Botulinum toxin

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Πήδηση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Botulinum toxin A
Cartoon representation of Botulinum toxin. PDB entry 3BTA
Κλινικές δοκιμές
Οδοί
χορήγησης
IM (approved), SC, intradermal, into glands
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Κωδικοί
Αριθμός CAS93384-43-1 N
Κωδικός ATCM03AX01
DrugBankDB00083 N
ChemSpidernone
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC6760H10447N1743O2010S32
Μοριακή μάζα149 kg/mol (149,321g/mol)
  (verify)

Πρότυπο:EnzymeΠρότυπο:Enzyme

Η αλλαντική τοξίνη (στα αγγλικά Botulinum toxin ή εν συντομία BTX) είναι μια νευροτοξική πρωτεΐνη που παράγεται από το βακτηρίδιο Clostridium botulinum και συναφή είδη.[1] Παρεμποδίζει την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνης από τις τελικές αλληλουχίες του νευρικού συστήματος στη νευρομυϊκή σύνδεση και έτσι προκαλεί χαλαρή παράλυση.[2] Η μόλυνση με το βακτήριο προκαλεί την αλλαντίαση της νόσου. Η τοξίνη χρησιμοποιείται επίσης εμπορικά στην ιατρική, τα καλλυντικά και την έρευνα.

Η αλλαντική τοξίνη είναι η πιο γνωστή θανατηφόρα τοξίνη, με εκτιμώμενη ανθρώπινη μέση θανατηφόρο δόση (LD 50 ) 1,3-2,1 ng/kg ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά και 10-13 ng/kg όταν εισπνέεται.[3] 

Υπάρχουν οκτώ τύποι αλλαντικής τοξίνης, που ονομάζονται τύπου Α-Η. Οι τύποι Α και Β είναι ικανές να προκαλέσουν ασθένεια στους ανθρώπους και επίσης χρησιμοποιούνται εμπορικά και ιατρικά. [4] Οι τύποι C-G είναι λιγότερο συχνές. Οι τύποι Ε και F μπορούν να προκαλέσουν ασθένεια στους ανθρώπους, ενώ οι άλλοι τύποι προκαλούν ασθένεια σε άλλα ζώα[5]. Ο τύπος Η θεωρείται η πιο θανατηφόρος ουσία στον κόσμο – μια ένεση μόνο 2ng μπορεί να προκαλέσει θάνατο σε έναν ενήλικα. [6] Οι τύποι της αλλαντικής τοξίνης Α και Β χρησιμοποιούνται στην ιατρική για τη θεραπεία διαφόρων μυϊκών σπασμών και ασθενειών που χαρακτηρίζονται από υπερλειτουργικούς μύες. Οι εμπορικές ονομασίες με τις οποίες διατίθενται στην αγορά είναι Botox και Dysport, μεταξύ άλλων. [7] [8]

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αλλαντική τοξίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πολλών προβλημάτων.

Σπαστικότητα μυών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αλλαντική τοξίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων διαταραχών που χαρακτηρίζονται από υπερκινητική κίνηση των μυών, συμπεριλαμβανομένης της σπαστικότητας μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο, σπαστικότητας τραυματισμού μετά τη σπονδυλική στήλη, σπασμών της κεφαλής και του λαιμού,[9] των βλεφάρων, [10] του κόλπου, [11] των άκρων, του σαγονιού και των φωνητικά χορδών.[12] Ομοίως, η αλλαντική τοξίνη χρησιμοποιείται για να χαλαρώσει σφίξιμο των μυών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων του οισοφάγου , [13] της γνάθου, [14] του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος και της ουροδόχου κύστης , [15] ή το σφίξιμο του πρωκτού που μπορεί να επιδεινώσει πρωκτικής ραγάδας. [16] Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για ακατάλληλη ευθυγράμμιση των ματιών.[17] Η αλλαντική τοξίνη φαίνεται να είναι αποτελεσματική για την πυρίμαχη υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη . [18]

Άλλες διαταραχές μυών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο στραβισμός προκαλείται από ανισορροπίες στις ενέργειες των μυών που περιστρέφουν τα μάτια και μερικές φορές μπορεί να ανακουφιστεί από την αποδυνάμωση ενός μυός που τραβάει πολύ έντονα ή τραβάει ενάντια σε ένα που έχει αποδυναμωθεί από ασθένεια ή τραύμα. Οι μύες που αποδυναμώνονται από την ένεση τοξινών αναρρώνουν από την παράλυση μετά από αρκετούς μήνες, οπότε μπορεί να φαίνεται ότι η ένεση θα χρειαστεί να επαναληφθεί. Ωστόσο, οι μύες προσαρμόζονται στα μήκη με τα οποία κρατούνται χρόνια [19] έτσι ώστε αν ένας παραλυμένος μυς τεντωθεί από τον ανταγωνιστή του, αυξάνεται περισσότερο, ενώ ο ανταγωνιστής μειώνεται, δίνοντας μόνιμο αποτέλεσμα. Εάν υπάρχει καλή διόφθαλμη όραση, ο εγκεφαλικός μηχανισμός της σύντηξης κινητήρα, ο οποίος ευθυγραμμίζει τα μάτια με έναν στόχο ορατό και στους δύο, μπορεί να σταθεροποιήσει τη διορθωμένη ευθυγράμμιση.

Τον Ιανουάριο του 2014, η τοξίνη αλλαντίασης εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Φαρμακευτικών και Υγειονομικών Προιόντων του Ηνωμένου Βασιλείου (MHRA) του Ηνωμένου Βασιλείου για τη θεραπεία της περιορισμένης κίνησης των αστραγάλων λόγω της σπαστικότητας των κάτω άκρων που σχετίζεται με το εγκεφαλικό επεισόδιο στους ενήλικες. [20]

Στις 29 Ιουλίου 2016, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής ενέκρινε το abobotulinumtoxinA για ένεση για τη θεραπεία της σπαστικότητας των κάτω άκρων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας δύο ετών και άνω. [21] Το AbobotulinumtoxinA είναι η πρώτη και μόνη εγκεκριμένη από την FDA αλλαντική τοξίνη για τη θεραπεία της παιδιατρικής σπαστικότητας των κάτω άκρων. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, το FDA εγκρίνει το κείμενο των ετικετών των συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Το FDA εγκρίνει ποια ιατρικά προβλήματα ο κατασκευαστής φαρμάκων μπορεί να πουλήσει το φάρμακο. Ωστόσο, αυτά που έχουν εγκριθεί από την FDA για να συνταγογραφούν αυτά τα φάρμακα μπορούν ελεύθερα να τα συνταγογραφήσουν για οποιαδήποτε κατάσταση επιθυμούν, που ονομάζεται χρήση εκτός επισήμανση. Οι αλλαντικές τοξίνες έχουν χρησιμοποιηθεί εκτός επισήμανσης για αρκετές παιδιατρικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της παιδικής εσότροπιας. [22]

Υπερβολικός ιδρώτας[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο Khalaf Bushara και ο David Park ήταν οι πρώτοι που χρησιμοποίησαν την BTX-A για μη μυϊκά προβλήματα, ενώ θεραπεύονταν ασθενείς με ημιφατικό σπασμό στην Αγγλία το 1993, δείχνοντας ότι οι ενέσεις αλλαντικής τοξίνης αναστέλλουν την εφίδρωση και έτσι είναι χρήσιμες στη θεραπεία της υπεριδρωσίας (υπερβολική εφίδρωση). [23] Από τότε η BTX-A έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της σοβαρής πρωτοπαθούς μασχαλιαίας υπερίδρωσης (υπερβολική εφίδρωση του κάτω άκρου άγνωστης αιτίας), η οποία δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί με τοπικούς παράγοντες. [12] [24]

Ημικρανία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το 2010, η FDA ενέκρινε ενδομυϊκές ενέσεις αλλαντικής τοξίνης για προφυλακτική θεραπεία της χρόνιας ημικρανίας πονοκέφαλο . [25]

Καλλυντικά[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αλλαντική τοξίνη χορηγείται στο ανθρώπινο πρόσωπο

Στις καλλυντικές εφαρμογές, η αλλαντική τοξίνη θεωρείται ασφαλής και αποτελεσματική για τη μείωση των ρυτίδων του προσώπου, ειδικά στο ανώτατο τρίτο του προσώπου. [26] Η ένεση της αλλαντικής τοξίνης στους μυς κάτω από τις ρυτίδες του προσώπου προκαλεί χαλάρωση αυτών των μυών, με αποτέλεσμα την εξομάλυνση του υπερκείμενου δέρματος. [26] Η εξομάλυνση των ρυτίδων είναι συνήθως ορατή τρεις ημέρες μετά τη θεραπεία και είναι ορατή στο μέγιστο δύο εβδομάδες μετά την ένεση. [26] Οι θεραπευμένοι μύες επανακτούν εκ νέου τη λειτουργία τους και γενικά επιστρέφουν στην προηγούμενη εμφάνισή τους τρεις έως τέσσερις μήνες μετά τη θεραπεία. [26] Οι μύες μπορούν να αντιμετωπιστούν επανειλημμένα για να διατηρηθεί η λεία εμφάνιση. [26]

Άλλα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αλλαντική τοξίνη χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία διαταραχών υπερκινητικών νεύρων, συμπεριλαμβανομένης της υπερβολικής εφίδρωσης , [24] νευροπαθητικού πόνου, [27] και ορισμένων συμπτωμάτων αλλεργίας. [12] Εκτός από αυτές τις χρήσεις, η αλλαντική τοξίνη αξιολογείται για χρήση στη θεραπεία χρόνιου πόνου. [28]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ενώ η αλλαντική τοξίνη θεωρείται γενικά ασφαλής σε κλινικό περιβάλλον, μπορεί να υπάρξουν σοβαρές παρενέργειες από τη χρήση της. Συνηθέστερα, η αλλαντική τοξίνη μπορεί να εγχυθεί στην λανθασμένη μυϊκή ομάδα ή να εξαπλωθεί από το σημείο της ένεσης, προκαλώντας παράλυση ακούσιων μυών.

Οι παρενέργειες από τη χρήση καλλυντικών γενικά οφείλονται σε ακούσια παράλυση μυών του προσώπου. Αυτές περιλαμβάνουν μερική παράλυση του προσώπου, μυϊκή αδυναμία και δυσκολία στην κατάποση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν περιορίζονται στην άμεση παράλυση εντούτοις και μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν πονοκεφάλους, συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη και αλλεργικές αντιδράσεις. [29] Όπως ακριβώς οι καλλυντικές θεραπείες διαρκούν μόνο μερικούς μήνες, οι παρενέργειες μπορεί να έχουν την ίδια διάρκεια. Τουλάχιστον σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτά τα αποτελέσματα αναφέρθηκαν ότι πέρασε η επίδρασή τους μερικές εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Μώλωπες στο σημείο της ένεσης δεν είναι μια παρενέργεια της τοξίνης, αλλά μάλλον του τρόπου χορήγησής της, αναφέρεται ότι μπορεί να προληφθούν, εάν ο κλινικός ιατρός εφαρμόζει πίεση στο σημείο της ένεσης: όταν εμφανίζονται, αναφέρεται ότι σε συγκεκριμένες περιπτώσεις διαρκεί 7-11 ημέρες. Όταν χορηγείται στον μασητήρα μυ της γνάθου, μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια της μυϊκής λειτουργίας, δηλαδή στην απώλεια ή την μείωση της δυνατότητας να μασήσει τα στερεά τρόφιμα. [29]

Οι παρενέργειες από τη θεραπευτική χρήση μπορεί να είναι ποικίλες, ανάλογα με τη θέση της ένεσης και τη δόση της τοξίνης που χορηγήθηκε. Γενικά, οι ανεπιθύμητες παρενέργειες από τη θεραπευτική χρήση μπορεί να είναι πιο σοβαρές από αυτές που προκύπτουν κατά τη διάρκεια της καλλυντικής χρήσης. Αυτά μπορεί να προκύψουν από την παράλυση των κρίσιμων μυϊκών ομάδων και μπορεί να περιλαμβάνουν την αρρυθμία, τηνκαρδιακή προσβολή και σε μερικές περιπτώσεις επιληπτικές κρίσεις, αναπνευστική ανακοπή και θάνατο. [29] Επιπλέον, οι παρενέργειες που είναι κοινές στην καλλυντική χρήση είναι επίσης συνήθεις στη θεραπευτική χρήση, συμπεριλαμβανομένου των προβλημάτων της κατάποσης, της μυϊκής αδυναμίας, των αλλεργικών αντιδράσεων και των συνδρόμων που μοιάζουν με γρίπη. [29]

Σε απάντηση στην εμφάνιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών, το 2008 η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενημέρωσε το κοινό για τους πιθανούς κινδύνους της αλλαντικής τοξίνης ως θεραπευτικό. Συγκεκριμένα, προειδοποίησαν ότι η τοξίνη μπορεί να εξαπλωθεί σε περιοχές μακριά από το σημείο που χορηγήθηκε και να παραλύσει ακούσιες μυϊκές ομάδες, ειδικά όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μυϊκής σπαστικότητας σε παιδιά που υποβάλλονται σε θεραπεία για εγκεφαλική παράλυση. [30] Το 2009, ο FDA ανακοίνωσε ότι οι προειδοποιήσεις με κουτί θα προστεθούν στα διαθέσιμα προϊόντα αλλαντικής τοξίνης, προειδοποιώντας για την ικανότητά τους να εξαπλωθούν από το σημείο της ένεσης. [31] Επιπλέον, η FDA ανακοίνωσε την αλλαγή ονομάτων σε πολλά προϊόντα αλλαντικής τοξίνης, με στόχο να τονίσει ότι τα προϊόντα δεν είναι εναλλάξιμα και απαιτούν διαφορετικές δόσεις για σωστή χρήση. Το Botox και το Botox Cosmetic μετονομάστηκαν σε onabotulinumtoxinA , το Myobloc μετονομάστηκε σε rimabotulinumtoxinB και το όνομα Dysport μετονομάστηκε σε abobotulinumtoxinA . [31] Σε συνδυασμό με αυτό, η FDA εξέδωσε μια ανακοίνωση στους επαγγελματίες της υγειονομικής περίθαλψης που επαναλαμβάνει τα νέα ονόματα φαρμάκων και τις εγκεκριμένες χρήσεις για το καθένα. [32] Μια παρόμοια προειδοποίηση εκδόθηκε από την Health Canada το 2009, προειδοποιώντας ότι τα προϊόντα της αλλαντικής τοξίνης μπορούν να εξαπλωθούν σε άλλα μέρη του σώματος. [33]

Ρόλος σε ασθένειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αλλαντική τοξίνη που παράγεται από το Clostridium botulinum είναι η αιτία της αλλαντίασης. [10] Οι άνθρωποι συνηθέστερα καταναλώνουν την τοξίνη από την κατανάλωση ακατάλληλων κονσερβοποιημένων τροφών στις οποίες έχει αναπτυχθεί το C. botulinum. Ωστόσο, η τοξίνη μπορεί επίσης να εισαχθεί μέσω μολυσμένης πληγής. Σε βρέφη, τα βακτήρια μπορεί μερικές φορές να αναπτύσσονται στα έντερα και να παράγουν την αλλαντική τοξίνη στο έντερο και μπορεί να προκαλέσουν μια κατάσταση γνωστή ως σύνδρομο δισκέτας . [34] Σε όλες τις περιπτώσεις, η τοξίνη μπορεί στη συνέχεια να εξαπλωθεί, εμποδίζοντας τα νεύρα και τη μυϊκή λειτουργία. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η τοξίνη μπορεί να μπλοκάρει τα νεύρα που ελέγχουν το αναπνευστικό σύστημα ή την καρδιά, με αποτέλεσμα το θάνατο. [1] Μπορεί να είναι δύσκολο να εντοπιστεί ο Botulism, καθώς μπορεί να φαίνεται παρόμοια με ασθένειες όπως το σύνδρομο Guillain-Barré, η μυασθένεια gravis και το εγκεφαλικό επεισόδιο . Άλλες δοκιμές, όπως η εξέταση του εγκεφάλου και η εξέταση του νωτιαίου υγρού, μπορούν να βοηθήσουν στην εξάλειψη άλλων αιτίων. Εάν τα συμπτώματα της αλλαντικής τοξίνης ντοπιστούν νωρίς, μπορούν να χορηγηθούν διάφορες θεραπείες. Σε μια προσπάθεια να αφαιρεθεί η μολυσμένη τροφή που παραμένει στο έντερο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κλύσμα ή επαγόμενος εμετός. [35] Για μολύνσεις από τραύματα, το μολυσμένο υλικό μπορεί να αφαιρεθεί χειρουργικά. [35] Μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντιτοξίνη αλλαντίασης και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη της επιδείνωσης των συμπτωμάτων, αν και δεν θα αντιστρέψει την υπάρχουσα βλάβη των νεύρων. Σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθεί μηχανική αναπνοή για την υποστήριξη ασθενών που πάσχουν από αναπνευστική ανεπάρκεια. [35] Η βλάβη των νεύρων θεραπεύεται με την πάροδο του χρόνου, συνήθως σε εβδομάδες έως μήνες. [5] Με την κατάλληλη θεραπεία, το ποσοστό θνησιμότητας των περιπτώσεων για δηλητηρίαση με αλλαντίαση μπορεί να μειωθεί σημαντικά. [35]

Δύο παρασκευάσματα αντιτοξινών αλλαντίασης είναι διαθέσιμα για τη θεραπεία της. Τριφασική (Α, Β, Ε) αντιτοτοξίνη αλλαντίασης προέρχεται από πηγές ιπποειδών χρησιμοποιώντας ολόκληρα αντισώματα. Η δεύτερη αντιτοξίνη είναι η αλυσιδωτή αντιτοξίνη Heptavalent (A, B, C, D, E, F, G) , η οποία προέρχεται από αντισώματα ιπποειδών τα οποία έχουν τροποποιηθεί για να τα καταστήσουν λιγότερο ανοσογόνα. Αυτή η αντιτοξίνη είναι αποτελεσματική έναντι όλων των γνωστών στελεχών της αλλαντίασης.

Μηχανισμός δράσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στοχεύουν μόρια νευροτοξίνης αλλαντίασης (συντομογραφημένο BoNT ) και νευροτοξίνης τετάνου ( TeNT ), τοξίνες που δρουν μέσα στο τερματικό του νευρικού συστήματος. [36]

Η αλλαντική τοξίνη ασκεί το αποτέλεσμα της διάσπασης των βασικών πρωτεϊνών που απαιτούνται για την ενεργοποίηση των νεύρων. Πρώτον, η τοξίνη δεσμεύεται ειδικά στα νεύρα που χρησιμοποιούν τον νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη . Μόλις συνδεθεί με το νευρικό άκρο, ο νευρώνας καταλαμβάνει την τοξίνη σε ένα κυστίδιο με ενδοκυττάρωση που προκαλείται από υποδοχέα . [37] Καθώς το κυστίδιο μετακινείται μακρύτερα μέσα στο κύτταρο, οξινίζει, ενεργοποιώντας ένα τμήμα της τοξίνης το οποίο την προκαλεί να ωθήσει τη μεμβράνη του κυστιδίου και στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων. [1] Αφού εισέλθει στο κυτταρόπλασμα, η τοξίνη διασπά τις πρωτεΐνες SNARE, πράγμα που σημαίνει ότι τα κυστίδια ακετυλοχολίνης δεν μπορούν να συνδεθούν με την ενδοκυτταρική κυτταρική μεμβράνη [37] εμποδίζοντας το κύτταρο να απελευθερώσει κυστίδια του νευροδιαβιβαστή. Αυτό σταματά σηματοδότηση του νεύρου, οδηγώντας σε παράλυση. [1]

Η ίδια η τοξίνη απελευθερώνεται από το βακτήριο ως μία μονή αλυσίδα, κατόπιν ενεργοποιείται όταν διασπάται από τις δικές της πρωτεάσες. [12] Η δραστική μορφή αποτελείται από μια πρωτεΐνη δύο αλυσίδων που αποτελείται από ένα πολυπεπτίδιο βαριάς αλυσίδας 100 kDa ενωμένο μέσω δεσμού δισουλφιδίου με ένα πολυπεπτίδιο ελαφριάς αλυσίδας 50 kDa. [38] Η βαριά αλυσίδα περιέχει τομείς με διάφορες λειτουργίες: έχει την περιοχή που είναι υπεύθυνη για την πρόσδεση ειδικώς στα προσυναπτικά νευρικά τερματικά, καθώς και την περιοχή που είναι υπεύθυνη για τη μεσολάβηση της μετατόπισης της ελαφριάς αλυσίδας στο κυτταρόπλασμα κυττάρου καθώς οξινίζεται το κενοτοπικό. [1] [38] Η ελαφριά αλυσίδα είναι μεταλλοπρωτεάση ψευδαργύρου και είναι το ενεργό μέρος της τοξίνης. Μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου ξενιστή όπου διασπά την πρωτεΐνη ξενιστή SNAP-25, μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών SNARE που είναι υπεύθυνο για τη σύντηξη. Το διασπασμένο SNAP-25 αδυνατεί να μεσολαβήσει στη σύντηξη κυστίδια με τη μεμβράνη κυττάρου-ξενιστή, εμποδίζοντας έτσι την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνης από τις τελικές αλληλουχίες του νευρικού συστήματος. [1] Αυτή η παρεμπόδιση αναστρέφεται σιγά-σιγά καθώς η τοξίνη χάνει τη δραστικότητα και οι πρωτεΐνες SNARE αναδημιουργούνται αργά από το προσβεβλημένο κύτταρο. [1]

Οι επτά τύποι τοξίνης (AG) έχουν διαφορετικές τριτογενείς δομές και διαφορές αλληλουχίας. [38] [39] Ενώ οι διαφορετικοί τύποι τοξινών όλα τα μέλη-μέλη της οικογένειας SNARE, διαφορετικοί τύποι τοξινών στοχεύουν σε διαφορετικά μέλη της οικογένειας SNARE. [36] Οι οροτύποι Α, Β και Ε προκαλούν ανθρώπινη αλλαντίαση, με τις δραστηριότητες των τύπων Α και Β να διαρκούν μακρύτερα in vivo (από μερικές εβδομάδες έως μήνες). [38]

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το 1820, ο Justinus Kerner , γερμανικός ιατρός και μικρός ρομαντικός ποιητής, έδωσε την πρώτη πλήρη περιγραφή της κλινικής αλλαντίασης με βάση τις εκτεταμένες κλινικές παρατηρήσεις της αποκαλούμενης "δηλητηρίασης από λουκάνικο". [40] Μετά από πειράματα σε ζώα και στον εαυτό του, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η τοξίνη δρα διακόπτοντας τη μετάδοση σήματος στα σωματικά και αυτόνομα κινητικά συστήματα, χωρίς να επηρεάζει τα αισθητήρια σήματα ή τις ψυχικές λειτουργίες. Παρατήρησε ότι η τοξίνη αναπτύσσεται υπό αναερόβιες συνθήκες και μπορεί να είναι θανατηφόρος σε μικρές δόσεις. [41] Η προφητεία του υποδηλώνοντας ότι η τοξίνη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά τον κέρδισε αναγνώριση ως πρωτοπόρος της σύγχρονης θεραπείας με αλλαντική τοξίνη. [42]

Το 1895 (εβδομήντα πέντε χρόνια αργότερα), ο Émile van Ermengem, καθηγητής βακτηριολογίας και ένας φοιτητής του Robert Koch, περιέγραψε σωστά το Clostridium botulinum ως βακτηριακή πηγή της τοξίνης. Τριάντα τέσσερις συμμετέχοντες σε κηδεία δηλητηριάστηκαν με την κατανάλωση μερικώς αλατισμένου ζαμπόν, ένα εκχύλισμα του οποίου βρέθηκε ότι προκαλεί παράλυση που μοιάζει με αλλαντίαση σε πειραματόζωα. Ο Van Ermengem απομονωθεί και μεγάλωσε το βακτήριο, και περιέγραψε την τοξίνη, [43] η οποία αργότερα καθαρίστηκε με Ρ Tessmer Snipe και Hermann Sommer. [44]

Κονσερβοποιία τροφίμων[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τις επόμενες τρεις δεκαετίες, το 1895-1925, καθώς η κονσερβοποίηση των τροφίμων πλησίαζε μια βιομηχανία δισεκατομμυρίων δολαρίων το χρόνο, η αλλαντίαση αποτελούσε κίνδυνο για τη δημόσια υγεία. Ο Karl Friedrich Meyer, ένας εξαιρετικά παραγωγικός ελβετοαμερικανός κτηνίατρος, δημιούργησε ένα κέντρο στο Ίδρυμα Hooper στο Σαν Φρανσίσκο, όπου ανέπτυξε τεχνικές για την καλλιέργεια του οργανισμού και την εκχύλιση της τοξίνης και αντιστρόφως για την πρόληψη της ανάπτυξης οργανισμού και την παραγωγή τοξινών και την αδρανοποίηση τοξίνη με θέρμανση. Έτσι διατηρήθηκε η βιομηχανία κονσερβοποιίας της Καλιφόρνια.

Β' Παγκόσμιος Πόλεμος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Με το ξέσπασμα του Β' Παγκοσμίου Πολέμου, η οπλοποίηση της αλλαντικής τοξίνης διερευνήθηκε στο Fort Detrick στο Μέριλαντ. Ο Carl Lamanna και ο James Duff [45] ανέπτυξαν τις τεχνικές συγκέντρωσης και κρυσταλλοποίησης που χρησιμοποίησε ο Edward J. Schantz για να δημιουργήσει το πρώτο κλινικό προϊόν. Όταν διαλύθηκε το Στρατιωτικό Σώμα του Στρατού, ο Schantz μετακόμισε στο Ινστιτούτο Ερευνών Τροφίμων στο Wisconsin, όπου παρασκευάζει τοξίνη για πειραματική χρήση και το παρέδωσε γενναιόδωρα στην ακαδημαϊκή κοινότητα.

Ο μηχανισμός της δράσης της αλλαντικής τοξίνης - που εμποδίζει την απελευθέρωση των νευρικών απολήξεων του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνης - διασαφηνίστηκε στα μέσα της δεκαετίας του 1900 [46] και παραμένει ένα σημαντικό ερευνητικό θέμα. Σχεδόν όλες οι θεραπείες τοξινών βασίζονται σε αυτό το αποτέλεσμα σε διάφορους ιστούς του σώματος.

Στραβισμός[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι οφθαλμίατροι που ειδικεύονται στις διαταραχές των οφθαλμικών μυών (strabismus) έχουν αναπτύξει τη μέθοδο της έγχυσης με ηλεκτρομυογράφημα (ηλεκτρομυογράφημα, ηλεκτρικό σήμα από ενεργοποιημένο μυ, οδηγό ένεσης) τοπικών αναισθητικών ως διαγνωστική τεχνική για την αξιολόγηση της συμβολής ενός μεμονωμένου μυός σε μια κίνηση των ματιών. [47] Επειδή η χειρουργική επέμβαση στραβισμού έπρεπε συχνά να επαναλαμβάνεται, διεξήχθη έρευνα για μη χειρουργικές θεραπείες ένεσης χρησιμοποιώντας διάφορα αναισθητικά, αλκοόλες, ένζυμα, αποκλειστές ενζύμων και νευροτοξίνες φιδιού. Τέλος, εμπνευσμένο από το έργο του Daniel Drachman με νεοσσούς στο Johns Hopkins, [48] Alan B. Scott και οι συνεργάτες εγχέεται τοξίνης αλλαντίασης σε πίθηκο εξοφθάλμιων μυών. [49] Το αποτέλεσμα ήταν αξιοσημείωτο: μερικά πικογράμματα προκάλεσαν παράλυση που περιοριζόταν στον μυ στόχο, με μεγάλη διάρκεια και χωρίς παρενέργειες.

Αφού επεξεργάστηκε τις τεχνικές για την ξήρανση με ψύξη, την αποθήκευση με αλβουμίνη και τη στειρότητα, την ισχύ και την ασφάλεια, ο Scott υπέβαλε αίτηση στο FDA για ερευνητική χρήση ναρκωτικών και άρχισε να παράγει νευροτοξίνη αλλαντίασης τύπου Α στο εργαστήριο του Σαν Φρανσίσκο. Εισήγαγε τους πρώτους ασθενείς με στραβισμό το 1977, ανέφερε την κλινική χρησιμότητά του το 1980 [50] και σύντομα εκπαιδεύτηκε εκατοντάδες οφθαλμιάτρους με ένεση με ένεση στο φάρμακο που ονομάστηκε Oculinum ("ευθυγραμμιστής οφθαλμών").

Το 1986, η Oculinum Inc, μικροεπεξεργαστής και διανομέας τοξίνης botulinum της Scott, δεν μπόρεσε να εξασφαλίσει ασφάλιση αστικής ευθύνης λόγω προϊόντων και δεν μπορούσε πλέον να προμηθεύσει το φάρμακο. Καθώς οι προμήθειες εξαντλούνταν, οι ασθενείς που είχαν έρθει να βασίζονται σε περιοδικές ενέσεις έγιναν απελπισμένοι. Για 4 μήνες, καθώς επιλύθηκαν τα ζητήματα ευθύνης, οι Αμερικανοί ασθενείς με βλεφαροσπασμό ταξίδεψαν στα καναδικά κέντρα μάτι για τις ενέσεις τους. [51]

Με βάση τα στοιχεία από χιλιάδες ασθενείς που συλλέχθηκαν από 240 ερευνητές, η Allergan έλαβε έγκριση από το FDA το 1989 για την εμπορία του Oculinum για κλινική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία του στραβισμού του ενήλικα και του βλεφαροσπασμού , χρησιμοποιώντας το Botox εμπορικό σήμα. [52] Αυτό ήταν κάτω από το αμερικανικό νόμο για τα ορφανά φάρμακα του 1983. [53]

Καλλυντικά[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο Richard Clark, πλαστικός χειρουργός από το Σακραμέντο (CA), ήταν ο πρώτος που κατέγραψε μια χρήση καλλυντικών για τοξίνη αλλαντίασης. [54] Αντιμετώπισε ασυμμετρία στο μέτωπο που προκλήθηκε από την παράλυση του νεύρου του αριστερού πλευρού που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια ενός καλλυντικού lifting. Δεδομένου ότι το τραυματισμένο νεύρο θα μπορούσε ενδεχομένως να αναγεννηθεί κατά 24 μήνες, χρειάστηκε μια διετής περίοδος αναμονής για να γίνει η οριστική χειρουργική θεραπεία. Ο Clark συνειδητοποίησε ότι η αλλαντική τοξίνη, η οποία είχε χρησιμοποιηθεί προηγουμένως μόνο για τα διασταυρωμένα μωρά και τα τσιμπούρια του προσώπου, θα μπορούσε επίσης να χορηγηθεί για να εξομαλύνει τις ρυτίδες του δεξιού μέσου, ώστε να ταιριάζει με την παραλυμένη αριστερά της. Έλαβε την έγκριση της FDA για αυτή την καλλυντική εφαρμογή της τοξίνης και αντιμετώπισε με επιτυχία το άτομο και δημοσίευσε την μελέτη περίπτωσης το 1989. [54]

Συνδυάζοντας την οφθαλμολογία και τη δερματολογία, οι Jean και Alistair Carruthers παρατήρησαν ότι βλεφαρόσπασμου ασθενείς που έλαβαν ενέσεις γύρω από τα μάτια και στο ανώτερο μέρος του προσώπου παρατηρούν επίσης μειωμένες ρυτίδες στο πρόσωπο ( «στις ρυτίδες του συνοφρυώματος» ανάμεσα στα φρύδια), ξεκινώντας έτσι την εξαιρετικά δημοφιλής καλλυντική χρήση της τοξίνης. [55] Ο Μπριν και μια ομάδα στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια υπό τον Monte Keen έκαναν παρόμοιες αναφορές. [56] Το 2002, μετά από κλινικές δοκιμές, η FDA ενέκρινε την Botox Cosmetic, τοξίνη αλλαντίασης Α για να βελτιώσει προσωρινά την εμφάνιση μεσαίων έως σοβαρών γραμμών glabellar. [57] Το FDA ενέκρινε έναν πλήρως in vitro προσδιορισμό για χρήση στη δοκιμασία σταθερότητας και δραστικότητας του Botox ως απάντηση στην αυξανόμενη ανησυχία του κοινού ότι χρειάστηκε δοκιμή LD50 για κάθε παρτίδα που πωλείται στην αγορά. [58] [59]

Χρόνιος πόνος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο William J. Binder ανέφερε το 2000 ότι οι ασθενείς που είχαν καλλυντικές ενέσεις γύρω από το πρόσωπο ανέφεραν ανακούφιση από χρόνιο πονοκέφαλο. [60] Αυτό αρχικά θεωρήθηκε ότι είναι έμμεση επίδραση της μειωμένης τάσης των μυών, αλλά τώρα είναι γνωστό ότι η τοξίνη αναστέλλει την απελευθέρωση των περιφερικών νοηδεντικών νευροδιαβιβαστών, καταστέλλοντας τα συστήματα επεξεργασίας του κεντρικού πόνου που ευθύνονται για την κεφαλαλγία της ημικρανίας. [61] [62]

Κοινωνία και πολιτισμός[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οικονομικά[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Από το 2013, οι ενέσεις αλλαντικής τοξίνης είναι η πιο συνηθισμένη καλλυντική λειτουργία, με 6,3 εκατομμύρια διαδικασίες στις Ηνωμένες Πολιτείες, σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Πλαστικών Χειρουργών. Τα προσόντα για τους εγχυτήρες Botox ποικίλλουν ανάλογα με το νομό, το κράτος και τη χώρα. Οι παροχείς καλλυντικών Botox περιλαμβάνουν δερματολόγους, πλαστικούς χειρουργούς, αισθητικούς ιατρούς σπα, οδοντιάτρους, νοσηλευτές, νοσοκόμους και βοηθούς γιατρού.

Η παγκόσμια αγορά προϊόντων αλλαντικής τοξίνης, με γνώμονα τις καλλυντικές εφαρμογές τους, προβλέπεται να φθάσει τα 2,9 δισεκατομμύρια δολάρια μέχρι το 2018. Η αγορά αισθητικής του προσώπου, της οποίας αποτελεί συστατικό στοιχείο, προβλέπεται να φτάσει τα 4,7 δισ. Δολάρια (2 δισεκατομμύρια δολάρια στις ΗΠΑ) στο ίδιο χρονικό διάστημα. [63]

Βιοτρομοκρατία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αλλαντική τοξίνη έχει αναγνωριστεί ως πιθανός παράγοντας για χρήση στη βιοτρομοκρατία. [64] Μπορεί να απορροφηθεί μέσω των ματιών, των βλεννογόνων μεμβρανών, της αναπνευστικής οδού ή του μη ανέπαφου δέρματος. [65]

Οι επιδράσεις της αλλαντικής τοξίνης είναι διαφορετικές από εκείνες των νευρικών παραγόντων που εμπλέκονται στο βαθμό που τα συμπτώματα της εμφάνισης της αλλαντίασης αναπτύσσονται σχετικά αργά (σε αρκετές ημέρες), ενώ τα αποτελέσματα των νευρικών παραγόντων είναι γενικά πολύ ταχύτερα και μπορούν να είναι στιγμιαία. Τα στοιχεία καταδεικνύουν ότι οι έκθεσης νεύρου (προσομοίωση με ένεση ατροπίνης και Pralidoxime ) θα αυξήσει την θνητότητα με την ενίσχυση από τον μηχανισμό της τοξικότητας της αλλαντικής τοξίνης.   [ <span title="This claim needs references to reliable sources. (February 2010)">παραπομπή απαιτείται</span> ] Όσον αφορά την ανίχνευση, τα τρέχοντα πρωτόκολλα που χρησιμοποιούν εξοπλισμό ανίχνευσης NBC (όπως το χαρτί M-8 ή το ICAM) δεν θα δείξουν «θετικό» όταν δοκιμάζονται δείγματα που περιέχουν τοξίνη αλλαντίασης. Για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της δηλητηρίασης από την αλλαντικής τοξίνης, θεραπευτικά ή για την παροχή αποδεικτικών στοιχείων σε έρευνες θάνατου, η τοξίνη αλλαντίασης μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με ανοσοπροσδιορισμό της ανθρώπινης βιολογικά υγρά: επίπεδα ορού 12-24 ποντικών LD 50 μονάδες ανά χιλιοστόλιτρο έχουν ανιχνευθεί σε δηλητηριασμένους ασθενείς. [66]

Σύμφωνα με την ιαπωνική λατρεία της Aum Shinrikyo, την ήμερα της κρίσης παράγεται από την αλλαντική τοξίνη και εξαπλώθηκε ως αεροζόλ στο κέντρο του Τόκιο κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, αλλά οι επιθέσεις δεν προκάλεσαν θανάτους. [67]

Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, οι γερμανικές και γαλλικές εφημερίδες ανέφεραν ότι η αστυνομία είχε εισβάλει σε ένα ασφαλιστικό σπίτι Baader-Meinhof στο Παρίσι και βρήκε ένα αυτοσχέδιο εργαστήριο που περιείχε φιάλες γεμάτες Clostridium botulinum , που παράγει τοξίνη αλλαντίασης. Οι αναφορές τους βρέθηκαν αργότερα εσφαλμένες. Κανένα παρόμοιο εργαστήριο δεν βρέθηκε ποτέ. [68]

Εμπορικές Ονομασίες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αλλαντική τοξίνη Α διατίθεται στο εμπόριο με τα εμπορικά σήματα Botox και Xeomin. Η αλλαντική τοξίνη Β διατίθεται στο εμπόριο με την επωνυμία Myobloc.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα προϊόντα της αλλαντικής τοξίνης κατασκευάζονται από μια ποικιλία εταιρειών, τόσο για θεραπευτική όσο και για καλλυντική χρήση. Ένας Αμερικανός προμηθευτής ανέφερε στα υλικά της εταιρείας το 2011 ότι θα μπορούσε να «προμηθεύσει τις παγκόσμιες απαιτήσεις για 25 ενδείξεις που εγκρίθηκαν από κυβερνητικούς οργανισμούς σε όλο τον κόσμο» με λιγότερο από ένα γραμμάριο ακατέργαστης αλλαντικής τοξίνης. [69] Το Myobloc ή το Neurobloc, ένα προϊόν τύπου Β, παράγεται από την εταιρεία Solstice Neurosciences , θυγατρική της US WorldMeds . AbobotulinumtoxinA, ένα θεραπευτικό σκεύασμα της τοξίνης τύπου Α που παρασκευάζεται από το Galderma στο Ηνωμένο Βασίλειο, έχει άδεια για τη θεραπεία εστιακών δυστονιών και ορισμένων καλλυντικών χρήσεων στις ΗΠΑ και σε άλλες χώρες. [32]

Εκτός από τους τρεις κύριους κατασκευαστές των ΗΠΑ, υπάρχουν και πολλοί άλλοι παραγωγοί της αλλαντικής τοξίνης. Το Xeomin, το οποίο κατασκευάζεται στη Γερμανία από την Merz , διατίθεται επίσης για θεραπευτική και καλλυντική χρήση στις ΗΠΑ. [70] Ινστιτούτο Βιολογικών Προϊόντων του Lanzhou στην Κίνα κατασκευάζει ένα προϊόν BTX-A από το 2014 ήταν το μόνο BTX-A που εγκρίθηκε στην Κίνα. [70] Η BTX-A πωλείται επίσης ως Lantox και Prosigne στην παγκόσμια αγορά. [71] Το Neuronox, προϊόν BTX-A, εισήχθη από τη Medy-Tox Inc. της Νότιας Κορέας το 2009. [72]

Παραγωγή τοξινών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι αλλαντικές τοξίνες παράγονται από τα βακτηρίδια του γένους Clostridium, συγκεκριμένα Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratii και C. argentinense, [73] τα οποία είναι ευρέως κατανεμημένα, συμπεριλαμβανομένου του εδάφους και της σκόνης. Επίσης, τα βακτήρια μπορούν να βρεθούν μέσα σε σπίτια σε δάπεδα, χαλιά και countertops ακόμη και μετά τον καθαρισμό.   Μερικά τρόφιμα όπως το μέλι μπορεί να περιέχει ποσότητες των βακτηρίων.   [ <span title="This claim needs references to reliable sources. (February 2015)">παραπομπή απαιτείται</span> ] Η αλλαντίαση προκαλείται από την τροφή, οφείλεται έμμεσα στην κατάποση τροφίμων που έχουν μολυνθεί με σπόρια Clostridium, όπου η έκθεση σε ένα αναερόβιο περιβάλλον επιτρέπει τη βλάστηση των σπόρων, μετά την οποία τα βακτηρίδια μπορούν να πολλαπλασιάζονται και να παράγουν τοξίνη.   Κρίσιμα, είναι κατάποση της τοξίνης παρά σπόρια ή βλαστικά βακτήρια που προκαλεί την αλλαντίαση. Η αλλαντίαση είναι ωστόσο γνωστό ότι μεταδίδεται μέσω κονσερβοποιημένα τρόφιμα δεν μαγειρεύονται σωστά πριν κονσερβοποίηση ή μετά το άνοιγμα του δοχείου, και έτσι μπορεί να προληφθεί.   Τα περιστατικά αλλαντίασης των μωρών που προκύπτει από την κατανάλωση μελιού μπορεί να αποφευχθεί με την εξάλειψη του μελιού από την διατροφή των παιδιών ηλικίας κάτω των 12 μηνών. [74]

Οργανισμός και ευαισθησίες σε τοξίνες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Κατάλληλη ψύξη σε θερμοκρασίες κάτω από 3 ° C (38 ° F) επιβραδύνει την ανάπτυξη του Clostridium botulinum. Ο οργανισμός είναι επίσης επιρρεπής σε υψηλά επίπεδα αλατιού, υψηλού οξυγόνου και χαμηλού pH. [5] Η ίδια η τοξίνη καταστρέφεται ταχέως από τη θερμότητα, όπως και στο μαγείρεμα. [75] Όμως, τα σπόρια που παράγουν την τοξίνη είναι ανθεκτικά στη θερμότητα και επιβιώνουν στο βραστό νερό για μεγάλο χρονικό διάστημα. [76]

Η αλλαντική τοξίνη μετουσιώνεται και επομένως απενεργοποιείται σε θερμοκρασίες μεγαλύτερες από 80 °C (176 °F). [77] Ως μεταλλοπρωτεάση ψευδαργύρου (δες πιο κάτω), η δραστικότητα της τοξίνης είναι επίσης ευαίσθητη, μετά την έκθεση, στην αναστολή από αναστολείς πρωτεάσης , π.χ. υδροξαμικές ενώσεις συντονισμού ψευδαργύρου. [38] [78]

Ερευνα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Βλεφαροσπασμός και στραβισμός[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι οφθαλμίατροι με έδρα το πανεπιστήμιο στις ΗΠΑ και τον Καναδά βελτίωσαν περαιτέρω τη χρήση της αλλαντικής τοξίνης ως θεραπευτικού παράγοντα.. Μέχρι το 1985, ένα επιστημονικό πρωτόκολλο των θέσεων ένεσης και της δοσολογίας είχε προσδιοριστεί εμπειρικά για τη θεραπεία του βλεφαροσπασμού και του στραβισμού. [79] Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία αυτής της πάθησης θεωρήθηκαν σπάνιες, ήπιες και θεραπευτικές. [80] Τα ευεργετικά αποτελέσματα της ένεσης διήρκεσαν μόνο 4-6 μήνες. Έτσι, οι ασθενείς με βλεφαροσπασμό χρειάζονται επανέγχυση δύο ή τρεις φορές το χρόνο.

Το 1986, ο μικροεπεξεργαστής και διανομέας της Botox της Scott δεν ήταν πλέον σε θέση να προμηθεύσει το φάρμακο εξαιτίας της αδυναμίας να αποκτήσει ασφάλιση αστικής ευθύνης λόγω προϊόντων. Οι ασθενείς έγιναν απελπισμένοι, καθώς οι προμήθειες Botox καταναλώνονταν σταδιακά, αναγκάζοντάς έτσι τους ασθενείς να το εγκαταλείψουν. Για μια περίοδο τεσσάρων μηνών, οι Αμερικανοί ασθενείς με βλεφαρόσπασμα έπρεπε να φροντίσουν να πραγματοποιήσουν τις ενέσεις τους από τους συμμετέχοντες γιατρούς στα καναδικά οφθαλμολογικά κέντρα μέχρι να επιλυθούν τα ζητήματα ευθύνης. [51]

Τον Δεκέμβριο του 1989, το Botox εγκρίθηκε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του στραβισμού, του βλεφαροσπασμού και του ημιφατικού σπασμού σε ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών. [52]

Το Botox δεν έχει εγκριθεί για παιδιατρική χρήση. [32] Έχει χρησιμοποιηθεί, ωστόσο, από τους ιατρούς για διάφορους λόγους, συμπεριλαμβανομένων των σπαστικών καταστάσεων σε παιδιατρικούς ασθενείς με εγκεφαλική παράλυση, μια θεραπευτική πορεία που έχει οδηγήσει σε θάνατο ασθενών. [32] Στην περίπτωση της θεραπείας της παιδικής εσότροπιας σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών, αρκετές μελέτες έχουν αποφέρει διαφορετικά αποτελέσματα. [22]   [ καλύτερα   πηγή   χρειάζεται ]

Καλλυντικό[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το καλλυντικό αποτέλεσμα του BTX-A σε ρυτίδες τεκμηριώνεται αρχικά από πλαστικό χειρουργό από το Sacramento της Καλιφόρνιας Richard Clark και δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Plastic and Reconstructive Surgery το 1989. [54] Ο καναδός ιατρός οφθαλμίατρος και δερματολόγος, JD και JA Carruthers, ήταν οι πρώτοι που δημοσίευσαν μια μελέτη για το BTX-A για τη θεραπεία των γραμμοκομμένων γραμμών συνοδείας το 1992. [55] Παρόμοια αποτελέσματα είχαν παρατηρηθεί από διάφορες ανεξάρτητες ομάδες (Brin, και την ομάδα Columbia University στο Monte Keen [56]). Μετά από επίσημες δοκιμές, στις 12 Απριλίου 2002, η FDA ανακοίνωσε την έγκριση της αλλαντικής τοξίνης τύπου A (Botox Cosmetic) για να βελτιώσει προσωρινά την εμφάνιση μεσαίων έως σοβαρών ρυτίδων μεταξύ των φρυδιών (glabellar lines).[57] Στη συνέχεια, η καλλυντική χρήση της αλλαντικής τοξίνης τύπου Α έχει γίνει ευρέως διαδεδομένη. [81] Τα αποτελέσματα του Botox Cosmetic μπορούν να διαρκέσουν έως και τέσσερις μήνες και μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τον ασθενή. [82] Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε μια εναλλακτική μέθοδο δοκιμής ασφάλειας προϊόντος, ανταποκρινόμενη στην αυξανόμενη ανησυχία του κοινού ότι απαιτείται δοκιμή LD50 για κάθε παρτίδα που πωλείται στην αγορά. [58] [59]

Το BTX-A έχει επίσης χρησιμοποιηθεί στην θεραπεία των χαλαρωτικών χαμόγελων, [83] [84] το υλικό χορηγείται στους υπερκινητικούς μύες του άνω χείλους, γεγονός που προκαλεί μείωση της προς τα πάνω κίνησης του χείλους, οδηγώντας έτσι σε χαμόγελο με λιγότερο έκθεση των ούλων . [85] Το Botox συνήθως χορηγείται στους τρεις μύες του ανελκυστήρα που συγκλίνουν στην πλευρική πλευρά του άλατος της μύτης: το levator labii superioris (LLS), το levator labii superioris alaeque nasi muscle (LLSAN) και το ζυγωματικό μικρό (ZMi). [86] [87]

Σύνδρομο ανώτερου κινητικού νευρώνα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το BTX-A είναι τώρα μια κοινή θεραπεία για τους μύες που επηρεάζονται από το σύνδρομο ανώτερου κινητικού νευρώνα (UMNS), όπως η εγκεφαλική παράλυση , για τους μυς με μειωμένη ικανότητα να επιμηκύνουν αποτελεσματικά. Οι μύες που επηρεάζονται από το UMNS συχνά περιορίζονται από αδυναμία , απώλεια αμοιβαίας αναστολής , μειωμένο έλεγχο της κυκλοφορίας και υπερτονικότητα (συμπεριλαμβανομένης της σπαστικότητας ). Τον Ιανουάριο του 2014, η τοξίνη της αλλαντικής εγκεφαλίτιδας εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Φαρμακευτικών και Υγειονομικών Προιόντων του Ηνωμένου Βασιλείου (MHRA) για τη θεραπεία της αναπηρίας του αστραγάλου λόγω της σπαστικότητας κάτω άκρων που σχετίζεται με εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες. [20] Η κίνηση της άρθρωσης μπορεί να περιοριστεί λόγω της σοβαρής ανισορροπίας των μυών που σχετίζεται με το σύνδρομο, όταν ορισμένοι μύες είναι έντονα υπερτονικοί και δεν έχουν αποτελεσματική ενεργή επιμήκυνση. Η έγχυση ενός υπερδραστήριου μυός για να μειώσει το επίπεδο σύσπασης του μπορεί να επιτρέψει βελτιωμένη αμοιβαία κίνηση, έτσι βελτιωμένη ικανότητα κίνησης και άσκησης.

Ιδρώτας[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο Khalaf Bushara και ο David Park ήταν οι πρώτοι που απέδειξαν ότι την μη μυϊκή χρήση του BTX-A, ενώ θεραπεύονταν ασθενείς με ημιφατική σπασμό στην Αγγλία το 1993, δείχνοντας ότι οι ενέσεις αλλαντικής τοξίνης αναστέλλουν την εφίδρωση και έτσι είναι χρήσιμες στη θεραπεία της υπεριδρωσίας (υπερβολική εφίδρωση). [23] Από τότε η BTX-A έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της σοβαρής πρωτοπαθούς μασχαλιαίας υπερίδρωσης (υπερβολική εφίδρωση του κάτω άκρου άγνωστης αιτίας), η οποία δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί με τοπικούς παράγοντες. [12] [24]

Τραχειακή δυστονία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το BTX-A χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία της τραχηλικής δυστονίας , αλλά μπορεί να αποδειχθεί αναποτελεσματικό μετά από λίγο καιρό. Η αλλαντική τοξίνη τύπου Β (ΒΤΧ-Β) έλαβε έγκριση από την FDA για θεραπεία της αυχενικής δυστονίας στις 21 Δεκεμβρίου 2000. Τα εμπορικά ονόματα για το BTX-B είναι η Myobloc στις Ηνωμένες Πολιτείες και η Neurobloc στην Ευρωπαϊκή Ένωση. [70]

Χρόνια ημικρανία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η onabotulinumtoxin A (εμπορική ονομασία Botox) έλαβε έγκριση από την FDA για τη θεραπεία χρόνιων ημικρανιών στις 15 Οκτωβρίου 2010. Η τοξίνη χορηγείται στο κεφάλι και το λαιμό για τη θεραπεία αυτών των χρόνιων πονοκεφάλων. Η έγκριση ακολούθησε στοιχεία που υποβλήθηκαν στον οργανισμό από δύο μελέτες που χρηματοδοτήθηκαν από την Allergan, παρουσιάζοντας μια πολύ μικρή βελτίωση στη συχνότητα εμφάνισης χρόνιων ημικρανιών για πάσχοντες από ημικρανία που υποβάλλονταν σε θεραπεία με Botox. [88] [89]

Έκτοτε, αρκετές τυχαίες μελέτες ελέγχου έδειξαν ότι η αλβουμίνη τοξίνη τύπου Α μπορεί να συμβάλει στην βελτίωση των συμπτωμάτων κεφαλαλγίας και της ποιότητας ζωής όταν χρησιμοποιούνται με προφύλαξη για ασθενείς με χρόνια ημικρανία [90] που εμφανίζουν χαρακτηριστικά κεφαλαλγίας που είναι συνεπείς με: πίεση που γίνεται αντιληπτή από εξωτερική πηγή, συντομότερη συνολική διάρκεια χρόνιας ημικρανίες (<30 ετών), «αποτοξίνωση» ασθενών με συνυπάρχουσα χρόνια κεφαλαλγία που οφείλεται σε υπερβολική χρήση φαρμάκων και δεν υπάρχει ιστορικό άλλων προληπτικών πονοκεφάλων. [91]

Κατάθλιψη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μερικές μικρές δοκιμές έχουν βρει οφέλη σε άτομα με κατάθλιψη. [92] [93]

Πρόωρη Εκσπερμάτωση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το φάρμακο βρίσκεται σε εξέλιξη για τη θεραπεία της πρόωρης εκσπερμάτωσης. [93]

Δείτε Επίσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  • Μικροβιακές τοξίνες

Βιβλιογραφικές Αναφορές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 «Botulinal neurotoxins: revival of an old killer». Current Opinion in Pharmacology 5 (3): 274–79. June 2005. doi:10.1016/j.coph.2004.12.006. PMID 15907915. 
  2. Figgitt, David P.; Noble, Stuart (2002). «Botulinum Toxin B». Drugs 62 (4): 705–722. doi:10.2165/00003495-200262040-00011. PMID 11893235. 
  3. «Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management». JAMA 285 (8): 1059–70. February 2001. doi:10.1001/jama.285.8.1059. PMID 11209178. 
  4. American Society of Health-System Pharmacists (27 Οκτωβρίου 2011). «Botulinum Toxin Type A». drugs.com. Ανακτήθηκε στις 4 Μαρτίου 2015. 
  5. 5,0 5,1 5,2 «Fact Sheet: Botulism». World Health Organization. Ανακτήθηκε στις 4 Οκτωβρίου 2016. 
  6. Weller, Chris (15 Οκτωβρίου 2013). «New Botulinum Toxin Deemed Deadliest Substance Ever: Sniffing 13-Billionths of a Gram Can Kill». Medical Daily. 
  7. Egan, Matt (17 Νοεμβρίου 2014). «Botox maker bought for $66 billion in biggest deal of 2014». cnn.com. 
  8. «Actavis plc is now Allergan plc». Allergan. 15 Ιουνίου 2015. Ανακτήθηκε στις 16 Ιουνίου 2015. 
  9. «Cervical dystonia». Mayo Clinic. 28 Ιανουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 14 Οκτωβρίου 2015. 
  10. 10,0 10,1 «Clostridium botulinum: a bug with beauty and weapon». Critical Reviews in Microbiology 31 (1): 11–18. 2005. doi:10.1080/10408410590912952. PMID 15839401. 
  11. «Botox treatment for vaginismus». Plastic and Reconstructive Surgery 124 (6): 455e–56e. December 2009. doi:10.1097/PRS.0b013e3181bf7f11. PMID 19952618. 
  12. 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 «Botulinum toxin in primary care medicine». The Journal of the American Osteopathic Association 106 (10): 609–14. October 2006. PMID 17122031. http://jaoa.org/article.aspx?articleid=2093199. 
  13. «Endoscopic approaches to treatment of achalasia». Therapeutic Advances in Gastroenterology 6 (2): 115–35. March 2013. doi:10.1177/1756283X12468039. PMID 23503707. 
  14. «Efficacy of botulinum toxins on bruxism: an evidence-based review». International Dental Journal 62 (1): 1–5. February 2012. doi:10.1111/j.1875-595X.2011.00085.x. PMID 22251031. 
  15. «Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA)». European Urology 60 (4): 784–95. October 2011. doi:10.1016/j.eururo.2011.07.001. PMID 21782318. 
  16. «Injections of botulinum A toxin for the treatment of anal fissures». The European Journal of Surgery = Acta Chirurgica 168 (12): 720–23. 2002. doi:10.1080/11024150201680030. PMID 15362583. 
  17. «Botulinum toxin in the treatment of strabismus. A review of its use and effects». Disability and Rehabilitation 29 (23): 1823–31. December 2007. doi:10.1080/09638280701568189. PMID 18033607. 
  18. «Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome». The Cochrane Database of Systematic Reviews (12): CD005493. December 2011. doi:10.1002/14651858.CD005493.pub3. PMID 22161392. 
  19. «Change of eye muscle sarcomeres according to eye position». Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus 31 (2): 85–88. 1994. PMID 8014792. 
  20. 20,0 20,1 UK Approves New Botox Use Σφάλμα στο πρότυπο webarchive: Ελέγξτε την τιμή |url=. Empty.. dddmag.com. February 4, 2014
  21. «FDA Approved Drug Products – Dysport». www.accessdata.fda.gov. U.S. Food and Drug Administration. Ανακτήθηκε στις 7 Νοεμβρίου 2016. 
  22. 22,0 22,1 Ocampo, Vicente Victor D; Foster, C Stephen (30 Μαΐου 2012). «Infantile Esotropia Treatment & Management». Medscape. Ανακτήθηκε στις 6 Απριλίου 2014. 
  23. 23,0 23,1 «Botulinum toxin and sweating». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 57 (11): 1437–38. November 1994. doi:10.1136/jnnp.57.11.1437. PMID 7964832. 
  24. 24,0 24,1 24,2 «Hyperhidrosis: evolving therapies for a well-established phenomenon». Mayo Clinic Proceedings 80 (5): 657–66. May 2005. doi:10.4065/80.5.657. PMID 15887434. 
  25. «FDA Approves Botox to Treat Chronic Migraines». WebMD. http://www.webmd.com/migraines-headaches/news/20101018/fda-approves-botox-to-treat-chronic-migraines#1. Ανακτήθηκε στις 12 May 2017. 
  26. 26,0 26,1 26,2 26,3 26,4 «Botulinum toxin injection for facial wrinkles». American Family Physician 90 (3): 168–75. August 2014. PMID 25077722. 
  27. «Botulinum Toxin Treatment of Neuropathic Pain». Seminars in Neurology 36 (1): 73–83. February 2016. doi:10.1055/s-0036-1571953. PMID 26866499. 
  28. «Botulinum neurotoxin serotype A: a clinical update on non-cosmetic uses». American Journal of Health-System Pharmacy 61 (22 Suppl 6): S11–23. November 2004. doi:10.1093/ajhp/61.suppl_6.S11. PMID 15598005. 
  29. 29,0 29,1 29,2 29,3 «Botulinum toxin type A injections: adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases». Journal of the American Academy of Dermatology 53 (3): 407–15. September 2005. doi:10.1016/j.jaad.2005.06.011. PMID 16112345. 
  30. «FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use». Fda.gov. 8 Φεβρουαρίου 2008. Ανακτήθηκε στις 6 Μαΐου 2012. 
  31. 31,0 31,1 «FDA Gives Update on Botulinum Toxin Safety Warnings; Established Names of Drugs Changed». FDA Press Announcement. 3 Αυγούστου 2009. Ανακτήθηκε στις 21 Σεπτεμβρίου 2016. 
  32. 32,0 32,1 32,2 32,3 «Information for Healthcare Professionals: OnabotulinumtoxinA (marketed as Botox/Botox Cosmetic), AbobotulinumtoxinA (marketed as Dysport) and RimabotulinumtoxinB (marketed as Myobloc)». fda.gov. Food and Drug Administration. Ανακτήθηκε στις 1 Σεπτεμβρίου 2015. 
  33. «Botox chemical may spread, Health Canada confirms». CBC News. January 13, 2009. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 February 2009. https://web.archive.org/web/20090221144310/http://www.cbc.ca/consumer/story/2009/01/13/botox.html. 
  34. «Kinds of Botulism». Centers for Disease Control and Prevention. Ανακτήθηκε στις 4 Οκτωβρίου 2016. 
  35. 35,0 35,1 35,2 35,3 «Botulism – Diagnosis and Treatment». Centers for Disease Control and Prevention. Ανακτήθηκε στις 5 Οκτωβρίου 2016. 
  36. 36,0 36,1 «Botulinum neurotoxin detection and differentiation by mass spectrometry». Emerging Infectious Diseases 11 (10): 1578–83. October 2005. doi:10.3201/eid1110.041279. PMID 16318699. 
  37. 37,0 37,1 Dressler, D; Saberi, FA; Barbosa, ER (March 2005). «Botulinum toxin: mechanisms of action.». Arquivos de Neuro-Psiquiatria 63 (1): 180–5. doi:10.1159/000083259. PMID 15830090. 
  38. 38,0 38,1 38,2 38,3 38,4 «Small molecule inhibitors as countermeasures for botulinum neurotoxin intoxication». Molecules 16 (1): 202–20. December 2010. doi:10.3390/molecules16010202. PMID 21193845. 
  39. Hill, Karen K; Smith, Theresa J (2013). «Genetic Diversity Within Clostridium botulinum Serotypes, Botulinum Neurotoxin Gene Clusters and Toxin Subtypes». Στο: Rummel, Andreas. Botulinum neurotoxins. 364. Heidelberg: Springer. σελίδες 1–20. ISBN 978-3-642-33569-3. 
  40. Neue Beobachtungen über die in Württemberg so häufig vorfallenden tödlichen Vergiftungen durch den Genuss geräucherter Würste. Tübingen: Osiander. 1820. 
  41. Das Fettgift oder die Fettsäure und ihre Wirkungen auf den thierischen Organismus, ein Beytrag zur Untersuchung des in verdorbenen Würsten giftig wirkenden Stoffes. Stuttgart, Tübingen: Cotta. 1822. σελίδες 681–87. 
  42. «Historical aspects of botulinum toxin: Justinus Kerner (1786–1862) and the "sausage poison"». Neurology 53 (8): 1850–53. November 1999. doi:10.1212/wnl.53.8.1850. PMID 10563638. 
  43. «Classics in infectious diseases. A new anaerobic bacillus and its relation to botulism. E. van Ermengem. Originally published as "Ueber einen neuen anaëroben Bacillus und seine Beziehungen zum Botulismus" in Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten 26: 1–56, 1897» (στα German). Reviews of Infectious Diseases 1 (4): 701–19. 1979. PMID 399378.  Original doi:10.1007/BF02220526
  44. Snipe, P. Tessmer; Sommer, H. (August 1928). «Studies on Botulinus Toxin: 3. Acid Precipitation of Botulinus Toxin». The Journal of Infectious Diseases 43 (2): 152–60. doi:10.1093/infdis/43.2.152. 
  45. «The purification and crystallization of Clostridium botulinum type A toxin». Science 103 (2681): 613–14. May 1946. doi:10.1126/science.103.2681.613. PMID 21026141. Bibcode1946Sci...103..613L. 
  46. «The action of botulinum toxin on the neuro-muscular junction». The Journal of Physiology 109 (1–2): 10–24. August 1949. doi:10.1113/jphysiol.1949.sp004364. PMID 15394302. 
  47. «Diagnostic injection of Xylocaine into extraocular muscles». Ophthalmology 89 (5): 489–91. May 1982. doi:10.1016/s0161-6420(82)34764-8. PMID 7099568. 
  48. «Atrophy of skeletal muscle in chick embryos treated with botulinum toxin». Science 145 (3633): 719–21. August 1964. doi:10.1126/science.145.3633.719. PMID 14163805. Bibcode1964Sci...145..719D. 
  49. «Pharmacologic weakening of extraocular muscles». Investigative Ophthalmology 12 (12): 924–27. December 1973. PMID 4203467. 
  50. «Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery». Ophthalmology 87 (10): 1044–49. October 1980. doi:10.1016/s0161-6420(80)35127-0. PMID 7243198. 
  51. 51,0 51,1 Boffey, Philip M. (October 14, 1986). «Loss Of Drug Relegates Many To Blindness Again». The New York Times. https://www.nytimes.com/1986/10/14/science/loss-of-drug-relegates-many-to-blindness-again.html. Ανακτήθηκε στις July 14, 2010. 
  52. 52,0 52,1 United States Department of Health and Human Services (30 Απριλίου 2009). «Re: Docket No. FDA-2008-P-0061» (PDF). Food and Drug Administration. Ανακτήθηκε στις 26 Ιουλίου 2010. 
  53. «The US Orphan Drug Act: rare disease research stimulator or commercial opportunity?». Health Policy 95 (2–3): 216–28. May 2010. doi:10.1016/j.healthpol.2009.12.001. PMID 20036435. 
  54. 54,0 54,1 54,2 «Botulinum toxin: a treatment for facial asymmetry caused by facial nerve paralysis». Plastic and Reconstructive Surgery 84 (2): 353–55. August 1989. doi:10.1097/01.prs.0000205566.47797.8d. PMID 2748749. 
  55. 55,0 55,1 «Treatment of glabellar frown lines with C. botulinum-A exotoxin». The Journal of Dermatologic Surgery and Oncology 18 (1): 17–21. January 1992. doi:10.1111/j.1524-4725.1992.tb03295.x. PMID 1740562. 
  56. 56,0 56,1 «Botulinum toxin A: a novel method to remove periorbital wrinkles». Facial Plastic Surgery 10 (2): 141–46. April 1994. doi:10.1055/s-2008-1064563. PMID 7995530. 
  57. 57,0 57,1 «Botulinum Toxin Type A Product Approval Information – Licensing Action 4/12/02». Food and Drug Administration. 29 Οκτωβρίου 2009. Ανακτήθηκε στις 26 Ιουλίου 2010. 
  58. 58,0 58,1 «Allergan Receives FDA Approval for First-of-Its-Kind, Fully in vitro, Cell-Based Assay for BOTOX and BOTOX Cosmetic (onabotulinumtoxinA)». Allergan. 24 Ιουνίου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Ιουνίου 2011. Ανακτήθηκε στις 26 Ιουνίου 2011. 
  59. 59,0 59,1 «In U.S., Few Alternatives To Testing On Animals». Washington Post. 12 Απριλίου 2008. Ανακτήθηκε στις 26 Ιουνίου 2011. 
  60. «Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine headaches: an open-label study». Otolaryngology–Head and Neck Surgery 123 (6): 669–76. December 2000. doi:10.1067/mhn.2000.110960. PMID 11112955. 
  61. «Botulinum toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension headaches in adults: a meta-analysis». JAMA 307 (16): 1736–45. April 2012. doi:10.1001/jama.2012.505. PMID 22535858. 
  62. «Therapeutic use of botulinum toxin in migraine: mechanisms of action». British Journal of Pharmacology 171 (18): 4177–92. September 2014. doi:10.1111/bph.12763. PMID 24819339. 
  63. Chapman, Paul (10 Μαΐου 2012). «The global botox market forecast to reach $2.9 billion by 2018». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Αυγούστου 2012. Ανακτήθηκε στις 5 Οκτωβρίου 2012. 
  64. Koirala, Janak; Basnet, Sangita (14 Ιουλίου 2004). «Botulism, Botulinum Toxin, and Bioterrorism: Review and Update». Medscape. Cliggott Publishing. Ανακτήθηκε στις 14 Ιουλίου 2010. 
  65. Clostridium botulinum - Οργανισμός Δημόσιας Υγείας του Καναδά . Phac-aspc.gc.ca (19 Απριλίου 2011). Ανακτήθηκε στις 6 Μαΐου 2012.
  66. Baselt RC (2014). Disposition of toxic drugs and chemicals in man. Seal Beach, Ca.: Biomedical Publications. σελίδες 260–61. ISBN 978-0-9626523-9-4. 
  67. http://www.emsworld.com/article/10324792/botulinum-toxin-a-bioterrorism-weapon
  68. McAdams, David; Kornblet, Sarah (15 Ιουλίου 2011). «Baader-Meinhof Group (OR Baader-Meinhof Gang». Στο: Pilch, Richard F. Encyclopedia of Bioterrorism Defense. Wiley-Liss. ISBN 978-0-471-68678-1. 
  69. «2011 Allergan Annual Report» (PDF). Allergan. Ανακτήθηκε στις 3 Μαΐου 2012.  See PDF p. 7.
  70. 70,0 70,1 70,2 «Comparison and overview of currently available neurotoxins». The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology 7 (2): 31–39. February 2014. PMID 24587850. 
  71. «Botulinum Toxin Type A». Hugh Source (International) Limited. Ανακτήθηκε στις 14 Ιουλίου 2010. 
  72. Petrou, Ilya (Spring 2009). «Medy-Tox Introduces Neuronox to the Botulinum Toxin Arena» (PDF). The European Aesthetic Guide. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-03-20. https://web.archive.org/web/20130320010107/http://www.miinews.com/pdf/MedyTox_Ed_EAGsp09v2_022809.pdf#. Ανακτήθηκε στις 2009-12-09. 
  73. «Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine». Microbiological Reviews 56 (1): 80–99. March 1992. PMID 1579114. 
  74. Botulism, Γενικές Πληροφορίες - NCZVED . Cdc.gov. Ανακτήθηκε στις 6 Μαΐου 2012.
  75. «Thermal inactivation of type E botulinum toxin». Applied Microbiology 15 (2): 249–56. March 1967. PMID 5339838. 
  76. «I will survive: DNA protection in bacterial spores». Trends in Microbiology 15 (4): 172–80. April 2007. doi:10.1016/j.tim.2007.02.004. PMID 17336071. 
  77. Jay, James M.; Loessner, Martin J. (2005). «Chapter 24: Food Poisoning Caused by Gram-Positive Sporeforming Bacteria». Modern Food Microbiology: Seventh Edition. New York: Springer. σελ. 581. ISBN 978-0-387-23180-8. 
  78. «Investigations into small molecule non-peptidic inhibitors of the botulinum neurotoxins». Toxicon 54 (5): 575–82. October 2009. doi:10.1016/j.toxicon.2009.03.016. PMID 19327377. 
  79. «Injection of type A botulinum toxin into extraocular muscles for correction of strabismus». Canadian Journal of Ophthalmology 22 (4): 212–17. June 1987. PMID 3607594. 
  80. «Botulinum toxin therapy of eye muscle disorders. Safety and effectiveness. American Academy of Ophthalmology». Ophthalmology Suppl: 37–41. September 1989. doi:10.1016/s0161-6420(89)32989-7. PMID 2779991. 
  81. Giesler, Markus (2012). «How Doppelgänger Brand Images Influence the Market Creation Process: Longitudinal Insights from the Rise of Botox Cosmetic». Journal of Marketing 76 (6): 55–68. doi:10.1509/jm.10.0406. 
  82. «BOTOX Cosmetic (onabotulinumtoxinA) Product Information». Allergan. 22 Ιανουαρίου 2014. 
  83. «BOTOX: Broadening the Horizon of Dentistry». Journal of Clinical and Diagnostic Research : JCDR 8 (12): ZE25–9. December 2014. doi:10.7860/JCDR/2014/11624.5341. PMID 25654058. 
  84. «Botulinum Toxin for the Treatment of Gummv Smile». The Journal of Contemporary Dental Practice 18 (6): 474–478. June 2017. doi:10.5005/jp-journals-10024-2068. PMID 28621277. 
  85. «Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin». The Angle Orthodontist 79 (1): 70–7. January 2009. doi:10.2319/091407-437.1. PMID 19123705. 
  86. «Botox and the gummy smile». Progress in Orthodontics 11 (1): 76–82. May 2010. doi:10.1016/j.pio.2010.04.004. PMID 20529632. 
  87. «Gummy smile and botulinum toxin: a new approach based on the gingival exposure area». Journal of the American Academy of Dermatology 63 (6): 1042–51. December 2010. doi:10.1016/j.jaad.2010.02.053. PMID 21093661. 
  88. Walsh, Sandy (October 15, 2010). «FDA approves Botox to treat chronic migraine». FDA Press Releases. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm229782.htm. Ανακτήθηκε στις October 15, 2010. 
  89. Watkins, Tom (October 15, 2010). «FDA approves Botox as migraine preventative». CNN (US). http://us.cnn.com/2010/HEALTH/10/15/migraines.botox/index.html. 
  90. «OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program». Headache 50 (6): 921–36. June 2010. doi:10.1111/j.1526-4610.2010.01678.x. PMID 20487038. 
  91. «Botulinum toxin type a for chronic migraine». Current Neurology and Neuroscience Reports 10 (2): 140–46. March 2010. doi:10.1007/s11910-010-0087-5. PMID 20425239. 
  92. «Neurotoxins: Expanding Uses of Neuromodulators in Medicine – Major Depressive Disorder». Plastic and Reconstructive Surgery 136 (5 Suppl): 111S–19S. November 2015. doi:10.1097/PRS.0000000000001733. PMID 26441090. 
  93. 93,0 93,1 http://adisinsight.springer.com/drugs/800008810

Εξωτερικοί σύνδεσμοι[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]