει τον μεταβολισμό της προπυλενογλυκόλης (που βρίσκεται σε ορισμένα τρόφιμα, φάρμακα και σε πολλά ηλεκτρονικά υγρά τσιγάρων) στο ήπαρ, επομένως η προπυλενογλυκόλη μπορεί ενδεχομένως να έχει παρόμοια αποτελέσματα αλληλεπίδρασης με τη μετρονιδαζόλη.

Η μετρονιδαζόλη αναστέλλει επίσης το CYP2C9, επομένως μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα (π.χ. λομιταπίδη, βαρφαρίνη).[36]

Φαρμακολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η δομή της υδροξυμετρονιδαζόλης, του κύριου μεταβολίτη του φαρμάκου.

Η μετρονιδαζόλη ανήκει στην κατηγορία της νιτροϊμιδαζόλης. Αναστέλλει τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων σχηματίζοντας νιτρικές ρίζες, οι οποίες διαταράσσουν το DNA μικροβιακών κυττάρων.[36][37] Αυτή η λειτουργία εμφανίζεται μόνο όταν η μετρονιδαζόλη ανάγεται μερικώς και επειδή αυτή η αναγωγή συμβαίνει συνήθως μόνο σε αναερόβια βακτήρια και πρωτόζωα, έχει σχετικά μικρή επίδραση στα ανθρώπινα κύτταρα ή τα αερόβια βακτήρια.[38]

Η από του στόματος μετρονιδαζόλη παρουσιάζει περίπου 80% βιοδιαθεσιμότητα μέσω του εντέρου και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα εμφανίζονται μετά από μία έως δύο ώρες. Το φαγητό μπορεί να επιβραδύνει την απορρόφηση αλλά δεν τη μειώνει. Από την κυκλοφορούσα ουσία, περίπου το 20% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Διεισδύει καλά στους ιστούς, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, στο αμνιακό υγρό και στο μητρικό γάλα, καθώς και σε αποστηματικές κοιλότητες.[37]

Περίπου το 60% της μετρονιδαζόλης μεταβολίζεται με οξείδωση στον κύριο μεταβολίτη της, την υδροξυμετρονιδαζόλη και ένα παράγωγο καρβοξυλικού οξέος, και με γλυκουρονιδίωση. Οι μεταβολίτες παρουσιάζουν αντιβιοτική και αντιπρωτοζωική δράση in vitro.[37] Η μετρονιδαζόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών (77%) και σε μικρότερο βαθμό μέσω των περιττωμάτων (14%).[36][39] Ο βιολογικός χρόνος ημιζωής σε υγιείς ενήλικες είναι οκτώ ώρες, σε βρέφη κατά τους δύο πρώτους μήνες της ζωής τους περίπου 23 ώρες, και σε πρόωρα μωρά έως 100 ώρες.[37]

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το φάρμακο αναπτύχθηκε αρχικά από τη Rhône-Poulenc στη δεκαετία του 1950[40] και χορηγήθηκε άδεια στην G.D. Searle.[41] Η Searle εξαγοράστηκε από την Pfizer το 2003.[42] Το αρχικό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας έληξε το 1982, αλλά στη συνέχεια επεκτάθηκε.[43]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 «Metronidazole». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 31 Ιουλίου 2015. 
  2. 2,0 2,1 2,2 «Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)». Clinical Infectious Diseases 66 (7): e1–e48. March 2018. doi:10.1093/cid/cix1085. PMID 29462280. 
  3. 3,0 3,1 «Metronidazole Use During Pregnancy». www.drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 1 Ιανουαρίου 2017. 
  4. «Safety in Lactation: Metronidazole and tinidazole». SPS - Specialist Pharmacy Service. Ανακτήθηκε στις 22 Φεβρουαρίου 2020. 
  5. Corey EJ (2013). Drug discovery practices, processes, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. σελ. 27. ISBN 9781118354469. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. 
  6. World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771Freely accessible. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. Schmid G (28 Ιουλίου 2003). «Trichomoniasis treatment in women». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Αυγούστου 2015. Ανακτήθηκε στις 1 Αυγούστου 2015. 
  8. «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  9. «Metronidazole - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 Rossi S, επιμ. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 έκδοση). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3. 
  11. Orla Geoghegan, Christopher Eades, Luke SP Moore, Mark Gilchrist (9 Φεβρουαρίου 2017). «Clostridium difficile: diagnosis and treatment update». The Pharmaceutical Journal. Royal Pharmaceutical Society. CS1 maint: Πολλαπλές ονομασίες: authors list (link) [νεκρός σύνδεσμος]
  12. Dickman A (2012). Drugs in Palliative Care. OUP Oxford. σελ. 355. ISBN 9780191636103. 
  13. «Bacterial vaginosis: review of treatment options and potential clinical indications for therapy». Clinical Infectious Diseases 28 Suppl 1: S57-65. January 1999. doi:10.1086/514725. PMID 10028110. 
  14. «Multicenter comparison of clotrimazole vaginal tablets, oral metronidazole, and vaginal suppositories containing sulfanilamide, aminacrine hydrochloride, and allantoin in the treatment of symptomatic trichomoniasis». Sexually Transmitted Diseases 24 (3): 156–60. March 1997. doi:10.1097/00007435-199703000-00006. PMID 9132982. https://archive.org/details/sim_sexually-transmitted-diseases_1997-03_24_3/page/156. 
  15. «A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity». Clinical Infectious Diseases 45 (3): 302–7. August 2007. doi:10.1086/519265. PMID 17599306. 
  16. Ryan KJ, Ahmad N, Andrew Alspaugh J, Lawrence Drew W, Lagunoff M, Pottinger P, Barth Reller L, Reller ME, Sterling CR, Weissman S (12 Ιανουαρίου 2018). Sherris medical microbiology. Ryan, Kenneth J. (Kenneth James), 1940- (Seventh έκδοση). New York. ISBN 9781259859816. OCLC 1004770160. 
  17. Rawat, Aadish; Singh, Parikshit; Jyoti, Anupam; Kaushik, Sanket; Srivastava, Vijay Kumar (2020-04-30). «Averting transmission: A pivotal target to manage amoebiasis». Chemical Biology & Drug Design 96 (2): 731–744. doi:10.1111/cbdd.13699. ISSN 1747-0285. PMID 32356312. 
  18. «Giardia lamblia». Current Tropical Medicine Reports 2 (3): 128–135. September 2015. doi:10.1007/s40475-015-0051-1. PMID 26258002. 
  19. «General obstetrics: A randomised controlled trial of metronidazole for the prevention of preterm birth in women positive for cervicovaginal fetal fibronectin: the PREMET Study». BJOG 113 (1): 65–74. January 2006. doi:10.1111/j.1471-0528.2005.00788.x. PMID 16398774. 
  20. 20,0 20,1 «Pharmaceutical agents known to produce disulfiram-like reaction: effects on hepatic ethanol metabolism and brain monoamines». International Journal of Toxicology 26 (5): 423–32. 2007. doi:10.1080/10915810701583010. PMID 17963129. 
  21. «The possibility of serotonin syndrome brought about by the use of metronidazole». Minerva Anestesiologica 74 (11): 679. November 2008. PMID 18971895. 
  22. 22,0 22,1 22,2 22,3 National Toxicology Program (2016). «Metronidazole» (PDF). Report on Carcinogens (Fourteenth έκδοση). National Toxicology Program (NTP). Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 9 Φεβρουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 9 Φεβρουαρίου 2020. 
  23. 23,0 23,1 «Metrogyl Metronidazole Product Information» (PDF). TGA eBusiness Services. Alphapharm Pty Limited. 8 Μαΐου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Σεπτεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 3 Απριλίου 2014. 
  24. «Is metronidazole carcinogenic?». Mutation Research 511 (2): 133–44. June 2002. doi:10.1016/S1383-5742(02)00007-8. PMID 12052431. 
  25. «Cancer after exposure to metronidazole». Mayo Clin. Proc. 63 (2): 147–53. February 1988. doi:10.1016/s0025-6196(12)64947-7. ISSN 0025-6196. PMID 3339906. https://archive.org/details/sim_mayo-clinic-proceedings_1988-02_63_2/page/147. 
  26. «Metronidazole (IARC Summary & Evaluation, Supplement7, 1987)». INCHEM2. 3 Μαρτίου 1998. Ανακτήθηκε στις 12 Σεπτεμβρίου 2019. 
  27. «Prenatal exposure to metronidazole and risk of childhood cancer: a retrospective cohort study of children younger than 5 years». Cancer 83 (7): 1461–8. October 1998. doi:10.1002/(sici)1097-0142(19981001)83:7<1461::aid-cncr25>3.0.co;2-1. PMID 9762949. 
  28. «Epidemiologic evaluation of pharmaceuticals with limited evidence of carcinogenicity». Int. J. Cancer 125 (9): 2173–8. November 2009. doi:10.1002/ijc.24545. ISSN 0020-7136. PMID 19585498. 
  29. «Flagyl 375 U.S. Prescribing Information» (PDF). Pfizer. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 7 Αυγούστου 2008. 
  30. «Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1–124». International Agency for Research on Cancer (IARC). 8 Ιουλίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Σεπτεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 12 Σεπτεμβρίου 2019. 
  31. «Outbreak of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis associated with mebendazole and metronidazole use among Filipino laborers in Taiwan». American Journal of Public Health 93 (3): 489–92. March 2003. doi:10.2105/ajph.93.3.489. PMID 12604501. PMC 1447769. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-public-health_2003-03_93_3/page/489. 
  32. «Sudden death due to metronidazole/ethanol interaction». The American Journal of Forensic Medicine and Pathology 17 (4): 343–6. December 1996. doi:10.1097/00000433-199612000-00013. PMID 8947362. 
  33. «Effect of metronidazole on liver alcohol dehydrogenase». Biochemical Pharmacology 19 (10): 2805–8. October 1970. doi:10.1016/0006-2952(70)90108-5. PMID 4320226. 
  34. «Do ethanol and metronidazole interact to produce a disulfiram-like reaction?». The Annals of Pharmacotherapy 34 (2): 255–7. February 2000. doi:10.1345/aph.19118. PMID 10676835. «the authors of all the reports presumed the metronidazole-ethanol reaction to be an established pharmacologic fact. None provided evidence that could justify their conclusions». 
  35. «Lack of disulfiram-like reaction with metronidazole and ethanol». The Annals of Pharmacotherapy 36 (6): 971–4. June 2002. doi:10.1345/1542-6270(2002)036<0971:lodlrw>2.0.co;2. PMID 12022894. https://archive.org/details/sim_annals-of-pharmacotherapy_2002-06_36_6/page/971. 
  36. 36,0 36,1 36,2 «Flagyl, Flagyl ER (metronidazole) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». Medscape Reference. WebMD. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 3 Απριλίου 2014. 
  37. 37,0 37,1 37,2 37,3 Haberfeld H, επιμ. (2020). Austria-Codex (στα German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Anaerobex-Filmtabletten. CS1 maint: Μη αναγνωρίσιμη γλώσσα (link)
  38. Eisenstein BI, Schaechter M (2007). «DNA and Chromosome Mechanics». Στο: Schaechter M, Engleberg NC, DiRita VJ, Dermody T. Schaechter's Mechanisms of Microbial Disease. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 28. ISBN 978-0-7817-5342-5. 
  39. Brayfield, A, επιμ. (14 Ιανουαρίου 2014). «Metronidazole». Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Ανακτήθηκε στις 3 Απριλίου 2014. [νεκρός σύνδεσμος]
  40. «Targeting the American market for medicines, ca. 1950s-1970s: ICI and Rhône-Poulenc compared». Bulletin of the History of Medicine 88 (4): 654–96. 2014-12-29. doi:10.1353/bhm.2014.0075. PMID 25557515. 
  41. «G.D. SEARLE & CO. v. COMM | 88 T.C. 252 (1987) | 8otc2521326 | Leagle.com». Leagle. Ανακτήθηκε στις 18 Ιουνίου 2019. 
  42. «2003:Pfizer and Pharmacia Merger». Pfizer. 
  43. «Effect of Evergreened Reformulations on Medicaid Expenditures and Patient Access from 2008 to 2016». Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 25 (7): 780–792. July 2019. doi:10.18553/jmcp.2019.18366. PMID 30799664.