Καρδιακή ίνωση

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση

Η καρδιακή ίνωση αναφέρεται συνήθως στην περίσσεια εναπόθεσης της εξωκυτταρικής μήτρας στον καρδιακό μυ, αλλά ο όρος μπορεί επίσης να αναφέρεται σε μια ανώμαλη πάχυνση των καρδιακών βαλβίδων λόγω ακατάλληλου πολλαπλασιασμού των καρδιακών ινοβλαστών . [1] Ο ινωτικός καρδιακός μυς είναι πιο άκαμπτος και λιγότερο μαλακός και εμφανίζεται κατά την εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας. Η παρακάτω περιγραφή εστιάζει σε έναν συγκεκριμένο μηχανισμό παθολογίας των βαλβίδων, αλλά υπάρχουν και άλλες αιτίες παθολογίας βαλβίδας και ίνωσης του καρδιακού μυός.

Τα ινοκύττσρα συνήθως εκκρίνουν κολλαγόνο και λειτουργούν για να παρέχουν δομική υποστήριξη για την καρδιά. Όταν ενεργοποιείται υπερβολικά, αυτή η διαδικασία προκαλεί πάχυνση και ίνωση της βαλβίδας, με τη δημιουργία λευκού ιστού κυρίως στην τριγλώχινα βαλβίδα, αλλά επίσης εμφανίζεται στην πνευμονική βαλβίδα . Η πάχυνση και η απώλεια ευελιξίας μπορεί τελικά να οδηγήσει σε βαλβική δυσλειτουργία και καρδιακή ανεπάρκεια στη δεξιά πλευρά.

Τύποι[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ακολουθούν τύποι ίνωσης του καρδιακού μυός:

  • Η διάμεση ίνωση, η οποία δεν είναι συγκεκριμένη και έχει περιγραφεί σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση και φυσιολογική γήρανση. [2]
  • Η υποεπικαρδιακή ίνωση, επίσης μη ειδική, και σχετίζεται με διαγνώσεις μη εμφράγματος, όπως μυοκαρδίτιδα και μη ισχαιμική καρδιομυοπάθεια. [3] [4]
  • Ίνωση αντικατάστασης, που υποδηλώνει παλαιότερο έμφραγμα.

Σύνδεση με περίσσεια σεροτονίνης στο αίμα (5-HT)[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ορισμένες ασθένειες όπως ο νευροενδοκρινικός όγκος του λεπτού εντέρου (επίσης γνωστές με τον ξεπερασμένο όρο καρκινοειδή ), οι οποίες μερικές φορές απελευθερώνουν μεγάλες ποσότητες 5-υδροξυθρυπταμίνης, κοινώς γνωστές ως 5-HT ή σεροτονίνη στο αίμα, μπορεί να παράγουν χαρακτηριστικό μοτίβο κυρίως -πλευρική καρδιακή ίνωση που μπορεί να ταυτιστεί με ηχοκαρδιογραφία . Η καρδιακή ίνωση αποτελεί σημαντική πηγή νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με λειτουργικούς νευροενδοκρινικούς όγκους. Αυτή η παθολογία έχει επίσης παρατηρηθεί σε ορισμένες ανατολικοαφρικανικές φυλές που τρώνε τροφές ( Matoke - μια πράσινη μπανάνα) που περιέχουν υπερβολικές ποσότητες σεροτονίνης. 

Σύνδεση με άμεσα σεροτονινεργικά αγωνιστικά φάρμακα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρδιακής ίνωσης και σχετικών βαλβιδοπαθειών βρέθηκε να σχετίζεται με τη χρήση ορισμένων μη σχετιζόμενων φαρμάκων μετά από μακροχρόνια στατιστική ανάλυση όταν τα φάρμακα είχαν κυκλοφορήσει στην αγορά για κάποιο χρονικό διάστημα. Η αιτία αυτού ήταν άγνωστη εκείνη την εποχή, αλλά τελικά συνειδητοποιήθηκε ότι όλα τα εμπλεκόμενα φάρμακα ενήργησαν ως αγωνιστές στους υποδοχείς 5-ΗΤ 2Β στην καρδιά επιπλέον των προβλεπόμενων θέσεων δράσης τους αλλού στο σώμα. [5] [6]

Οι ακριβείς μηχανισμοί που παραμένουν παραμένουν αόριστοι, καθώς ενώ η καρδιοτοξικότητα δείχνει κάποια σχέση δόσης-απόκρισης, [7] δεν αναπτύσσεται πάντα και η συνεπής καθημερινή χρήση για μεγάλο χρονικό διάστημα τείνει να είναι πιο έντονα προγνωστική για την ανάπτυξη της βαλβιδοπάθειας. [8] [9] [10]

Τα φάρμακα που συνδέονται κλασικά με την πάθηση είναι φάρμακα απώλειας βάρους όπως η φαινφλουραμίνη και η χλωροφαιντερμίνη και φάρμακα κατά του πάρκινσον, όπως η περγολίδη και η καμπεργολίνη, τα οποία συνταγογραφούνται για χρόνια χρήση. 

Οι μεταβολές της καρδιακής βαλβίδας που παρατηρούνται με μέτρια και διαλείπουσα χρήση μπορεί να οδηγήσουν σε μόνιμη βλάβη και απειλητικά για τη ζωή καρδιακά προβλήματα εάν αυξηθεί ή συνεχιστεί η χρήση του αιτιολογικού φαρμάκου, ωστόσο μακροχρόνιες μελέτες πρώην ασθενών δείχνουν ότι η βλάβη θα επουλωθεί με την πάροδο του χρόνου σε κάποιο βαθμό σε ελάχιστα. [11] [12]

Ανορεκτικά[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ορισμένα φάρμακα καταστολής της όρεξης, όπως η φαινφλουραμίνη (τα οποία σε συνδυασμό με φαιντερμίνη διατέθηκαν στην αγορά ως Ποντιμίνη και συνήθως αναφέρονται ως φαιν-φαιν), χλωροφαιντερμίνη και αμινορεξία (μαζί με το ανάλογο 4-μεθυλαμινορέξ που έχει δει τη σποραδική χρήση ως ψυχαγωγικού φαρμάκου) ένα παρόμοιο πρότυπο καρδιακής ίνωσης (και πνευμονικής υπέρτασης ), προφανώς από υπερδιέγερση των υποδοχέων 5ΗΤ 2Β στους καρδιακούς ινοβλάστες. 

Αυτά τα φάρμακα κατά συνέπεια τείνουν να προκαλούν αυξημένο κίνδυνο βλάβης της καρδιακής βαλβίδας και επακόλουθη καρδιακή ανεπάρκεια, η οποία τελικά οδήγησε σε απόσυρσή τους από την αγορά. 

Φάρμακα κατά της ημικρανίας[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ορισμένα φάρμακα κατά της ημικρανίας που απευθύνονται σε υποδοχείς σεροτονίνης ως αγγειοσυσταλτικοί παράγοντες, είναι γνωστό από καιρό ότι σχετίζονται με πνευμονική υπέρταση και το φαινόμενο (ή νόσο) Ραϊνώ (Raynaud) (και τα δύο αγγειοσυσταλτικά αποτελέσματα), καθώς και με την οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση (αποτέλεσμα πολλαπλασιασμού ινωτικών κυττάρων / ινοκυττάρων, που πιστεύεται ότι είναι παρόμοιο στην ίνωση της καρδιακής βαλβίδας). 

Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν εργοταμίνη και μεθυσεργίδη και και τα δύο φάρμακα μπορούν επίσης να προκαλέσουν καρδιακή ίνωση. [13]

Αντιπαρκινσονικά φάρμακα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ορισμένα αντιπαρκινσονικά φάρμακα, αν και στοχεύουν σε ντοπαμινεργικούς υποδοχείς, αντιδρούν διασταυρωμένα με σεροτονινεργικούς υποδοχείς 5-ΗΤ 2Β και έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν καρδιακή ίνωση. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν περγολίδη και καμπεργολίνη. 

Αντιϋπερτασικά φάρμακα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η γουανφασίνη μπορεί να είναι αγωνιστής 5-HT 2B, με βάση τα αποτελέσματα της θεωρητικής μοντελοποίησης και του ελέγχου υψηλής απόδοσης. [14] [15]

Περγολίδη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η περγολίδη ήταν φάρμακα κατά του παρκινσον που ήταν σε μειωμένη χρήση από τότε που αναφέρθηκε το 2003 ότι σχετίζεται με καρδιακή ίνωση. Τον Μάρτιο του 2007, η περγολίδη αποσύρθηκε από την αγορά των ΗΠΑ λόγω σοβαρής βαλβιδικής βλάβης που παρουσιάστηκε σε δύο ανεξάρτητες μελέτες. [16] [17]

Καμπεργολίνη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Όπως η περγολίδη, η καμπεργολίνη έχει συνδεθεί με καρδιακή βλάβη. Μεταξύ παρόμοιων αντιπαρκινσονικών φαρμάκων, η καμπεργολίνη εμφανίζει τον ίδιο τύπο δέσμευσης υποδοχέα σεροτονίνης με την περγολίδη. [18] Αν και η λισουρίδη, ένα σχετικό φάρμακο, συνδέεται επίσης με τον υποδοχέα 5-ΗΤ , δρα ως ανταγωνιστής παρά ως αγωνιστής. [19]

Τον Ιανουάριο του 2007, η καμπεργολίνη (Dostinex) αναφέρθηκε επίσης ότι σχετίζεται με καρδιακή βλάβη αύξησης των βαλβίδων. [20]

Ψυχαγωγικά φάρμακα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αρκετά ορονεργικά ψυχαγωγικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των empathogens MDA και MDMA ("έκσταση"), [21] και ορισμένα παραισθησιογόνα όπως το DOI [22] και το Bromo-DragonFLY, [23] έχει αποδειχθεί ότι δρουν ως αγωνιστές του 5-HT 2B in vitro, αλλά πόσο σημαντικό αυτό μπορεί να είναι ως παράγοντας κινδύνου που σχετίζεται με την ψυχαγωγική τους χρήση, δεν είναι σαφές.

Το παράγωγο πιπεραζίνης mCPP (ένας κύριος μεταβολίτης της τραζοδόνης ) είναι ένας αγωνιστής 5-ΗΤ σε ζωικά μοντέλα, αλλά στην πραγματικότητα συμπεριφέρεται ως ανταγωνιστής 5-ΗΤ στον άνθρωπο. [24] [25] [26]

MDMA[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια μελέτη για τους χρήστες MDMA ("έκσταση") διαπίστωσε ότι είχαν αλλαγές στην καρδιακή βαλβίδα που υποδηλώνουν πρώιμη καρδιακή ίνωση, οι οποίες δεν υπήρχαν σε μη MDMA χρησιμοποιώντας μάρτυρες, [27] υποδηλώνοντας ότι η χρήση MDMA έχει σίγουρα τη δυνατότητα να προκαλέσει αυτό το είδος καρδιακής βλάβης.  ]

Από την άλλη πλευρά, δεν υπάρχουν ακόμη στατιστικά στοιχεία που να αποδεικνύουν ή να αρνούνται σημαντικές αυξήσεις στα ποσοστά καρδιακών βαλβοπαθειών σε τρέχοντες ή πρώην χρήστες MDMA. Χωρίς μελέτες επί του σημείου, μπορεί να υποτεθεί ότι όπως και με άλλους αγωνιστές 5-HT 2B, η ανάπτυξη βλάβης της καρδιακής βαλβίδας μπορεί να εξαρτάται από τη συχνότητα και τη διάρκεια χρήσης και τη συνολική αθροιστική έκθεση με την πάροδο του χρόνου. Εάν συμβαίνει αυτό, τότε οι χρήστες που κάνουν μεγαλύτερη χρήση είναι πιθανό να αντιμετωπίσουν μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιακής βλάβης. 

Άλλες σεροτονεργικές φαρμακολογίες υπό αίρεση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Τα αντικαταθλιπτικά SSRI αυξάνουν τα επίπεδα σεροτονίνης στο αίμα , και επομένως μπορεί να είναι ικανοί για τους ίδιους κινδύνους, αν και πιστεύεται ότι ο κίνδυνος είναι σημαντικά χαμηλότερος με τέτοια φάρμακα. Το αμινοξύ L-τρυπτοφάνη αυξάνει επίσης τη σεροτονίνη στο αίμα και μπορεί να παρουσιάζει τον ίδιο κίνδυνο επίσης. Ωστόσο, και πάλι, ο κίνδυνος θεωρείται χαμηλός. 

Ωστόσο, το παράγωγο τρυπτοφάνης 5-HTP (5-υδροξυτρυπτοφάνη), που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της κατάθλιψης, αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα σεροτονίνης στο αίμα  . Δεν έχει ακόμη αναφερθεί ότι σχετίζεται με νόσο της βαλβίδας ή άλλη ίνωση, αλλά για τους προηγούμενους θεωρητικούς λόγους, έχει προταθεί ως πιθανός κίνδυνος. 

Όταν το 5-HTP χρησιμοποιείται στην ιατρική, χορηγείται γενικά μαζί με καρβιντόπα, [28] [29] που εμποδίζει την περιφερική αποκαρβοξυλίωση του 5-HTP σε σεροτονίνη και έτσι διασφαλίζει ότι μόνο τα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο αυξάνονται χωρίς να παράγουν περιφερειακές παρενέργειες, Ωστόσο, το 5-HTP πωλείται επίσης χωρίς καρβιντόπα ως συμπλήρωμα διατροφής και μπορεί να παρουσιάζει αυξημένους κινδύνους όταν λαμβάνεται από μόνο του χωρίς καρβιντόπα. 

Πιθανές θεραπείες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η πιο προφανής θεραπεία για ίνωση ή ίνωση της καρδιακής βαλβίδας σε άλλες περιοχές, συνίσταται στη διακοπή του διεγερτικού φαρμάκου ή στην παραγωγή σεροτονίνης. Στην περίπτωση ενός λειτουργικού νευροενδοκρινικού όγκου, ανάλογα σωματοστατίνης όπως οκτρεοτίδη χρησιμοποιούνται για τη μείωση της παραγωγής σεροτονίνης από καρκινικά κύτταρα, τα οποία συχνά εκφράζουν ιδιαίτερα ανασταλτικούς υποδοχείς σωματοστατίνης. 

Η χειρουργική αντικατάσταση τριγλώχινας βαλβίδας, μερικές φορές σε συνδυασμό με αντικατάσταση πνευμονικής βαλβίδας, μπορεί να είναι απαραίτητη σε ορισμένους ασθενείς. [30]

Μια ένωση που βρίσκεται στο κόκκινο κρασί, η ρεσβερατρόλη έχει βρεθεί ότι επιβραδύνει την ανάπτυξη της καρδιακής ίνωσης. [31] [32] [33] Πιο εξελιγμένες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση της καρδιακής ίνωσης όπως η αναστολή microRNA ( για παράδειγμα miR-21 ) δοκιμάζονται σε ζωικά μοντέλα.

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. «Novel therapeutic strategies targeting fibroblasts and fibrosis in heart disease». Nature Reviews. Drug Discovery 15 (9): 620–638. September 2016. doi:10.1038/nrd.2016.89. PMID 27339799. 
  2. Chute, Michael; Aujla, Preetinder; Jana, Sayantan; Kassiri, Zamaneh (2019). «The Non-Fibrillar Side of Fibrosis: Contribution of the Basement Membrane, Proteoglycans, and Glycoproteins to Myocardial Fibrosis». Journal of Cardiovascular Development and Disease 6 (4): 35. doi:10.3390/jcdd6040035. ISSN 2308-3425. 
  3. Gräni, Christoph; Eichhorn, Christian; Bière, Loïc; Kaneko, Kyoichi; Murthy, Venkatesh L.; Agarwal, Vikram; Aghayev, Ayaz; Steigner, Michael και άλλοι. (2019). «Comparison of myocardial fibrosis quantification methods by cardiovascular magnetic resonance imaging for risk stratification of patients with suspected myocarditis». Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 21 (1). doi:10.1186/s12968-019-0520-0. ISSN 1532-429X. 
  4. Bhaskaran, Ashwin; Tung, Roderick; Stevenson, William G.; Kumar, Saurabh (2019). «Catheter Ablation of VT in Non-Ischaemic Cardiomyopathies: Endocardial, Epicardial and Intramural Approaches». Heart, Lung and Circulation 28 (1): 84–101. doi:10.1016/j.hlc.2018.10.007. ISSN 14439506. 
  5. «Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson's disease». The New England Journal of Medicine 356 (1): 39–46. January 2007. doi:10.1056/NEJMoa054830. PMID 17202454. 
  6. «Cardiac and noncardiac fibrotic reactions caused by ergot-and nonergot-derived dopamine agonists». Movement Disorders 24 (1): 129–33. January 2009. doi:10.1002/mds.22385. PMID 19170199. 
  7. «Heart valve regurgitation, pergolide use, and parkinson disease: an observational study and meta-analysis». Archives of Neurology 64 (12): 1721–6. December 2007. doi:10.1001/archneur.64.12.1721. PMID 18071034. 
  8. «Effect of fenfluramine-derivative diet pills on cardiac valves: a meta-analysis of observational studies». American Heart Journal 144 (6): 1065–73. December 2002. doi:10.1067/mhj.2002.126733. PMID 12486432. https://archive.org/details/sim_american-heart-journal_2002-12_144_6/page/1065. 
  9. «Risk of valvular heart disease associated with use of fenfluramine». BMC Cardiovascular Disorders 3: 5. June 2003. doi:10.1186/1471-2261-3-5. PMID 12801402. 
  10. «Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson's disease». The Lancet. Neurology 6 (9): 826–9. September 2007. doi:10.1016/S1474-4422(07)70218-1. PMID 17706566. 
  11. «Echocardiographic improvement over time after cessation of use of fenfluramine and phentermine». Mayo Clinic Proceedings 74 (12): 1191–7. December 1999. doi:10.4065/74.12.1191. PMID 10593346. 
  12. «The longitudinal effects of fenfluramine-phentermine use». Angiology 58 (3): 353–9. 2007. doi:10.1177/0003319707302496. PMID 17626991. 
  13. Baskin, Steven I (23 Σεπτεμβρίου 1991). Principles of Cardiac Toxicology. ISBN 9780849388095. 
  14. «Drug-induced valvulopathy: an update». Toxicologic Pathology 38 (6): 837–48. October 2010. doi:10.1177/0192623310378027. PMID 20716786. 
  15. «Parallel functional activity profiling reveals valvulopathogens are potent 5-hydroxytryptamine(2B) receptor agonists: implications for drug safety assessment». Molecular Pharmacology 76 (4): 710–22. October 2009. doi:10.1124/mol.109.058057. PMID 19570945. 
  16. «MedWatch - 2007 Safety Information Alerts. Permax (pergolide) and generic equivalents». U.S. Food and Drug Administration. 29 Μαρτίου 2007. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Μαΐου 2009. Ανακτήθηκε στις 30 Μαρτίου 2007. 
  17. Log In Problems
  18. Jähnichen S, Horowski R, Pertz H. «"Pergolide and Cabergoline But not Lisuride Exhibit Agonist Efficacy at Serotonin 5-HT2B Receptors"» (PDF).  (515 KiB) Presentation. Retrieved on 2007-03-30.
  19. «Lisuride, a dopamine receptor agonist with 5-HT2B receptor antagonist properties: absence of cardiac valvulopathy adverse drug reaction reports supports the concept of a crucial role for 5-HT2B receptor agonism in cardiac valvular fibrosis». Clinical Neuropharmacology 29 (2): 80–6. 2006. doi:10.1097/00002826-200603000-00005. PMID 16614540. 
  20. «Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation». The New England Journal of Medicine 356 (1): 29–38. January 2007. doi:10.1056/NEJMoa062222. PMID 17202453. 
  21. «3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy") induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro». Molecular Pharmacology 63 (6): 1223–9. June 2003. doi:10.1124/mol.63.6.1223. PMID 12761331. 
  22. Schuhmacher M (2007). [Chiral arylmethoxytryptamines as 5-HT2B-receptor antagonists: synthesis, analysis and in-vitro pharmacology (German)]. Ph.D. Dissertation. University of Regensburg, σελ. 6–17. http://www.opus-bayern.de/uni-regensburg/volltexte/2008/796/pdf/Dissertation_Schumacher.pdf. Ανακτήθηκε στις 2008-08-11. 
  23. «A novel (benzodifuranyl)aminoalkane with extremely potent activity at the 5-HT2A receptor». Journal of Medicinal Chemistry 41 (26): 5148–9. December 1998. doi:10.1021/jm9803525. PMID 9857084. 
  24. «Discriminative stimulus effects of m-chlorophenylpiperazine as a model of the role of serotonin receptors in anxiety». Life Sciences 73 (11): 1347–67. August 2003. doi:10.1016/S0024-3205(03)00422-3. PMID 12850497. 
  25. «5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behaviour in mice». Behavioural Brain Research 187 (1): 72–9. February 2008. doi:10.1016/j.bbr.2007.08.030. PMID 17935799. 
  26. «m-Chlorophenylpiperazine (mCPP) is an antagonist at the cloned human 5-HT2B receptor». NeuroReport 7 (9): 1457–60. June 1996. doi:10.1097/00001756-199606170-00002. PMID 8856697. 
  27. «Possible association between 3,4-methylenedioxymethamphetamine abuse and valvular heart disease». The American Journal of Cardiology 100 (9): 1442–5. November 2007. doi:10.1016/j.amjcard.2007.06.045. PMID 17950805. 
  28. «Human pharmacokinetics of long term 5-hydroxytryptophan combined with decarboxylase inhibitors». European Journal of Clinical Pharmacology 23 (1): 81–6. 1982. doi:10.1007/BF01061381. PMID 6182005. https://archive.org/details/sim_european-journal-of-clinical-pharmacology_1982-08_23_1/page/81. 
  29. «Effects of L-5HTP with and without carbidopa on plasma beta-endorphin and pain perception: possible implications in migraine prophylaxis». Cephalalgia 6 (3): 175–9. September 1986. doi:10.1046/j.1468-2982.1986.0603175.x. PMID 2945645. 
  30. «Improving outcome of valve replacement for carcinoid heart disease». The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 158 (1): 99–107.e2. July 2019. doi:10.1016/j.jtcvs.2018.09.025. PMID 30527716. 
  31. «Inhibition of cardiac fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation by resveratrol». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 288 (3): H1131-8. March 2005. doi:10.1152/ajpheart.00763.2004. PMID 15498824. 
  32. «Female rats fed a high-fat diet were associated with vascular dysfunction and cardiac fibrosis in the absence of overt obesity and hyperlipidemia: therapeutic potential of resveratrol». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (3): 961–8. June 2008. doi:10.1124/jpet.107.135061. PMID 18356487. 
  33. «Preventive effects of nutritional doses of polyphenolic molecules on cardiac fibrosis associated with metabolic syndrome: involvement of osteopontin and oxidative stress». Journal of Agricultural and Food Chemistry 56 (24): 11683–7. December 2008. doi:10.1021/jf802357g. PMID 19049292.