Προγηρία

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Προγηρία
Νεαρό κορίτσι με προγηρία (αριστερά). Πυρήνας υγιούς κυττάριο (άνω δεξιά) και πυρήνας κυττάρου με προγηρίας (κάτω δεξιά)
ΕιδικότηταΙατρική γενετική
ΣυμπτώματαΚαθυστερημένη ανάπτυξη, μικρό ύψος, μικρό πρόσωπο, τριχόπτωση
Συνήθης έναρξη9–24 months[1]
Αίτιαγενετκό[1]
Διαγνωστική μέθοδοςΒασισμένη σε συμπτώματα, γενετικά τεστ[1]
Διαφορική διάγνωσηHallermann–Streiff syndrome, Gottron's syndrome, Wiedemann–Rautenstrauch syndrome[1]
ΘεραπείαΚατά κύριο λόγο συμπτωματική[1]
Φαρμακευτική αγωγήLonafarnib[1]
ΠρόγνωσηΜέσος όρος επιβίωσης τα 13 έτη[1]
ΝοσηρότηταΣπάνια, 1 στα 18 εκατομμύρια[1]
Ταξινόμηση

Η προγηρία είναι συγκεκριμένος τύπος προγηροειδούς συνδρόμου που ονομάζεται σύνδρομο Hutchinson-Gilford. Τα σύνδρομα προγεροειδών είναι μια ομάδα ασθενειών με σύμπτωμα την πρόωρη γήρανση. Οι ασθενείς που γεννώνται με προγηρία συνήθως ζουν μέχρι τις ηλικίες από τα μέσα της εφηβείας έως τις αρχές της δεύτερης δεκαετίας του βίου τους. [2] [3]

Συνήθως αναπτύσσονται με την εφηβεία σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές, με αποτέλεσμα τον θάνατο.

Σημεία και συμπτώματα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα παιδιά με προγερία συνήθως εμφανίζουν τα αρχικά συμπτώματα κατά τους πρώτους μήνες της ζωής τους. Τα πρώτα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν την απουσία ανάπτυξης και τοπική κατάσταση του δέρματος που μοιάζει με σκληρόδερμα. Καθώς ένα παιδί μεγαλώνει περνώντας τη βρεφική ηλικία, γίνονται εμφανείς πρόσθετες καταστάσεις, συνήθως περίπου στους 18-24 μήνες. Η περιορισμένη ανάπτυξη, η αλωπεκία σε ολόκληρο το σώμα (απώλεια μαλλιών) και μια ξεχωριστή εμφάνιση (μικρό πρόσωπο με ρηχό πηγούνι και μη ανεπτυγμένη μύτη) είναι όλα χαρακτηριστικά της προγηρίας. Τα σημεία και τα συμπτώματα αυτής της προοδευτικής ασθένειας τείνουν να γίνονται πιο έντονα καθώς το παιδί μεγαλώνει. Αργότερα, η κατάσταση προκαλεί ζαρωμένο δέρμα, νεφρική ανεπάρκεια, απώλεια όρασης και αθηροσκλήρωση και άλλα καρδιαγγειακά προβλήματα. [4] Το σκληρόδερμα, μια σκλήρυνση και σύσφιξη του δέρματος στον κορμό και τα άκρα του σώματος, είναι διαδεδομένη. Τα άτομα που διαγιγνώσκονται με αυτή τη διαταραχή έχουν συνήθως μικρά, εύθραυστα σώματα, όπως αυτά των ηλικιωμένων ενηλίκων. Το κεφάλι είναι συνήθως μεγάλο στο σώμα, με στενό, ζαρωμένο πρόσωπο και μύτη ραμφοειδή. Οι εμφανείς φλέβες του τριχωτού της κεφαλής είναι εμφανείς (γίνονται πιο εμφανείς από την αλωπεκία), καθώς και εξογκωμένους οφθαλμούς. Ο μυοσκελετικός εκφυλισμός προκαλεί απώλεια σωματικού λίπους και μυών, δύσκαμπτες αρθρώσεις, εξάρθρωση ισχίου και άλλα συμπτώματα που γενικά απουσιάζουν στον μη ηλικιωμένο πληθυσμό. Τα άτομα διατηρούν συνήθως την τυπική ψυχική και κινητική ανάπτυξή τους. 

Αίτιο[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το σύνδρομο Hutchinson-Gilford (HPGS) είναι εξαιρετικά σπάνια αυτοσωμική επικρατής γενετική διαταραχή στην οποία συμπτώματα που μοιάζουν με εμφάνιση γήρανσης εκδηλώνονται σε πολύ μικρή ηλικία. [5] Η σπάνια γονιδιακή μετάλλαξη που προκαλεί τη διαταραχή εμφανίζεται τυχαία, δεν είναι κληρονομική. [6]

Υπερδομική ανάλυση του πυρηνικού περιβλήματος σε ινοβλάστες από ένα άτομο με HGPS. Μικροσκοπική εικόνα ηλεκτρονικής μετάδοσης χαμηλής μεγέθυνσης ενός πυρήνα 10 PT001 διέδειξε αρκετές κήλες (α). Δύο εικόνες υψηλότερης μεγέθυνσης του ίδιου πυρήνα σε θέσεις διόγκωσης (b και c) έδειξαν στενή τοποθέτηση της χρωματίνης στην πυρηνική μεμβράνη. Στα a, b, και c, ο πυρήνας είναι προς τα αριστερά. Οι ράβδοι κλίμακας αντιστοιχούν σε 2 μm στον πίνακα a και 500 nm στους πίνακες b και c.

Το HPGS προκαλείται από μεταλλάξεις που αποδυναμώνουν τη δομή του πυρήνα του κυττάρου, καθιστώντας δύσκολη την κανονική κυτταρική διαίρεση. Η ιστόνη H4K20me3 εμπλέκεται και προκαλείται από de novo μεταλλάξεις που συμβαίνει σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την λαμίνη Α . Η λαμίνη A δημιουργείται, αλλά δεν έχει υποστεί σωστή επεξεργασία. Αυτή η κακή επεξεργασία δημιουργεί ανώμαλη πυρηνική μορφολογία και αποδιοργανωμένη ετεροχρωμίνη . Οι ασθενείς επίσης δεν έχουν κατάλληλη επιδιόρθωση DNA και έχουν επίσης αυξημένη γονιδιωματική αστάθεια. [7]

Σε κανονικές συνθήκες, τοLMNA γονίδιο κωδικοποιεί μία δομική πρωτεΐνη που ονομάζεται προλαμίνη Α, η οποία υποβάλλεται σε μια σειρά σταδίων επεξεργασίας πριν την επίτευξη της τελικής της μορφής, που ονομάζεται λαμίνη Α Η προλαμίνη Α περιέχει το σύμπλεγμα «CAAX» όπου C είναι η κυστεΐνη, το Α ένα αλειφατικό αμινοξύ και X οποιοδήποτε αμινοξύ Αυτό το μοτίβο στα καρβοξυλικά άκρα των πρωτεϊνών πυροδοτεί τρεις διαδοχικές ενζυμικές τροποποιήσεις. Πρώτον, η πρωτεΐνη φαρνεσυλοτρανσφεράση καταλύει την προσθήκη ενός τμήματος φαρνεσυλίου στην κυστεΐνη. Δεύτερον, μια ενδοπρωτεάση που αναγνωρίζει την φαρνεσυλιωμένη πρωτεΐνη καταλύει τη διάσπαση του πεπτιδικού δεσμού μεταξύ της κυστεΐνης και του συμπλέγματος -aaX. Στο τρίτο στάδιο, η ισοπρενυλοκυστεΐνη καρβοξυλομεθυλοτρανσφεράση καταλύει τη μεθυλίωση της καρβοξυλ-τελικής φαρνεσυλ κυστεΐνης. Η φαρνεσυλιωμένη και μεθυλιωμένη πρωτεΐνη μεταφέρεται μέσω πυρηνικού πόρου στο εσωτερικό του πυρήνα . Μόλις βρεθεί στον πυρήνα, η πρωτεΐνη διασπάται από μια πρωτεάση που ονομάζεται μεταλλοπεπτιδάση ψευδαργύρου STE24 ( ZMPSTE24 ), η οποία αφαιρεί τα τελευταία 15 αμινοξέα, τα οποία περιλαμβάνουν την φαρνεσυλιωμένη κυστεΐνη. Μετά την διάσπαση από την πρωτεάση, η πρελαμίνη Α αναφέρεται ως ελασματοειδή Α . Στα περισσότερα κύτταρα θηλαστικών, η λαμίνη A, μαζί με τις λαμίνη B1, λαμίνη B2 και λαμίνη C, αποτελούν το πυρηνικό έλασμα, το οποίο παρέχει σχήμα και σταθερότητα στον εσωτερικό πυρηνικό περίβλημα.  Πριν από τα τέλη του 20ού αιώνα, η έρευνα για την προγηρία απέδωσε πολύ λίγες πληροφορίες σχετικά με το σύνδρομο. Το 2003, η αιτία της προγηρίας ανακαλύφθηκε ότι είναι μια σημειακή μετάλλαξη στη θέση 1824 του γονιδίου LMNA, το οποίο αντικαθιστά κυτοσίνη με θυμίνη. [8] Αυτή η μετάλλαξη δημιουργεί μια κρυπτική τοποθεσία συναρμογής 5 'εντός του εξονίου 11, με αποτέλεσμα μικρότερη από την κανονική μεταγραφή mRNA. Όταν αυτό το μικρότερο mRNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνη, παράγει μια ανώμαλη παραλλαγή της πρωτεΐνης πρελαμίνης Α, που αναφέρεται ως προγηρίνη . Η ομάδα φαρνεσυλίου της προγηρίας δεν μπορεί να αφαιρεθεί επειδή η περιοχή διάσπασης ZMPSTE24 λείπει από την προγηρίνη, επομένως η ανώμαλη πρωτεΐνη συνδέεται μόνιμα στο πυρηνικό χείλος. Ένα αποτέλεσμα είναι ότι το πυρηνικό έλασμα δεν παρέχει στην πυρηνική μεμβράνη αρκετή διαρθρωτική υποστήριξη, με αποτέλεσμα να παίρνει ανώμαλο σχήμα. [9] Δεδομένου ότι η υποστήριξη που συνήθως παρέχει το πυρηνικό έλασμα είναι απαραίτητη για την οργάνωση της χρωματίνης κατά τη διάρκεια της μίτωσης, η αποδυνάμωση του πυρηνικού ελάσματος περιορίζει την ικανότητα του κυττάρου να διαιρείται. [10] Ωστόσο, η ελαττωματική κυτταρική διαίρεση είναι απίθανο να είναι το κύριο ελάττωμα που οδηγεί σε προγηρία, ειδικά επειδή τα παιδιά αναπτύσσονται κανονικά χωρίς σημάδια ασθένειας έως την ηλικία περίπου ενός έτους. Οι παραλλαγές της φαρνεσυλιωμένης προλαμίνης Α οδηγούν επίσης σε ελαττωματική επιδιόρθωση του DNA, η οποία μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη προγηρίας. [11] Η έκφραση της προγηρίνης οδηγεί επίσης σε ελαττώματα στην καθιέρωση της πολικότητας των κυττάρων των ινοβλαστών, η οποία παρατηρείται επίσης στη φυσιολογική γήρανση. [12]

Μέχρι σήμερα είναι γνωστά περισσότερα από 1.400 SNP στο γονίδιο LMNA. Μπορούν να εκδηλωθούν ως αλλαγές στο mRNA, στη μάτισμα ή στην αλληλουχία πρωτεϊνών αμινοξέων (π.χ. Arg471Cys, [13] Arg482Gln, [14] Arg527Leu, [15] Arg527Cys, [16] Ala529Val [17] ).

Η προγηρίνη μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στη φυσιολογική γήρανση του ανθρώπου, καθώς η παραγωγή της ενεργοποιείται σε τυπικά γηρασμένα κύτταρα. [18]

Σε αντίθεση με άλλες " ασθένειες που επιταχύνουν τη γήρανσς " (όπως το σύνδρομο Werner, το σύνδρομο Cockayne ή η μελαχρωματική ξηροδερμία (xeroderma pigmentosum ), η προγηρία ενδέχεται να μην προκαλείται άμεσα από ελαττωματική επιδιόρθωση του DNA . Αυτές οι ασθένειες προκαλούν κάθε αλλαγή σε μερικές συγκεκριμένες πτυχές της γήρανσης, αλλά ποτέ σε κάθε πτυχή ταυτόχρονα, επομένως συχνά αποκαλούνται «τμηματικές προγηρίες». [19]

Μια έκθεση του 2003 στο περιοδικό Nature [20] ανέφερε ότι η προγηρία μπορεί να είναι ένα de novo επικρατές χαρακτηριστικό . Αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης σε ένα πρόσφατα συλληφθέν ζυγωτό ή στους γαμέτες ενός από τους γονείς. Προκαλείται από μεταλλάξεις στο LMNA (πρωτεΐνη λαμίνη Α) γονίδιο επί του χρωμοσώματος 1. Η μεταλλαγμένη μορφή της λαμίνης Α είναι κοινώς γνωστή ως προγερίνη. Μία από τις συγγραφείς, η Λέσλι Γκόρντον, ήταν γιατρός που δεν γνώριζε τίποτα για την προγηρία έως ότου ο γιος της, Σαμ, διαγνώστηκε σε 22 μήνες. Η Γκόρντον και ο σύζυγός της, παιδίατρος Σκοτ Μπερνς, ίδρυσαν το Ίδρυμα Ερευνών Προγηρίας. [21]

Λαμίνη Α[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λαμίνη είναι σημαντικό συστατικό ενός ικριώματος πρωτεΐνης στο εσωτερικό άκρο του πυρήνα που ονομάζεται πυρηνικό έλασμα που βοηθά στην οργάνωση πυρηνικών διεργασιών όπως η σύνθεση RNA και DNA. 

Η προλαμίνη A περιέχει ένα τμήμα CAAX στο C-άκρο της πρωτεΐνης (όπου C είναι η κυστεΐνη και το Α είναι οποιοδήποτε από τα αλειφατικά αμινοξέα). Αυτό διασφαλίζει ότι η κυστεΐνη είναι φαρνεσυλιωμένη και επιτρέπει στην πρελαμίνη Α να συνδέεται σε μεμβράνες, ειδικά την πυρηνική μεμβράνη. Αφού εντοπιστεί η πρελαμίνη Α στην πυρηνική μεμβράνη των κυττάρων, τα Ο-τερματικά αμινοξέα, συμπεριλαμβανομένης της φαρνεσυλιωμένης κυστεΐνης, αποκόπτονται από μια συγκεκριμένη πρωτεάση. Η προκύπτουσα πρωτεΐνη, τώρα λάμίνη A, δεν είναι πλέον συνδεδεμένη με μεμβράνη και εκτελεί λειτουργίες μέσα στον πυρήνα. 

Στο HGPS, μεταλλάσσεται η θέση αναγνώρισης που απαιτεί το ένζυμο για τη διάσπαση της πρελαμίνης Α προς την λαμίνη Α. Η λαμίνη A δεν μπορεί να παραχθεί και η προλαμίνη A συσσωρεύεται στην πυρηνική μεμβράνη, προκαλώντας μια χαρακτηριστική πυρηνική εξόγκωση. [22] Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τα συμπτώματα της προγηρίας, αν και η σχέση μεταξύ του παραμορφωμένου πυρήνα και των συμπτωμάτων δεν είναι γνωστή.

Μια μελέτη που συνέκρινε τα κύτταρα του ασθενούς HGPS με τα κύτταρα του δέρματος από νεαρά και ηλικιωμένα φυσιολογικά ανθρώπινα άτομα διαπίστωσε παρόμοια ελαττώματα στο HGPS και τα ηλικιωμένα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της ρύθμισης ορισμένων πυρηνικών πρωτεϊνών, της αυξημένης βλάβης του DNA και της απομεθυλίωσης της ιστόνης, οδηγώντας σε μειωμένη ετεροχρωμίνη . [23] Τα νηματώδη κατά τη διάρκεια της ζωής τους δείχνουν προοδευτικές μεταβολές λαμινών συγκρίσιμες με την HGPS σε όλα τα κύτταρα εκτός από τους νευρώνες και τους γαμέτες . [24] Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι τα ελαττώματα της λαμίνης Α σχετίζονται με τη φυσιολογική γήρανση . [25]

Διάγνωση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Εμφανίζονται αλλαγές στο δέρμα, ανώμαλη ανάπτυξη και απώλεια μαλλιών. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως αρχίζουν να εμφανίζονται σε ηλικία ενός έτους. Μια γενετική εξέταση για μεταλλάξεις LMNA μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση της προγηρίας. [26] [27] Πριν την εμφάνιση της γενετικής δοκιμής, η λανθασμένη διάγνωση ήταν συχνή.

Θεραπευτική αγωγή[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τον Νοέμβριο του 2020, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε το lonafarnib, το οποίο βοηθά στην πρόληψη της συσσώρευσης ελαττωματικών προγηρινών και παρόμοιων πρωτεϊνών. [28] Μια κλινική δοκιμή το 2018 δείχνει σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας ~ θεραπεία με lonafarnib μόνο σε σύγκριση με χωρίς θεραπεία (3,7% έναντι 33,3%) ~ σε διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 2,2 ετών. [29] Το φάρμακο, δεδομένου του καθεστώτος ορφανού φαρμάκου και του κουπονιού αξιολόγησης προτεραιότητας παιδιατρικής νόσου, λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με τη μορφή καψουλών και μπορεί να κοστίζει 650.000 $ ετησίως, καθιστώντας το απαγορευτικό για ορισμένες οικογένειες. Δεν είναι σαφές πώς θα καλύπτεται από ασφάλιση υγείας στις Ηνωμένες Πολιτείες. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου περιλαμβάνουν «ναυτία, έμετο, διάρροια, λοιμώξεις, μειωμένη όρεξη και κόπωση». [30]

Άλλες επιλογές θεραπείας έχουν επικεντρωθεί στη μείωση των επιπλοκών (όπως καρδιαγγειακές παθήσεις ) με χειρουργική επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας και μικρών δόσεων ασπιρίνης. [31]

Επιχειρήθηκε η θεραπεία με αυξητική ορμόνη [32] Η χρήση του Morpholinos έχει επίσης επιχειρήσει σε ποντίκια και κυτταρικές καλλιέργειες προκειμένου να μειωθεί η παραγωγή προγερίνης. Χρησιμοποιήθηκαν αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια Morpholino που κατευθύνονται ενάντια στη μεταλλαγμένη ένωση εξονίου 11-εξονίου 12 στα μεταλλαγμένα προ-mRNAs. [33]

Έχει προταθεί ένας τύπος αντικαρκινικού φαρμάκου, οι αναστολείς της φαρνεσυλοτρανσφεράσης (FTIs), αλλά η χρήση τους περιορίζεται κυρίως σε ζωικά μοντέλα . [34] Μια κλινική δοκιμή Φάσης II με τη χρήση του FTI lonafarnib ξεκίνησε τον Μάιο του 2007. Σε μελέτες για τα κύτταρα ένα άλλο αντικαρκινικό φάρμακο, η ραπαμυκίνη, προκάλεσε την απομάκρυνση της προγερίνης από την πυρηνική μεμβράνη μέσω αυτοφαγίας . [35] [36] Έχει αποδειχθεί ότι η πραβαστατίνη και το zoledronate είναι αποτελεσματικά φάρμακα όταν πρόκειται για τον αποκλεισμό της παραγωγής της φαρνεσυλικής ομάδας. 

Οι αναστολείς της φαρνεσυλτρανσφεράσης (FTIs) είναι φάρμακα που αναστέλλουν τη δραστικότητα ενός ενζύμου που απαιτείται για τη σύνδεση μεταξύ πρωτεϊνών προγηρίας και ομάδων φαρνεσυλίου. Αυτός ο σύνδεσμος δημιουργεί τη μόνιμη προσκόλληση της προγερίνης στο πυρηνικό χείλος. Στα προγερία, μπορεί να συμβεί κυτταρική βλάβη επειδή συμβαίνει αυτή η προσκόλληση και ο πυρήνας δεν βρίσκεται σε φυσιολογική κατάσταση. Το Lonafarnib είναι FTI, που σημαίνει ότι μπορεί να αποφύγει αυτόν τον σύνδεσμο, επομένως η προγερίνη δεν μπορεί να παραμείνει προσκολλημένη στο χείλος του πυρήνα και τώρα έχει μια πιο φυσιολογική κατάσταση. 

Μελέτες του sirolimus, ενός αναστολέα mTOR, δείχνουν ότι μπορεί να ελαχιστοποιήσει τις φαινοτυπικές επιδράσεις των ινοβλαστών προγερίων. Άλλες παρατηρούμενες συνέπειες από τη χρήση του είναι η κατάργηση της πυρηνικής διόγκωσης, η αποδόμηση της προγηρίνης στα προσβεβλημένα κύτταρα και η μείωση του σχηματισμού αδιάλυτων αδρανών προγηρίνης. Αυτά τα αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί μόνο in vitro και δεν είναι αποτελέσματα οποιασδήποτε κλινικής δοκιμής, αν και πιστεύεται ότι η θεραπεία μπορεί να ωφελήσει τους ασθενείς με HGPS. [37]

Πρόγνωση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Καθώς δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία, λίγα άτομα με προγερία υπερβαίνουν τα 13 χρόνια. [38] Τουλάχιστον το 90% των ασθενών πεθαίνουν από επιπλοκές της αθηροσκλήρωσης, όπως καρδιακή προσβολή ή εγκεφαλικό επεισόδιο. [39]

Η νοητική ανάπτυξη δεν επηρεάζεται αρνητικά. Στην πραγματικότητα, η νοημοσύνη τείνει να είναι στον μέσο όρο έως πάνω από τον μέσο όρο. [40] Όσον αφορά τα χαρακτηριστικά της γήρανσης που φαίνεται να εκδηλώνει η προγηρία, η ανάπτυξη των συμπτωμάτων είναι συγκρίσιμη με τη γήρανση με ρυθμό οκτώ έως δέκα φορές ταχύτερος από το κανονικό. Όσον αφορά τα χαρακτηριστικά της γήρανσης που δεν παρουσιάζουν τα προγερία, οι ασθενείς δεν εμφανίζουν νευροεκφυλισμό ή προδιάθεση για καρκίνο. Επίσης, δεν αναπτύσσουν καταστάσεις που σχετίζονται συνήθως με τη γήρανση, όπως ο καταρράκτης (που προκαλείται από έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία) και η οστεοαρθρίτιδα . [41]

Αν και μπορεί να μην υπάρχουν επιτυχημένες θεραπείες για την ίδια την προγηρία, υπάρχουν θεραπείες για τα προβλήματα που προκαλεί, όπως αρθριτικά, αναπνευστικά και καρδιαγγειακά προβλήματα. Οι πάσχοντες από προγερία έχουν φυσιολογική αναπαραγωγική ανάπτυξη και υπάρχουν γνωστές περιπτώσεις γυναικών με προγηρία που έδωσαν υγιείς απογόνους. [42]

Επιδημιολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια μελέτη από τις Κάτω Χώρες έδειξε συχνότητα 1 στα 20 εκατομμύρια γεννήσεις. [43] Σύμφωνα με το Ίδρυμα Ερευνών Προγηρίας, από τον Σεπτέμβριο του 2020, υπάρχουν 179 γνωστές περιπτώσεις στον κόσμο, σε 53 χώρες. 18 από τις περιπτώσεις εντοπίστηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες. [44] [45] Εκατοντάδες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στο ιατρικό ιστορικό από το 1886. [46] [47] [48] Ωστόσο, το Ίδρυμα Ερευνών Προγηρίας πιστεύει ότι μπορεί να υπάρχουν έως 150 μη διαγνωσμένες περιπτώσεις παγκοσμίως. [49]

Υπήρξαν μόνο δύο περιπτώσεις στις οποίες ένα υγιές άτομο ήταν γνωστό ότι φέρει τη μετάλλαξη LMNA που προκαλεί προγηρία. [50] Μία οικογένεια από την Ινδία είχε πέντε παιδιά με προγηρία. [51]

Έρευνα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μοντέλα σε ποντικούς[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Υπάρχει ένα μοντέλο ποντικού με προγηρία, αν και στο ποντίκι, η πρελαμίνη Α LMNA δεν μεταλλάσσεται. Αντίθετα, λείπει το ZMPSTE24, η συγκεκριμένη πρωτεάση που απαιτείται για την απομάκρυνση του C-τελικού άκρου της πρελαμίνης Α. Και οι δύο περιπτώσεις έχουν ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της φαρνεσυλιωμένης πρελαμίνης Α στην πυρηνική μεμβράνη και στη χαρακτηριστική πυρηνική διόγκωση LMNA.

Επισκευή DNA[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η επιδιόρθωση των διπλών κλώνων του DNA μπορεί να συμβεί είτε με μία από τις δύο μεθόδους, την μη ομόλογη τελική ένωση (NHEJ) είτε τον ομόλογο ανασυνδυασμό (HR). Οι βιταμίνες τύπου Α προάγουν τη γενετική σταθερότητα διατηρώντας επίπεδα πρωτεϊνών που έχουν βασικούς ρόλους στο NHEJ και το HR. [52] Κύτταρα ποντικού ανεπαρκή για ωρίμανση της πρελαμίνης Α δείχνουν αυξημένη βλάβη στο DNA και χρωμοσωμικές ανωμαλίες και έχουν αυξημένη ευαισθησία σε παράγοντες βλάβης του DNA. [53] Στην προγηρία η αδυναμία επαρκούς επιδιόρθωσης βλαβών του DNA λόγω ελαττωματικής στρώσης τύπου Α μπορεί να προκαλέσει πτυχές της πρόωρης γήρανσης [54] (βλέπε επίσης τη θεωρία της γήρανσης του DNA για βλάβη ).

Επιγενετική ανάλυση ανθρώπινου HGPS[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα δείγματα ινοβλαστών από παιδιά με σύνδρομο προγηρίας εμφανίζουν επιταχυνόμενα επιγενετικά αποτελέσματα γήρανσης σύμφωνα με το τεστ επιγενετικού ωρολογίου σε δείγματα δέρματος και αίματος. [55]

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η προγηρία περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1886 από τον Τζόναθαν Χάτσινσον (Jonathan Hutchinson). [56] Περιγράφηκε επίσης ανεξάρτητα το 1897 από τον Χέιστινγκς Γκίλφορντ (Hastings Gilford). [57] Η πάθηση αργότερα ονομάστηκε σύνδρομο προγηρίας Hutchinson – Gilford. Οι επιστήμονες ενδιαφέρονται εν μέρει για την προγηρία επειδή ενδέχεται να ανακαλύψουν ενδείξεις για την κανονική διαδικασία γήρανσης. [58] [59] [60]

Ετυμολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η λέξη progeria προέρχεται από τις ελληνικές λέξεις "pro" ( προ ), που σημαίνει "πριν" ή "πρόωρος", και "gēras" ( γῆρας ). [61]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 «Hutchinson–Gilford Progeria – NORD (National Organization for Rare Disorders)». NORD (National Organization for Rare Disorders). 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Απριλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 21 Απριλίου 2017. 
  2. Ewell Steve Roach· Van S. Miller (2004). Neurocutaneous Disorders. Cambridge University Press. σελ. 150. ISBN 978-0-521-78153-4. 
  3. Kwang-Jen Hsiao (1998). Advances in Clinical Chemistry:33. Academic Press. σελ. 10. ISBN 978-0-12-010333-1. 
  4. Olive, Michelle; Harten, Ingrid; Mitchell, Richard; Beers, Jeanette; Djabali, Karima; Cao, Kan; Erdos, Michael R.; Blair, Cecilia και άλλοι. (November 2010). «Cardiovascular Pathology in Hutchinson-Gilford Progeria: Correlation with the Vascular Pathology of Aging». Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 30 (11): 2301–2309. doi:10.1161/ATVBAHA.110.209460. PMID 20798379. PMC 2965471. https://archive.org/details/sim_arteriosclerosis-thrombosis-and-vascular-biology_2010-11_30_11/page/2301. 
  5. Sinha, Jitendra Kumar; Ghosh, Shampa; Raghunath, Manchala (May 2014). «Progeria: a rare genetic premature ageing disorder». Indian J Med Res 139 (5): 667–74. PMID 25027075. 
  6. Hall, Harriet. «Progeria». Science-Based Medicine. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Απριλίου 2021. Ανακτήθηκε στις 23 Απριλίου 2021. 
  7. Arancio, Walter; Pizzolanti, Giuseppe; Genovese, Swonild I.; Pitrone, Maria; Giordano, Carla (2014). «Epigenetic Involvement in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Mini-Review». Gerontology 60 (3): 197–203. doi:10.1159/000357206. PMID 24603298. 
  8. De Sandre-Giovannoli, A.; Bernard, R; Cau, P; Navarro, C; Amiel, J; Boccaccio, I; Lyonnet, S; Stewart, CL και άλλοι. (27 June 2003). «Lamin A Truncation in Hutchinson-Gilford Progeria». Science 300 (5628): 2055. doi:10.1126/science.1084125. PMID 12702809. 
  9. Cao, K.; Graziotto, J. J.; Blair, C. D.; Mazzulli, J. R.; Erdos, M. R.; Krainc, D.; Collins, F. S. (29 June 2011). «Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells». Science Translational Medicine 3 (89): 89ra58. doi:10.1126/scitranslmed.3002346. PMID 21715679. 
  10. Norris, J. (21 Οκτωβρίου 2011). «Aging Disease in Children Sheds Light on Normal Aging». UCSF web site. UCSF. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Οκτωβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 25 Οκτωβρίου 2011. 
  11. Liu, Baohua; Wang, Jianming; Chan, Kui Ming; Tjia, Wai Mui; Deng, Wen; Guan, Xinyuan; Huang, Jian-dong; Li, Kai Man και άλλοι. (26 June 2005). «Genomic instability in laminopathy-based premature aging». Nature Medicine 11 (7): 780–785. doi:10.1038/nm1266. PMID 15980864. 
  12. Chang, Wakam; Wang, Yuexia; Luxton, G. W. Gant; Östlund, Cecilia; Worman, Howard J.; Gundersen, Gregg G. (26 February 2019). «Imbalanced nucleocytoskeletal connections create common polarity defects in progeria and physiological aging». Proceedings of the National Academy of Sciences 116 (9): 3578–3583. doi:10.1073/pnas.1809683116. PMID 30808750. 
  13. Zirn B; Kress W; Grimm T; Berthold LD και άλλοι. (2008). «Association of homozygous LMNA mutation R471C with new phenotype: mandibuloacral dysplasia, progeria, and rigid spine muscular dystrophy». Am J Med Genet A 146A (8): 1049–54. doi:10.1002/ajmg.a.32259. PMID 18348272. 
  14. Cao H, Hegele RA; Hegele (2002). «Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy». Hum. Mol. Genet. 9 (1): 109–12. doi:10.1093/hmg/9.1.109. PMID 10587585. 
  15. Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M; Madej-Pilarczyk; Kozlowski; Bujnicki; Yahia; Abdel-Hadi; Shams; Ahmad και άλλοι. (2012). «A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome». Eur J Hum Genet 20 (11): 1134–40. doi:10.1038/ejhg.2012.77. PMID 22549407. 
  16. Agarwal AK, Kazachkova I, Ten S, Garg A; Kazachkova; Ten; Garg (2008). «Severe mandibuloacral dysplasia-associated lipodystrophy and progeria in a young girl with a novel homozygous Arg527Cys LMNA mutation». J Clin Endocrinol Metab 93 (12): 4617–23. doi:10.1210/jc.2008-0123. PMID 18796515. 
  17. Garg A, Cogulu O, Ozkinay F, Onay H, Agarwal AK; Cogulu; Ozkinay; Onay; Agarwal (2005). «A novel homozygous Ala529Val LMNA mutation in Turkish patients with mandibuloacral dysplasia». J. Clin. Endocrinol. Metab. 90 (9): 5259–64. doi:10.1210/jc.2004-2560. PMID 15998779. 
  18. Norris, J. (21 Οκτωβρίου 2011). «Aging Disease in Children Sheds Light on Normal Aging». UCSF web site. UCSF. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Οκτωβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 25 Οκτωβρίου 2011. Norris, J. (2011-10-21).
  19. Best, Benjamin P. (June 2009). «Nuclear DNA Damage as a Direct Cause of Aging». Rejuvenation Research 12 (3): 199–208. doi:10.1089/rej.2009.0847. PMID 19594328. 
  20. Eriksson, Maria; Brown, W. Ted; Gordon, Leslie B.; Glynn, Michael W.; Singer, Joel; Scott, Laura; Erdos, Michael R.; Robbins, Christiane M. και άλλοι. (25 April 2003). «Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome». Nature 423 (6937): 293–298. doi:10.1038/nature01629. PMID 12714972. Bibcode2003Natur.423..293E. 
  21. «Family Crisis Becomes Scientific Quest». Science 300 (5621): 899a–899. 9 May 2003. doi:10.1126/science.300.5621.899a. 
  22. «Cell biology: ageing nucleus gets out of shape». Nature 440 (7080): 32–34. 2006. doi:10.1038/440032a. PMID 16511477. Bibcode2006Natur.440...32L. 
  23. Scaffidi, P.; Misteli, T (19 May 2006). «Lamin A-Dependent Nuclear Defects in Human Aging». Science 312 (5776): 1059–1063. doi:10.1126/science.1127168. PMID 16645051. Bibcode2006Sci...312.1059S. 
  24. Haithcock, Erin; Dayani, Yaron; Neufeld, Ester; Zahand, Adam J.; Feinstein, Naomi; Mattout, Anna; Gruenbaum, Yosef; Liu, Jun (15 November 2005). «Age-related changes of nuclear architecture in Caenorhabditis elegans». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (46): 16690–16695. doi:10.1073/pnas.0506955102. PMID 16269543. Bibcode2005PNAS..10216690H. 
  25. Zagorski, Nick (Νοεμβρίου 2006). «A Comeback for the Ages: Lamin's connection with aging has reinvigorated research». Johns Hopkins University. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Μαρτίου 2017. Ανακτήθηκε στις 22 Μαΐου 2020. 
  26. «Learning About Progeria». genome.gov. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Απριλίου 2008. Ανακτήθηκε στις 17 Μαρτίου 2008. 
  27. «Progeria Research Foundation | The PRF Diagnostic Testing Program». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Αυγούστου 2016. Ανακτήθηκε στις 16 Νοεμβρίου 2011. 
  28. «FDA Approves First Drug For Rare, Rapid-Aging Genetic Disorder». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 Νοεμβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 22 Νοεμβρίου 2020. 
  29. Gordon, Leslie B.; Shappell, Heather; Massaro, Joe; D’Agostino, Ralph B.; Brazier, Joan; Campbell, Susan E.; Kleinman, Monica E.; Kieran, Mark W. (24 April 2018). «Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome». JAMA 319 (16): 1687–1695. doi:10.1001/jama.2018.3264. PMID 29710166. 
  30. Hall, Harriet. «Progeria». Science-Based Medicine. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Απριλίου 2021. Ανακτήθηκε στις 23 Απριλίου 2021. Hall, Harriet.
  31. «Progeria: Treatment». MayoClinic.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Δεκεμβρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 17 Μαρτίου 2008. 
  32. Sadeghi-Nejad A, Demmer L; Demmer (2007). «Growth hormone therapy in progeria». J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 20 (5): 633–37. doi:10.1515/JPEM.2007.20.5.633. PMID 17642424. 
  33. Scaffidi, P., Misteli, T.; Misteli (2005). «Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson–Gilford progeria syndrome». Nat. Med. 11 (4): 440–45. doi:10.1038/nm1204. PMID 15750600. 
  34. Meta M, Yang SH, Bergo MO, Fong LG, Young SG; Yang; Bergo; Fong; Young (2006). «Protein farnesyltransferase inhibitors and progeria». Trends Mol Med 12 (10): 480–87. doi:10.1016/j.molmed.2006.08.006. PMID 16942914. 
  35. Cao, K.; Graziotto, J. J.; Blair, C. D.; Mazzulli, J. R.; Erdos, M. R.; Krainc, D.; Collins, F. S. (29 June 2011). «Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells». Science Translational Medicine 3 (89): 89ra58. doi:10.1126/scitranslmed.3002346. PMID 21715679. Cao, K.; Graziotto, J. J.; Blair, C. D.; Mazzulli, J. R.; Erdos, M. R.; Krainc, D.; Collins, F. S. (29 June 2011).
  36. Staff writer (2011). «New Drug Hope for 'Aging' Kids». Nature 333 (6039): 142. doi:10.1126/science.333.6039.142-b. Bibcode2011Sci...333R.142.. 
  37. Cao, K.; Graziotto, J. J.; Blair, C. D.; Mazzulli, J. R.; Erdos, M. R.; Krainc, D.; Collins, F. S. (29 June 2011). «Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells». Science Translational Medicine 3 (89): 89ra58. doi:10.1126/scitranslmed.3002346. PMID 21715679. Cao, K.; Graziotto, J. J.; Blair, C. D.; Mazzulli, J. R.; Erdos, M. R.; Krainc, D.; Collins, F. S. (29 June 2011).
  38. Steve Sternberg (16 Απριλίου 2003). «Gene found for rapid aging disease in children». USA Today. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Ιουλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 12 Δεκεμβρίου 2013. 
  39. «Progeria». MayoClinic.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Μαΐου 2008. Ανακτήθηκε στις 17 Μαρτίου 2008. 
  40. Brown WT (June 1992). «Progeria: a human-disease model of accelerated aging». Am. J. Clin. Nutr. 55 (6 Suppl): 1222S–24S. doi:10.1093/ajcn/55.6.1222S. PMID 1590260. 
  41. «Learning About Progeria». genome.gov. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Απριλίου 2008. Ανακτήθηκε στις 17 Μαρτίου 2008. "Learning About Progeria". genome.gov.
  42. «Fertility in a case of progeria». Am. J. Med. Sci. 297 (6): 383–84. 1989. doi:10.1097/00000441-198906000-00010. PMID 2735343. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-the-medical-sciences_1989-06_297_6/page/383. 
  43. Hennekam RC (2006). «Hutchinson–Gilford progeria syndrome: review of the phenotype». Am. J. Med. Genet. A 140 (23): 2603–24. doi:10.1002/ajmg.a.31346. PMID 16838330. 
  44. «Meet the Kids». Progeria Research Foundation. Progeria Research Foundation. 1 Σεπτεμβρίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Ιουνίου 2019. Ανακτήθηκε στις 29 Σεπτεμβρίου 2019. 
  45. Hall, Harriet. «Progeria». Science-Based Medicine. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Απριλίου 2021. Ανακτήθηκε στις 23 Απριλίου 2021. Hall, Harriet.
  46. «Progeria Info». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Δεκεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 28 Νοεμβρίου 2013. 
  47. «In loving memory of those children who have passed away since The Progeria Research Foundation was formed in 1999». Progeria Research Foundation. Progeria Research Foundation. 9 Ιουλίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Ιουνίου 2019. Ανακτήθηκε στις 24 Σεπτεμβρίου 2019. 
  48. «Progeria 101». Progeria Research Foundation. Progeria Research Foundation. Αυγούστου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Ιουνίου 2019. Ανακτήθηκε στις 29 Σεπτεμβρίου 2019. 
  49. «GLOBALHealthPR Co-Founder and Chair, John J. Seng, Receives Award from Progeria Research Foundation». Business Insider. 30 Απριλίου 2018. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Απριλίου 2019. Ανακτήθηκε στις 20 Απριλίου 2019. 
  50. Korf B (2008). «Hutchinson–Gilford progeria syndrome, aging, and the nuclear lamina». N. Engl. J. Med. 358 (6): 552–55. doi:10.1056/NEJMp0800071. PMID 18256390. 
  51. Grant, Matthew (22 February 2005). «Family tormented by ageing disease». BBC News. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 July 2018. https://web.archive.org/web/20180719174534/http://news.bbc.co.uk/2/hi/south_asia/4286347.stm. 
  52. Redwood, Abena B.; Perkins, Stephanie M.; Vanderwaal, Robert P.; Feng, Zhihui; Biehl, Kenneth J.; Gonzalez-Suarez, Ignacio; Morgado-Palacin, Lucia; Shi, Wei και άλλοι. (27 October 2014). «A dual role for A-type lamins in DNA double-strand break repair». Cell Cycle 10 (15): 2549–2560. doi:10.4161/cc.10.15.16531. PMID 21701264. 
  53. Liu, Baohua; Wang, Jianming; Chan, Kui Ming; Tjia, Wai Mui; Deng, Wen; Guan, Xinyuan; Huang, Jian-dong; Li, Kai Man και άλλοι. (26 June 2005). «Genomic instability in laminopathy-based premature aging». Nature Medicine 11 (7): 780–785. doi:10.1038/nm1266. PMID 15980864. Liu, Baohua; Wang, Jianming; Chan, Kui Ming; Tjia, Wai Mui; Deng, Wen; Guan, Xinyuan; Huang, Jian-dong; Li, Kai Man; Chau, Pui Yin; Chen, David J; Pei, Duanqing; Pendas, Alberto M; Cadiñanos, Juan; López-Otín, Carlos; Tse, Hung Fat; Hutchison, Chris; Chen, Junjie; Cao, Yihai; Cheah, Kathryn S E; Tryggvason, Karl; Zhou, Zhongjun (26 June 2005).
  54. Bernstein, Harris· Payne, Claire M. (2008). «Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage». Στο: Kimura, Honoka. New Research on DNA Damages. New York: Nova Science Publishers, Inc. σελίδες 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2. 
  55. «Epigenetic clock for skin and blood cells applied to Hutchinson Gilford Progeria Syndrome and ex vivo studies». Aging (Albany NY) 10 (7): 1758–75. 2018. doi:10.18632/aging.101508. PMID 30048243. 
  56. Hutchinson J (1886). «Case of congenital absence of hair, with atrophic condition of the skin and its appendages, in a boy whose mother had been almost wholly bald from alopecia areata from the age of six». Lancet I (3272): 923. doi:10.1016/S0140-6736(02)06582-0. 
  57. Kinmonth, J. B.; Shepherd, R. C. (7 November 1959). «Accidental Injection of Thiopentone into Arteries». BMJ 2 (5157): 914–918. doi:10.1136/bmj.2.5157.914. PMID 14409225. 
  58. McClintock D; Ratner D; Lokuge M και άλλοι. (2007). «The Mutant Form of Lamin A that Causes Hutchinson–Gilford Progeria Is a Biomarker of Cellular Aging in Human Skin». PLoS ONE 2 (12): e1269. doi:10.1371/journal.pone.0001269. PMID 18060063. Bibcode2007PLoSO...2.1269M. 
  59. Korf B (2008). «Hutchinson–Gilford progeria syndrome, aging, and the nuclear lamina». N. Engl. J. Med. 358 (6): 552–55. doi:10.1056/NEJMp0800071. PMID 18256390. Korf B (2008).
  60. Merideth, Melissa A.; Gordon, Leslie B.; Clauss, Sarah; Sachdev, Vandana; Smith, Ann C.M.; Perry, Monique B.; Brewer, Carmen C.; Zalewski, Christopher και άλλοι. (7 February 2008). «Phenotype and Course of Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome». New England Journal of Medicine 358 (6): 592–604. doi:10.1056/NEJMoa0706898. PMID 18256394. 
  61. «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 22 Ιουνίου 2015.