Κιρκάδιος ρυθμός

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση σε: πλοήγηση, αναζήτηση
Μερικά χαρακτηριστικά του ανθρώπινου κιρκάδιου κύκλου

Ο κιρκάδιος ρυθμός (circadian rhythm) είναι μια οποιαδήποτε βιολογική διαδικασία που παρουσιάζει ενδογενή περιοδική μεταβολή στη διάρκεια ενός 24ώρου. Αυτός ο ρυθμός ορίζεται από ένα κιρκάδιο ρολόι κι έχει παρατηρηθεί σε πολλούς ζωντανούς οργανισμούς, όπως σε φυτά, ζώα, μύκητες και κυανοβακτήρια. Ο όρος κιρκάδιος προέρχεται από την λατινική λέξη circa, που σημαίνει "γύρω" (ή "περίπου") και diem ή dies, που σημαίνει "ημέρα". Παρόλο που οι κιρκάδιοι ρυθμοί είναι ενδογενείς, προσαρμόζονται στο τοπικό περιβάλλον από εξωγενείς παράγοντες, πιο σημαντικός από τους οποίους είναι το φως της ημέρας.

Ιστορία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια από τις πρωιμότερες περιγραφές ενός κιρκάδιου ρυθμού χρονολογείται στον 4ο αιώνα π.Χ., όταν ο Ανδροσθένης ο Θάσιος περιέγραψε τις ημερήσιες κινήσεις των φύλλων του ταμάρινθου.[1] Η παρατήρηση ενός κιρκάδιου ρυθμού στους ανθρώπους αναφέρεται σε κινέζικα ιατρικά εγχειρίδια που χρονολογούνται περίπου στον 13ο αιώνα.[2]

Η πρώτη καταγεγραμμένη παρατήρηση ενός ενδογενούς κιρκάδιου ρυθμού έγινε από τον Γάλλο επιστήμονα Jean-Jacques d'Ortous de Mairan το 1729. Παρατήρησε ότι τα 24ωρα μοτίβα στην κίνηση των φύλλων του φυτού μιμόζα εξακολουθούσαν να υπάρχουν, ακόμα κι όταν τα φυτά διατηρούνταν σε συνεχές σκοτάδι.[3][4]

Το 1896, οι Patrick και Gilbert παρατήρησαν ότι κατά τη διάρκεια μιας παρατεινόμενης περιόδου στέρησης ύπνου, η υπνηλία αυξάνεται και μειώνεται με περίοδο περίπου 24 ωρών.[5] Το 1918, ο J.S. Szymanski έδειξε ότι τα ζώα είναι ικανά να διατηρούν τα 24ωρα μοτίβα δραστηριότητας, ακόμη και σε απουσία εξωγενών παραγόντων, όπως είναι το φως της ημέρας και οι αλλαγές της θερμοκρασίας.[6] Στις αρχές του 20ου αιώνα, οι κιρκάδιοι ρυθμοί έγιναν αντιληπτοί από το γεγονός ότι οι μέλισσες τρέφονται ανά συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα. Εκτεταμένα πειράματα έγιναν από τους Auguste Forel, Ingeborg Beling, και Oskar Wahl για να καταλάβουν εάν αυτός ο ρυθμός ήταν ενδογενής. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970 οι Ron Konopka και Seymour Benzer απομόνωσαν από τη μύγα δροσόφιλα το πρώτο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού.[7] Όσον αφορά τα θηλαστικά το 1994 ο Joseph Takahashi απομόνωσε από ποντίκια το πρώτο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού.[8][9]

Τον όρο κιρκάδιος δημιούργησε ο Φράντς Χάλμπεργκ τη δεκαετία του 1950.[10]

Κριτήρια[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ένας βιολογικός ρυθμός, για να καλείται κιρκάδιος, πρέπει να ικανοποιεί τα παρακάτω 3 κριτήρια:[11]

  1. Ο ρυθμός έχει μια ενδογενή περίοδο που διαρκεί περίπου 24 ώρες. Ο ρυθμός συνεχίζει να υφίσταται και σε μόνιμες καταστάσεις (πχ μόνιμο σκοτάδι) με περίοδο περίπου 24 ωρών. Το κριτήριο αυτό είναι για να διακρίνει τους κιρκάδιους ρυθμούς από τις απλές αντιδράσεις σε εξωτερικά ερεθίσματα.
  2. Ο ρυθμός "ευθυγραμίζεται" με τα εξωτερικά ερεθίσματα. Ο ρυθμός μπορεί να ξαναρυθμιστεί από την έκθεση σε εξωτερικά ερεθίσματα (όπως είναι το φως και η θερμότητα). Ένα ταξίδι σε μέρος της γης με διαφορετική ζώνη ώρας δείχνει εμφανώς την ικανότητα του ανθρώπινου βιολογικού ρολογιού να προσαρμόζεται στην εκάστοτε τοπική ώρα. Είναι πολύ σύνηθες ένα άτομο να βιώσει το λεγόμενο jet lag, πριν επέλθει συγχρονισμός του κιρκάδιου ρολογιού του με την τοπική ώρα.
  3. Ο ρυθμός παρουσιάζει θερμοκρασιακή αντιστάθμιση. Με άλλα λόγια διατηρεί κιρκάδια περιοδικότητα μέσα σε ένα εύρος φυσιολογικών θερμοκρασιών. Πολλοί οργανισμοί διαβιώνουν σε ένα μεγάλο εύρος θερμοκρασιών και διαφορές στη θερμική ενέργεια επηρεάζουν την κινητική όλων των μοριακών διεργασιών στα κύτταρά τους. Με σκοπό τη στενή παρακολούθηση του χρόνου, το κιρκάδιο ρολόι ενός οργανισμού πρέπει να διατηρεί μια περιοδικότητα περίπου 24 ωρών, πάρα τις αλλαγές στη κινητική των μορίων. Αυτή η ιδιότητα ονομάζεται "θερμοκρασιακή αντιστάθμιση".

Προέλευση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Πιστεύεται ότι οι φωτοευαίσθητες πρωτεΐνες και οι κιρκάδιοι ρυθμοί δημιουργήθηκαν στα πρώτα κύτταρα με σκοπό να προστατέψουν το αντιγραφόμενο DNA από την υπεριώδη ακτινοβολία κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Οι κιρκάδιοι ρυθμοί καθιστούν τους οργανισμούς ικανούς να προσμένουν και να προετοιμάζονται για τις επερχόμενες περιβαλλοντικές αλλαγές. Η ρυθμικότητα είναι σημαντική για τη ρύθμιση και το συντονισμό των εσωτερικών μεταβολικών διεργασιών με το περιβάλλον.[12]

Το απλούστερο γνωστό κιρκάδιο ρολόι είναι αυτό των κυανοβακτηρίων. [13]

Το ελαττωματικό ανθρώπινο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού (που είναι ανάλογο με αυτό που βρέθηκε στη μύγα δροσόφιλα) προσδιορίστηκε ως η αιτία ενός συνδρόμου που προκαλεί διαταραχές ύπνου και ονομάζεται οικογενές σύνδρομο προηγμένης φάσης ύπνου (Familial advanced sleep phase syndrome ή FASPS).[14] Υπάρχουν και άλλα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κιρκάδιου κύκλου, όμως δεν είναι ακόμη γνωστά.

Πλέον είναι γνωστό ότι το μοριακό κιρκάδιο ρολόι μπορεί να αφορά και ένα μόνο κύτταρο, είναι δηλαδή κυτταρική ιδιότητα.[15] [16] Ταυτόχρονα, τα διάφορα κύτταρα ενός οργανισμού μπορούν να επικοινωνούν μεταξύ τους, δίνοντας έτσι ένα συγχρονισμένο αποτέλεσμα. Το αποτέλεσμα είναι η περιοδική απελευθέρωση διάφορων ορμονών.

Η σημασία του ρυθμού στα ζώα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κιρκάδια ρυθμικότητα είναι παρούσα στα μοτίβα ύπνου και σίτισης των ζώων, συμπεριλαμβανωμένου και του ανθρώπου. Επίσης, υπάρχουν μοτίβα που αφορούν την θερμοκρασία του πυρήνα του σώματος, την εγκεφαλική δραστηριότητα, την παραγωγή ορμονών, την κυτταρική αναγέννηση και άλλες βιολογικές λειτουργίες. Ακόμη, ο φωτοπεριοδισμός (η φυσιολογική αντίδραση των οργανισμών στη χρονική διάρκεια της μέρας ή της νύχτας) είναι ζωτικής σημασίας τόσο για τα ζώα, όσο και για τα φυτά, και το κιρκάδιο σύστημα παίζει σημαντικό ρόλο στη μέτρηση και την ερμηνεία της διάρκειας της μέρας. Αν και όχι το μοναδικό, το πιο σημαντικό περιβαλλοντικό στοιχείο για τη ρύθμιση της φυσιολογίας και της συμπεριφοράς ανάλογα με την εποχή είναι η φωτοπερίοδος (η διάρκεια της ημέρας, η διάρκεια ύπαρξης ηλιακού φωτός).

Η έγκαιρη πρόβλεψη των καιρικών συνθηκών, της διαθεσιμότητας της τροφής και άλλων παραμέτρων που μεταβάλλονται ανάλογα με την εποχή είναι κρίσιμης σημασίας για την επιβίωση πολλών ειδών. Έτσι, λοιπόν ρυθμίζεται η συμπεριφορά των ζώων (πχ η αναπαραγωγή) και εξηγούνται φαινόμενα, όπως η μετανάστευση και η χειμερία νάρκη. [17]

O αντίκτυπος της διαταραχής του κιρκάδιου ρυθμού[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μεταλλάξεις ή διαγραφές των υπεύθυνων (για τη λειτουργία του κιρκάδιου κύκλου) γονιδίων σε ποντίκια έχουν δείξει τη σημασία του βιολογικού ρολογιού στην εξασφάλιση του κατάλληλου timing για τις κυτταρικές/μεταβολικές διεργασίες. Τα συγκεκριμένα ποντίκια εμφάνισαν υπερφαγία, παχύσαρκα και διαταραχή στο μεταβολισμό της γλυκόζης, προδιαθέτοντας για την εμφάνιση διαβήτη.[18] [19] Ωστόσο, δεν είναι ξεκάθαρο εάν υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού των γονιδίων του κιρκάδιου ρολογιού και της προδιάθεσης για εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου. [20][21]

Ο αντίκτυπος της εναλλαγής μέρας-νύχτας (ή φωτός-σκότους)[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο κιρκάδιος ρυθμός είναι στενά συνδεδεμένος με τον κύκλο μέρα-νύχτα (ή φως-σκοτάδι). Ζώα, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου, τα οποία κρατιούνται σε απόλυτο σκοτάδι για μεγάλα χρονικά διαστήματα, τελικά αναπτύσσουν ένα free-running ρυθμό, ένα ρυθμό δηλαδή που δεν είναι προσαρμοσμένος ούτε στον 24ωρο κύκλο της φύσης, ούτε σε κάποιον άλλο τεχνητό κύκλο. Ο κύκλος ύπνου αυτών των ζώων και εξαρτάται από το εάν η "ημέρα" τους είναι μικρότερη ή μεγαλύτερη από 24 ώρες.[22] Εντελώς τυφλά θηλαστικά, που ζούνε κάτω από το έδαφος (όπως πχ ο τυφλοπόντικας), έχουν την ικανότητα να διατηρούν τον ενδογενή ρυθμό τους, παρά την απουσία εξωτερικών ερεθισμάτων. Αν και δεν έχουν όραση, διαθέτουν μάτια με φωτοϋποδοχείς (για την ανίχνευση του φωτός), ενώ περιοδικά βγαίνουν και στην επιφάνεια της γης.[23]

Αρκτικά ζώα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Νορβηγοί επιστήμονες του πανεπιστημίου του Tromsø έχουν αποδείξει ότι, μερικά αρκτικά ζώα παρουσιάζουν κιρκάδιους ρυθμούς μόνο μέρες του έτους, όπου υπάρχει ανατολή και δύση του ηλίου σε καθημερινή βάση. Σε μια μελέτη σχετιζόμενη με τους ταράνδους, που ζούνε στον 70ο βόρειο παράλληλο, αποδείχτηκε ότι παρουσιάζουν κιρκάδιους ρυθμούς το φθινόπωρο, το χειμώνα και την άνοιξη, αλλά όχι το καλοκαίρι, ενώ οι τάρανδοι που ζούνε στον 78ο βόρειο παράλληλο παρουσιάζουν τέτοιους ρυθμούς μόνο το φθινόπωρο και την άνοιξη. Οι ερευνητές υποπτεύονται ότι και άλλα ζώα επίσης σταματούν να έχουν κιρκάδιους ρυθμούς υπό την επίδραση της συνεχούς ηλιοφάνειας το καλοκαίρι και της συνεχούς νύχτας το χειμώνα. [24]

Μετανάστευση πεταλουδών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η πορεία που ακολουθεί η πεταλούδα μονάρχης, κατά τη φθινοπωρινή μετανάστευσή της, υπολογίζεται από μία "ηλιακή πυξίδα" στην κεραία της, η λειτουργία της οποίας βασίζεται σε κιρκάδιο ρολόι. [25][26]

Η σημασία του ρυθμού στα φυτά[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι κιρκάδιοι ρυθμοί του φυτού το πληροφορούν για το τι εποχή είναι και για το πότε είναι η καλύτερη περίοδος να ανθίσει, ώστε να προσελκύσει τους επικονιαστές. Συμπεριφορές των φυτών, που προδίδουν την ύπαρξη ρυθμών, είναι η κίνηση των φύλλων, η ανάπτυξη, η βλάστηση, η ανταλλαγή αερίων δια των στομάτων, η φωτοσυνθετική δραστηριότητα, η απελευθέρωση αρωμάτων και πολλές άλλες.[27] Οι κιρκάδιοι ρυθμοί δημιουργούνται ενδογενώς και είναι σχετικά σταθεροί εντός ενός εύρους περιβαλλοντικών θερμοκρασιών. Η πρόβλεψη των περιβαλλοντικών αλλαγών επιτρέπει τις κατάλληλες μεταβολές στη φυσιολογία του φυτού, προσδίδοντας του έτσι ένα προσαρμοστικό πλεονέκτημα. Η καλύτερη κατανόηση των κιρκάδιων ρυθμών των φυτών προσφέρει μεγάλη βοήθεια στη γεωργία.[28][29][30][31]

Το βιολογικό ρολόι στα θηλαστικά[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Διάγραμμα που απεικονίζει την επιρροή του φωτός και του σκοταδιού στους κιρκάδιους ρυθμούς, τη φυσιολογία και τη συμπεριφορά του ανθρώπου, μέσω του υπερχιασματικού πυρήνα.

Το κύριο κιρκάδιο ρολόι στα θηλαστικά εντοπίζεται στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου. Καταστροφή του πυρήνα αυτού έχει σαν αποτέλεσμα την πλήρη απώλεια του φυσιολογικού κύκλου ύπνου-αφύπνισης. Ο υπερχιασματικός πυρήνας λαμβάνει πληροφορίες για την φωτεινότητα του περιβάλλοντος από τα μάτια. Πιο συγκεκριμένα, ειδικά γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή, που περιέχουν τη φωτοχρωστική μελανοψίνη, παράγουν σήματα, τα οποία πορεύονται στην αμφιβληστροειδοϋποθαλαμική οδό και καταλήγουν στον υπερχιασματικό πυρήνα. Από εκεί η πληροφορία μεταβιβάζεται στην επίφυση, η οποία απαντά με την έκκριση της ορμόνης μελατονίνης.[32][33]

Βιολογικοί δείκτες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι τρεις κλασσικοί βιολογικοί δείκτες για τον έλεγχο του κιρκάδιου ρυθμού ενός θηλαστικού είναι:

Κύκλοι μεγαλύτερης διάρκειας[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο Nathaniel Kleitman το 1938 και οι Derk-Jan Dijk & Charles Czeisler τη δεκαετία του 90 πραγματοποίησαν πειράματα, στα οποία υποχρέωναν τους ανθρώπους σε κύκλους ύπνου-αφύπνισης των 28 ωρών. Όσον αφορά τις συνθήκες, υπήρχε συνεχής αμυδρός φωτισμός, ενώ απουσίαζε οτιδήποτε θα μπορούσε να προδώσει στοιχεία του εξωτερικού-φυσικού περιβάλλοντος για πάνω από ένα μήνα. Από τις μελέτες αυτές εξάχθηκαν πολλά χρήσιμα συμπεράσματα.[34]

Ανθρώπινη υγεία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ένας μικρός "υπνάκος" κατά τη διάρκεια της μέρας δεν επηρεάζει τους κιρκάδιους ρυθμούς.

Μια σειρά μελετών έχει δείξει πως, ο ύπνος μικρής διάρκειας κατά τη διάρκεια της ημέρας δεν έχει καμία επίδραση στους κιρκάδιους ρυθμούς, αλλά αντιθέτως μπορεί να αυξήσει την παραγωγικότητα και να μειώσει το άγχος.

Ο συγχρονισμός της ιατρικής θεραπευτικής αγωγής με το βιολογικό ρολόι του ασθενούς μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα και να μειώσει την τοξικότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.[35]

Είναι να δυνατό να προκύψουν προβλήματα υγείας από τη διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού. Επίσης, οι κιρκάδιοι ρυθμοί παίζουνε ρόλο στο δικτυωτό ενεργοποιητικό σύστημα, που είναι σημαντικό για τη διατήρηση ενός επιπέδου συνείδησης. Η ανατροπή του φυσιολογικού κύκλου ύπνου-αφύπνισης μπορεί να είναι ένδειξη ουραιμίας, αζωθαιμίας ή οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.[36]

Πιλότοι αερογραμμών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Εξαιτίας της φύσης της εργασίας τους, οι πιλότοι (οι οποίοι μέσα σε μια μέρα μπορεί να διασχίζουν αρκετές ζώνες ώρας και αρκετές περιοχές όπου άλλοτε κυριαρχεί το φως κι άλλοτε το σκοτάδι και μπορεί να ξοδεύουν πολλές ώρες ξυπνητοί, τόσο τη μέρα, όσο και τη νύχτα) συχνά δεν έχουν τη δυνατότητα να διατηρήσουν τα φυσιολογικά μοτίβα ύπνου σύμφωνα με τους ανθρώπινους κιρκάδιους ρυθμούς κι έτσι οδηγούνται στην ανάπτυξη κόπωσης.[37][38]

Αναφορές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. Bretzl H (1903). Botanische Forschungen des Alexanderzuges. Leipzig: Teubner. [Χρειάζεται σελίδα]
  2. Gwei-Djen Lu (25 October 2002). Celestial Lancets. Psychology Press. σελ. 137–140. ISBN 978-0-7007-1458-2. 
  3. de Mairan JJO (1729). «Observation Botanique». Histoire de l'Academie Royale des Sciences: 35–36. 
  4. Gardner MJ, Hubbard KE, Hotta CT, Dodd AN, Webb AA (July 2006). «How plants tell the time». Biochem. J. 397 (1): 15–24. doi:10.1042/BJ20060484. PMID 16761955. 
  5. Dijk DJ, von Schantz M (August 2005). «Timing and consolidation of human sleep, wakefulness, and performance by a symphony of oscillators». J. Biol. Rhythms 20 (4): 279–90. doi:10.1177/0748730405278292. PMID 16077148. 
  6. Danchin A. «Important dates 1900–1919». HKU-Pasteur Research Centre (Paris). http://www.pasteur.fr/recherche/unites/REG/causeries/dates_1900.html. Ανακτήθηκε στις 2008-01-12. 
  7. Konopka RJ, Benzer S (September 1971). «Clock mutants of Drosophila melanogaster». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (9): 2112–6. doi:10.1073/pnas.68.9.2112. PMID 5002428. Bibcode1971PNAS...68.2112K. 
  8. Πρότυπο:MEDRS «Gene Discovered in Mice that Regulates Biological Clock». Chicago Tribune. 29 April 1994. 
  9. Πρότυπο:Primary source-inline Vitaterna MH, King DP, Chang AM, et al. (April 1994). «Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior». Science 264 (5159): 719–25. doi:10.1126/science.8171325. PMID 8171325. 
  10. Halberg F, Cornélissen G, Katinas G, et al. (October 2003). «Transdisciplinary unifying implications of circadian findings in the 1950s». J Circadian Rhythms 1 (1): 2. doi:10.1186/1740-3391-1-2. PMID 14728726. «Eventually I reverted, for the same reason, to "circadian" ...». 
  11. Johnson, Carl (2004). Chronobiology: Biological Timekeeping. Sunderland, Massachusetts, USA: Sinauer Associates, Inc.. σελ. 67–105. 
  12. Sharma VK (November 2003). «Adaptive significance of circadian clocks». Chronobiology International 20 (6): 901–19. doi:10.1081/CBI-120026099. PMID 14680135. 
  13. Hut RA, Beersma DG (July 2011). «Evolution of time-keeping mechanisms: early emergence and adaptation to photoperiod». Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 366 (1574): 2141–54. doi:10.1098/rstb.2010.0409. PMID 21690131. 
  14. Πρότυπο:Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10470086
  15. Πρότυπο:MEDRS Nagoshi E, Saini C, Bauer C, Laroche T, Naef F, Schibler U (November 2004). «Circadian gene expression in individual fibroblasts: cell-autonomous and self-sustained oscillators pass time to daughter cells». Cell 119 (5): 693–705. doi:10.1016/j.cell.2004.11.015. PMID 15550250. 
  16. Πρότυπο:Primary source-inline Michel S, Geusz ME, Zaritsky JJ, Block GD (January 1993). «Circadian rhythm in membrane conductance expressed in isolated neurons». Science 259 (5092): 239–41. doi:10.1126/science.8421785. PMID 8421785. 
  17. Πρότυπο:MEDRS Zivkovic, Bora "Coturnix" (2005-08-13 / July 25, 2007). «Clock Tutorial #16: Photoperiodism – Models and Experimental Approaches». A Blog Around the Clock. ScienceBlogs. http://scienceblogs.com/clock/2007/07/clock_tutorial_16_photoperiodi_1.php. Ανακτήθηκε στις 2007-12-09. 
  18. Πρότυπο:Primary source-inline Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, et al. (May 2005). «Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice». Science 308 (5724): 1043–5. doi:10.1126/science.1108750. PMID 15845877. 
  19. Delezie J, Dumont S, Dardente H, et al. (August 2012). «The nuclear receptor REV-ERBα is required for the daily balance of carbohydrate and lipid metabolism». FASEB J. 26 (8): 3321–35. doi:10.1096/fj.12-208751. PMID 22562834. http://www.fasebj.org/content/26/8/3321.long. 
  20. Πρότυπο:Primary source-inline Delezie J, Dumont S, Dardente H, et al. (August 2012). «The nuclear receptor REV-ERBα is required for the daily balance of carbohydrate and lipid metabolism». FASEB J. 26 (8): 3321–35. doi:10.1096/fj.12-208751. PMID 22562834. 
  21. Πρότυπο:Primary source-inline Scott EM, Carter AM, Grant PJ (2007). «Association between polymorphisms in the Clock gene, obesity and the metabolic syndrome in man». International Journal of Obesity 32 (4): 658–62. doi:10.1038/sj.ijo.0803778. PMID 18071340. 
  22. Πρότυπο:MEDRS Shneerson, J.M.; Ohayon, M.M.; Carskadon, M.A. (2007). «Circadian rhythms». Rapid eye movement (REM) sleep. Armenian Medical Network. http://www.sleep.health.am/sleep/more/circadian-rhythms/. Ανακτήθηκε στις 2007-09-19. 
  23. "The Rhythms of Life: The Biological Clocks That Control the Daily Lives of Every Living Thing" Russell Foster & Leon Kreitzman, Publisher: Profile Books Ltd.
  24. Πρότυπο:Primary source-inline Spilde, Ingrid (December 2005). «Reinsdyr uten døgnrytme» (στα Norwegian, Bokmål). forskning.no. http://www.forskning.no/Artikler/2005/desember/1135264557.29. Ανακτήθηκε στις 2007-11-24. 
  25. Πρότυπο:Primary source-inline Merlin C, Gegear RJ, Reppert SM (September 2009). «Antennal circadian clocks coordinate sun compass orientation in migratory monarch butterflies». Science 325 (5948): 1700–4. doi:10.1126/science.1176221. PMID 19779201. Bibcode2009Sci...325.1700M. 
  26. Πρότυπο:Primary source-inline Kyriacou CP (September 2009). «Physiology. Unraveling traveling». Science 325 (5948): 1629–30. doi:10.1126/science.1178935. PMID 19779177. 
  27. Webb AAR (June 2003). «The physiology of circadian rhythms in plants». New Phytologist (160): 281–303. doi:10.1046/j.1469-8137.2003.00895.x. 
  28. McClung CR (April 2006). «Plant circadian rhythms». Plant Cell 18 (4): 792–803. doi:10.1105/tpc.106.040980. PMID 16595397. 
  29. Mizoguchi T, Wright L, Fujiwara S, et al. (August 2005). «Distinct roles of GIGANTEA in promoting flowering and regulating circadian rhythms in Arabidopsis». Plant Cell 17 (8): 2255–70. doi:10.1105/tpc.105.033464. PMID 16006578. 
  30. Kolmos E, Davis SJ (September 2007). «ELF4 as a Central Gene in the Circadian Clock». Plant Signal Behav 2 (5): 370–2. PMID 19704602. 
  31. Pokhilko A, Fernández AP, Edwards KD, Southern MM, Halliday KJ, Millar AJ (2012). «The clock gene circuit in Arabidopsis includes a repressilator with additional feedback loops». Mol. Syst. Biol. 8: 574. doi:10.1038/msb.2012.6. PMID 22395476. 
  32. Πρότυπο:MEDRS Scheer FA, Wright KP, Kronauer RE, Czeisler CA (2007). «Plasticity of the intrinsic period of the human circadian timing system». PLoS ONE 2 (8): e721. doi:10.1371/journal.pone.0000721. PMID 17684566. Bibcode2007PLoSO...2..721S. 
  33. Πρότυπο:MEDRS Duffy JF, Wright KP (August 2005). «Entrainment of the human circadian system by light». J. Biol. Rhythms 20 (4): 326–38. doi:10.1177/0748730405277983. PMID 16077152. 
  34. Aldrich, Michael S. (1999). Sleep medicine. New York: Oxford University Press. ISBN 0-19-512957-1. http://books.google.com/?id=1jScwMrsmAMC&pg=RA1-PA65&lpg=RA1-PA65&dq=experimenting+with+the+28+hour+day. 
  35. Grote L, Mayer J, Penzel T, et al. (1994). «Nocturnal hypertension and cardiovascular risk: consequences for diagnosis and treatment». J. Cardiovasc. Pharmacol. 24 Suppl 2: S26–38. PMID 7898092. 
  36. Sinert T, Peacock PR (10 May 2006). «Renal Failure, Acute». eMedicine from WebMD. http://www.emedicine.com/emerg/topic500.htm. Ανακτήθηκε στις 2008-08-03. 
  37. http://aeromedical.org/Articles/Pilot_Fatigue.html Pilot Fatigue StudyΠρότυπο:Full
  38. http://www.cnn.com/2009/TRAVEL/05/15/pilot.fatigue.buffalo.crash/index.html CNN ArticleΠρότυπο:Full