Ετερόλογη μεταμόσχευση

Η αλλογενής ή ετερόλογη μεταμόσχευση είναι η μεταμόσχευση των κυττάρων, ιστών ή οργάνων, σε ένα δέκτη από ένα γενετικά μη ταυτόσημα δότη του ιδίου είδους. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (SCT-Stem Cell Transplantation) αναπτύσσεται από την δεκαετία του 1960, όπου αλλογενείς και αυτόλογες μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων από το μυελό των οστών, από το περιφερικό αίμα ή από τον ομφάλιο λώρο, αναδείχθηκαν ως αποτελεσματικές θεραπευτικές προσεγγίσεις σε ασθενείς με διαφόρων τύπων αιματολογικά και γενετικά νοσήματα.

Οι ανακαλύψεις στην έρευνα των βλαστοκυττάρων, την βιολογία των μεταμοσχεύσεων και την ανοσολογία, κατέστησαν δυνατή την πραγματοποίηση αλλογενών μεταμοσχεύσεων αιμοποιητικών κυττάρων θεραπεύοντας πλήθος ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML-Chronic Myeloid Leukemia), υποτροπιάζουσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML-Acid Myeloid Leukemia) και οξεία λεμφογενή λευχαιμία (ALL-Acute Lymphocytic Leukemia). Στην αλλογενή μεταμόσχευση χορηγούνται στον ασθενή αιμοποιητικά κύτταρα, που συλλέγονται από υγιή δότη.[1]Τα αιμοποιητικά κύτταρα από υγιή δότη, μετά από ισχυρή χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, παρουσιάζουν ισχυρή ανοσολογική δράση έναντι της κακοήθειας, που συμβάλλει σημαντικά στην ίαση του νοσήματος.

Βλαστοκύτταρα και μεταμόσχευση

Τα βλαστικά κύτταρα είναι τα αρχέγονα κύτταρα που αποτελούν τις πρόδρομες μορφές όλων των κυττάρων του ανθρώπινου σώματος και κάτω από κατάλληλες συνθήκες μπορούν να μετατραπούν σε όλους τους τύπους κυττάρων του οργανισμού. Το αίμα που περιέχεται τόσο στον ομφάλιο λώρο, όσο και στον πλακούντα αποτελεί πλούσια πηγή βλαστικών κυττάρων. Το αίμα αυτό περιέχει δύο πληθυσμούς βλαστικών κυττάρων, τα βλαστικά αιμοποιητικά κύτταρα που αποτελούν τους δομικούς λίθους τόσο του κυκλοφορικού όσο και του ανοσοποιητικού συστήματος και τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα που είναι πιο «νεαρά» και έχουν τη δυνατότητα περισσότερων κυτταρικών διαιρέσεων και μπορούν να διαφοροποιηθούν σε περισσότερα είδη κυττάρων του σώματος εκτός των αιμοποιητικών. Τα βλαστικά κύτταρα που προέρχονται από το αίμα του ομφαλίου λώρου του παιδιού είναι γενετικά μοναδικά για το ίδιο και την οικογένεια του. Τα τελευταία δεκαπέντε χρόνια, τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα του ομφαλοπλακουντιακού αίματος έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενειών, όπως κακοήθειες του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος, μεταβολικές διαταραχές, αιμοσφαιρινοπάθειες, ανεπάρκειες του ανοσοποιητικού συστήματος και ορισμένες περιπτώσεις συμπαγών όγκων. Οι θεραπευτικές δυνατότητες των κυττάρων αυτών αποτελούν σήμερα αντικείμενο εντατικής έρευνας, καθώς ένας σημαντικός αριθμός κλινικών δοκιμών είναι σε εξέλιξη παγκοσμίως για τη διερεύνηση της χρήσης αυτών των κυττάρων, ώστε να θεραπεύονται ασθένειες όπως ο διαβήτης τύπου Ι και ΙΙ. Σύγχρονα ερευνητικά δεδομένα δείχνουν ότι τα κύτταρα του ομφαλοπλακουντιακού αίματος έχουν σημαντικές δυνατότητες και για τη θεραπεία ασθενειών όπως τα εγκεφαλικά επεισόδια, η νόσος Αλτσχάιμερ, η νόσος Πάρκινσον, οι κακώσεις της σπονδυλικής στήλης, η ανάπλαση οστών και η πλευρική αμυοτροφική σκλήρυνση (ALS-Amyotrophic Lateral Sclerosis).

Αλλογενής μεταμόσχευση σύμφωνα με τη σχέση δότη – λήπτη

Στη συγκεκριμένη μορφή το μόσχευμα λαμβάνεται από άλλον υγιή δότη, με απαραίτητη προϋπόθεση να υπάρχει ικανοποιητικός βαθμός ιστοσυμβατότητας μεταξύ δότη και λήπτη. Η ιστοσυμβατότητα εξαρτάται κατά κύριο λόγο από τα μείζονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας ή αντιγόνα HLA (Human Leukocyte Antigen), τα οποία καθορίζονται γενετικά και παρουσιάζουν μεγάλο πολυμορφισμό μεταξύ των διαφόρων ατόμων. Τα κυριότερα από αυτά τα αντιγόνα είναι τα HLA-A, HLA-B, HL -C και HL -DR. Η γενετική θέση των αντιγόνων HLA βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6. Κάθε άνθρωπος διαθέτει δύο χρωμοσώματα 6 και άρα οκτώ συνολικά από τα παραπάνω αντιγόνα. Είναι επιθυμητή η απόλυτη συμβατότητα στα 8 από τα 8 αυτά αντιγόνα, αλλά η μεταμόσχευση είναι εφικτή και με την παρουσία ενός ή ακόμη και δύο αντιγονικών διαφορών. Ο βαθμός ιστοσυμβατότητας μεταξύ δότη και δέκτη καθώς και η φάση της νόσου κατά την μεταμόσχευση είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες που καθορίζουν την έκβαση της μεταμόσχευσης. Τα τελευταία χρόνια είναι δυνατή με ειδικές μεθόδους η μεταμόσχευση από απλοταυτόσημους συγγενείς δότες, δηλαδή δότες που έχουν ένα μόνο κοινό χρωμόσωμα 6 και συμβατότητα στα μισά από τα αντιγόνα HLA. Το αλλογενές μόσχευμα συνήθως προέρχεται από ταυτόσημα αδέλφια και εναλλακτικά από άλλα μέλη της οικογένειας ή από μη συγγενείς δότες (εθελοντές ή ομφαλοπλακουντιακό αίμα). Τα ταυτόσημα αδέλφια καλύπτουν μόνο το 25-30% των αναγκών αλλογενών μοσχευμάτων, τα δε υπόλοιπα μέλη της οικογένειας λιγότερο από 5%.

Ο Ρόλος των HLA μορίων στην αλλογενή μεταμόσχευση

Η ορολογία HLA προέρχεται από το «Human Leukocyte Antigen» που μεταφράζεται σε ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα. Τα αντιγόνα αυτά είναι πρωτεϊνικά μόρια τα οποία κληρονομούμε από τους γονείς μας. Είναι σημαντικό στη μεταμόσχευση οργάνων να καθορίζεται πόσο «συμβατά» είναι τα HLA του υποψήφιου λήπτη με τα HLA του δότη του οργάνου. Ο βαθμός της «συμβατότητας» μεταξύ δότη και λήπτη καθορίζεται από τον αριθμό των HLA μορίων που οι δύο αυτοί άνθρωποι έχουν κοινά. Η HLA συμβατότητα συνήθως στηρίζεται σε 6 HLA μόρια. Όσο περισσότερα κοινά αντιγόνα έχουν δύο άτομα τόσο καλύτερη είναι και η συμβατότητα. Ο πιο πιθανός τρόπος να βρεθούν δύο «συμβατά» άτομα είναι μεταξύ αδελφών. Εάν δύο αδέλφια έχουν κληρονομήσει τα ίδια HLA και από τους δύο γονείς θεωρούνται «ταυτόσημα». Ωστόσο και δύο μη συγγενή άτομα μπορεί να τύχει να έχουν καλή HLA συμβατότητα. Πριν ανακαλυφθούν ισχυρά φάρμακα («ανοσοκατασταλτικά») που εμποδίζουν την απόρριψη του ξένου μοσχεύματος από το σώμα του λήπτη η HLA συμβατότητα ήταν πολύ σημαντικός παράγοντας για την επιτυχία της μεταμόσχευσης. Αλλά σήμερα έχουμε πολύ καλά αποτελέσματα ακόμα και μεταξύ μη σημαντικά συμβατών δοτών – ληπτών λόγω των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων που βελτιώνονται με τα χρόνια. Για το λόγο αυτό η άριστη «συμβατότητα» δεν είναι πλέον τόσο σημαντική για την επιτυχία της μεταμόσχευσης οργάνου.

HLA αντισώματα και αλλογενής μεταμόσχευση

Τα αντισώματα HLA είναι πρωτεΐνες που να ανιχνεύονται στο αίμα μερικών υποψήφιων ληπτών και ενδέχεται να εμποδίζουν την επιτυχή μεταμόσχευση. Τα αντισώματα HLA μπορεί να επιτεθούν στο μόσχευμα και να οδηγήσουν στην απόρριψη του μοσχεύματος. Για το λόγο αυτό όλοι οι ασθενείς που εντάσσονται σε λίστα μεταμόσχευσης ελέγχονται για τα αντισώματα HLA που μπορεί να έχουν. Οι άνθρωποι αναπτύσσουν HLA αντισώματα μετά από κυήσεις, μεταγγίσεις αίματος ή προηγούμενη μεταμόσχευση, όταν δηλαδή έχουν έρθει σε επαφή με κύτταρα άλλων ανθρώπων. Όταν αυτά τα αντισώματα ανιχνεύονται τότε λέμε ότι ο ασθενής είναι «ευαισθητοποιημένος» δηλαδή υπάρχει πιθανότητα ο οργανισμός του να λειτουργήσει απορριπτικά σε ένα, εκ πρώτης όψεως, συμβατό μόσχευμα. Τα επίπεδα των HLA αντισωμάτων αναφέρονται ως PRA (Panel Reactive Antibody). Το PRA λέει απέναντι σε τι ποσοστό από το γενικό πληθυσμό ο ασθενής έχει HLA αντισώματα και δίνει μια καλή πληροφορία για το πόσο εύκολο είναι για τον ασθενή αυτό να βρεθεί ένας συμβατός δότης. Η παρουσία στον ασθενή αντισωμάτων με ειδικότητα στα HLA μόρια του δότη αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για την έκβαση της μεταμόσχευσης. Για να αντιμετωπισθεί αυτό το πρόβλημα πολλά μεταμοσχευτικά κέντρα έχουν αναπτύξει διάφορες μεθόδους απομάκρυνσης των αντισωμάτων (απευαισθητοποίηση) συμπεριλαμβανομένης της χρήσης ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (IVIg), πλασμαφαιρέσεων ή νέων φαρμάκων, που καταστρέφουν τα κύτταρα που παράγουν τα αντισώματα. Όμως η αντίδραση των ασθενών δεν είναι πάντα επιτυχής και η μείωση των αντισωμάτων είναι πρόσκαιρη. Αυτό συμβαίνει γιατί οι θεραπείες αυτές οδηγούν στην μερική μείωση της αντίδρασης στα HLA μόρια του δότη. Ο στόχος της θεραπείας που ελαττώνει τα αντισώματα είναι να ελαττωθούν προσωρινά τα αντισώματα και να δημιουργηθεί ένα «παράθυρο» ώστε να καταστεί δυνατή η μεταμόσχευση.

Η δοκιμασία ιστικής διασταύρωσης (HLA crossmatch)

Το HLA crossmatch (διασταύρωση) είναι μια από τις σημαντικότερες δοκιμασίες που γίνονται πριν από μία μεταμόσχευση οργάνου. Στην πραγματικότητα το crossmatch θεωρείται σαν ένα μικρό τεστ μεταμόσχευσης που γίνεται «έξω από το σώμα». Η εξέταση crossmatch μας δίνει πληροφορίες σχετικά με την πιθανότητα απόρριψης πριν το όργανο μεταμοσχευθεί στο σώμα του ασθενούς και καθορίζει εάν το σώμα του ασθενούς θα δεχτεί ή εάν έχει πιθανότητες να απορρίψει το μόσχευμα. Ένα θετικό crossmatch δείχνει ότι το ανοσολογικό σύστημα του ασθενούς έχει την ικανότητα να επιτεθεί και πιθανόν να απορρίψει το όργανο. Ένα αρνητικό crossmatch δείχνει ότι ο ασθενής δεν έχει αντισώματα στα HLA μόρια του δότη και επομένως υπάρχει μεγάλη πιθανότητα η μεταμόσχευση οργάνου να είναι επιτυχής. Επειδή λοιπόν η έκβαση του crossmatch μπορεί να επιτρέπει ή να αποτρέπει τη μεταμόσχευση, για κάθε όργανο (ιδίως νεφρό) προς μεταμόσχευση υποβάλλονται ταυτόχρονα στο τεστ αυτό τουλάχιστον δύο ή τρεις υποψήφιοι λήπτες, ούτως ώστε να μη χαθεί πολύτιμος χρόνος για τη βιωσιμότητα του μοσχεύματος σε περίπτωση που ο πρώτος στη σειρά υποψήφιος κάνει θετικό crossmatch.

Η HLA συμβατότητα και ο ρόλος της στη αλλογενή μεταμόσχευση

Αρχικά, πριν τη μεταμόσχευση είναι απαραίτητος ο καθορισμός της ομάδας αίματος του δότη και των υποψήφιων ληπτών. Όπως και σε κάθε μετάγγιση αίματος, εάν οι λήπτες δεν είναι συμβατοί ως προς την ομάδα αίματος με τον δότη, τότε δεν μπορεί κατά κανόνα να γίνει η μεταμόσχευση. Μεταμοσχεύσεις με ασύμβατη ομάδα αίματος γίνονται σε λίγα εξειδικευμένα κέντρα μεταμόσχευσης και αφορούν μεταμοσχεύσεις από ζώντα δότη. Παράλληλα τα HLA και η δοκιμασία crossmatch δίνουν σημαντικές πληροφορίες για τη πρόγνωση μιας μεταμόσχευσης. Επιτρέπουν να αντιστοιχήσουμε τους δότες με τους καταλληλότερους υποψήφιους λήπτες και δίνουν στους ασθενείς την καλύτερη ευκαιρία για επιτυχή μεταμόσχευση. Κάθε τύπος οργάνου που μεταμοσχεύεται είναι διαφορετικός. 1]Κάποια όργανα όπως για παράδειγμα τα νεφρά, είναι πολύ ευαίσθητα στα HLA αντισώματα και πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή και να αποφεύγεται η χρίση δότη που έχει HLA μόρια εάν ο ασθενής έχει αντισώματα σε αυτά τα HLA. Άλλα όργανα όπως το ήπαρ είναι λιγότερο ευαίσθητα και επομένως η συμβατότητα δεν είναι τόσο σημαντική. Πάντως, για την καρδιά και τους πνεύμονες που πρέπει να μεταμοσχεύονται πολύ γρήγορα μετά την αφαίρεση από το δότη δεν υπάρχει χρόνος για την εύρεση του HLA φαινότυπου και το τεστ crossmatch πριν τη μεταμόσχευση. \Τα αλλογενή μοσχεύματα εμφανίζουν μια σημαντική και καθοριστική ιδιότητα, δρουν εναντίον πολλών ειδών νεοπλασματικών κυττάρων. Αυτή η αντινεοπλασματική δράση φαίνεται ότι παίζει τον σπουδαιότερο ρόλο και έχει τον τελευταίο λόγο για την εκρίζωση της κακοήθους νόσου. Αριθμητικά επιδιώκεται τα μοσχεύματα αυτά να εμπεριέχουν επαρκή αριθμό μητρικών αιμοποιητικών κυττάρων (τουλάχιστον 4-5 x 10.000.000 CD34+ κύτταρα/Kg βάρους σώματος του ασθενούς) για να ξεπεραστεί ο κίνδυνος απόρριψης, ιδιαίτερα όταν προέρχονται από μη συγγενείς και να εξασφαλιστεί ταχύτερη αποκατάσταση αιμοποιίας. Η αλλογενής μεταμόσχευση είναι η θεραπεία εκλογής στις παρακάτω ασθένειες:

Αιματολογικές	Γενετικές	Νεοπλασματικές
Απλαστική αναιμία	Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες	Νευροβλάστωμα
Λευχαιμίες	Μεσογειακή αναιμία
Μυελοδυσπλασίες	Δρεπανοκυτταρική αναιμία
Λέμφωμα	Αναιμία Fanconi