Απρατοξίνες

Οι απρατοξίνες είναι μια νέα οικογένεια κυκλικών λιποπεπτιδίων, που ανήκει στους δευτερογενείς μεταβολίτες κυανοβακτηρίων, με εξαιρετική κυτταροτοξικότητα σε καρκινικά κύτταρα. Παράγονται από στελέχη των γενών Lyngbya ή Leptolyngbya. Δομικό χαρακτηριστικό τους είναι δύο πολυκετιδικές ομάδες διασπαρμένες μεταξύ ορισμένων κατάλοιπων αμινοξέων. Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των απρατοξινών είναι μία τριτογενής βουτυλική ομάδα στο άκρο κάθε μορίου. Από βιοσυνθετική οπτική είναι πιο πιθανό αυτό το χαρακτηριστικό να αποτελεί το εναρκτήριο βήμα στη βιοσύνθεση των απρατοξινών. Μέχρι σήμερα έχουν χαρακτηριστεί εφτά απρατοξίνες (A- G) οι οποίες εμφανίζουν ορισμένες παραλλαγές στο μόριο όπως η απουσία μιας Ν- ή C- μεθυλομάδας σε διάφορα σημεία (όπως οι B,C, E και G), μίας επιπλέον πολυκετιδικής συνθετάσης, πρώιμα, στην βιοσυνθετική αλληλουχία (D), ή αντικατάσταση μιας τερματικής προλίνης από μία Ν- μεθυλο- αλανίνη (F και G). Οι πιο ισχυρές απρατοξίνες σύμφωνα με δοκιμές σε καρκινικά κύτταρα είναι οι απρατοξίνες Α και F οι οποίες εμφανίζουν χαμηλές υπό- μοριακές τιμές του δείκτη LD₅₀ σε ποικίλες κυτταρικές σειρές. Δύο εργαστηριακές έρευνες του μηχανισμού δράσης των απρατοξινών έδειξαν ότι οι απρατοξίνες έχουν πληθώρα επιδράσεων σε καρκινικά κύτταρα συμπεριλαμβανομένης και της στόχευσης της Heat Shock Protein 90 πρωτεΐνης αλλά και του εκκριτικού μονοπατιού. Στοχεύουν σε καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του αυχένα και του οστεοσαρκώματος.

• Απρατοξίνη Α

  

  Απρατοξίνη Α

Η απρατοξίνη Α είναι μία τοξίνη η οποία απομονώθηκε από το στέλεχος Lyngbya majuscula. Η ολοκληρωμένη σύνθεση της έχει επιτευχθεί σε ορισμένα εργαστήρια και αυτό παρέχει ανεκτίμητη πρόσβαση σε αυτά τα σύμπλοκα για έλεγχο του ειδικού ρυθμού απορρόφησης και άλλους λεπτομερείς φαρμακολογικούς ελέγχους. Σύμφωνα με το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης και των DNA αναλύσεων του περιεχομένου, έδειξαν ότι η απρατοξίνη Α επάγει την G1 φάση του κυτταρικού κύκλου και την κυτταρική απόπτωση. Λειτουργικές δοκιμασίες σε κύτταρα που περιείχαν γονιδίωμα με μεγάλο εύρος έκφρασης cDNAs έδειξαν ό,τι η έκτοπη επαγωγή του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών σηματοδοτεί την εξασθένηση της αποπτωτικής δραστηριότητας της απρατοξίνης Α. Επίσης, η τοξίνη αυτή αναστέλει τη φωσφορυλίωση, με έναν άγνωστο μηχανισμό και την ενεργοποίηση του STAT3, ενός μεταγενέστερου παράγοντα της FGFR σηματοδότησης. Επιπλέον, προκαλεί επιδράσεις σε FGF- εξαρτώμενες διεργασίες, κατά την ανάπτυξη του ιχθύος Brachydanio rerio (zebrafish), με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων έκφρασης του FGF- γονιδίου στόχου. Αυτή η ομάδα κυκλικών λιποπεπτιδίων φέρει ένα δακτύλιο θειαζολίνης πλαισιωμένο από πολυκετιδικά τμήματα, ένα εκ’ των οποίων διαθέτει ασυνήθιστο μοτίβομεθυλίωσης. Η απρατοξίνη Α έχει τιμές LD₅₀ για την κυτταροτοξικότητα που προκαλεί in vitro σε ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές με εύρος από 0,36 έως 0,52 nM. Παρ’ όλα αυτά, ήταν οριακά δραστική σε πειράματα in vivo σε όγκους του παχέος εντέρου και αναποτελεσματική έναντι μαστικών όγκων.

• Απρατοξίνη F

Η απρατοξίνη F απομονώθηκε από το στέλεχος Lyngbya bouillonii από τον κεντρικό Ειρηνικό ωκεανό. Βασικό χαρακτηριστικό της είναι η ενσωμάτωση μίας N- μέθυλο αλανίνης σε θέση όπου οι υπόλοιπες απρατοξίνες έχουν την προλίνη (εκτός από την απρατοξίνη G). Ο στερεοχημικός έλεγχος έγινε με αναλύσεις χρωματογραφίας των προϊόντων υδρόλυσης σε συνδυασμό με τη μέθοδο NMR και την οπτική περιστροφή. Προκαλεί ισχυρή κυτταροτοξικότητα στην καρκινική κυτταρική σειρά Η- 460 με τιμές LD₅₀ 2 και 14 nM κατά ακολουθία και στην ΚΒ καρκινική κυτταρική σειρά με τιμές LD₅₀ από 0,1 έως 0,4 μΜ.

Πηγές

1. Molecular Pharmacology July 2009 vol. 76 no. 1 91-104, Apratoxin A Reversibly Inhibits the Secretory Pathway by Preventing Cotranslational Translocation, Yanxia Liu, Brian K. Law and Hendrik Luesch
2. Single Cell Genome Amplification Accelerates Identification of the Apratoxin Biosynthetic Pathway from a Complex Microbial Assemblage, Rashel V. Grindberg,Thomas Ishoey, Dumitru Brinza,Eduardo Esquenazi,R. Cameron Coates,Wei-ting Liu,Lena Gerwick, Pieter C. Dorrestein,Pavel Pevzner,Roger Lasken, William H. Gerwick
3. Total structure determination of apratoxin A, a potent novel cytotoxin from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. Luesch H, Yoshida WY, Moore RE, Paul VJ, Corbett TH, Department of Chemistry, University of Hawaii at Manoa, Honolulu, Hawaii 96822, USA, Nature Chemical Biology 2, 158 - 167 (2005)
4. Chemistry: Bioactive Natural Products (Part P), Atta-ur-Rahman, FRS editor, A functional genomics approach to the mode of action of apratoxin A, Hendrik Luesch, Sumit K Chanda, R Marina Raya, Paul D DeJesus, Anthony P Orth, John R Walker, Juan Carlos Izpisúa Belmonte & Peter G Schultz, Studies in Natural Products
5. The Regents Of The University Of California, Compositions for ameliorating cell proliferative disorders and methods of making and using them, William H. Gerwick, Kevin Tidgewell,Frederick A. Valeriote