Βαρφαρίνη: Διαφορά μεταξύ των αναθεωρήσεων

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Επόμενη διαφορά →
Περιεχόμενο που διαγράφηκε Περιεχόμενο που προστέθηκε
ΟπτικήΚώδικας wiki
Δημιουργήθηκε από μετάφραση της σελίδας "Warfarin"
(Καμία διαφορά)

Έκδοση από την 14:38, 31 Ιουλίου 2018

Βαρφαρίνη
Ονομασία IUPAC
(RS)-4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)- 2H-chromen-2-one
Κλινικά δεδομένα
Προφορά/ˈw[unsupported input]fərɪn/
Εμπορικές ονομασίεςCoumadin, others[1]
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682277
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: D
  • US: X (Αντενδεικνύεται)
Οδοί
χορήγησης		By mouth or intravenous
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα79-100% (by mouth)[2]
Πρωτεϊνική σύνδεση99%[3]
ΜεταβολισμόςLiver: CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 and 3A4[3]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής20-60 hours (mean: 40 hours)[3]
ΑπέκκρισηKidney (92%)[3]
Κωδικοί
Αριθμός CAS81-81-2 YesY
Κωδικός ATCB01AA03
PubChemCID 54678486
IUPHAR/BPS6853
DrugBankDB00682 N
ChemSpider10442445 YesY
UNII5Q7ZVV76EI YesY
KEGGD08682 YesY
ChEBICHEBI:10033 YesY
ChEMBLCHEMBL1464 N
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC19H16O4
Μοριακή μάζα308.33 g/mol
  (verify)

Η Βαρφαρίνη, είναι αντιπηκτικό φάρμακο (αντιπηκτικό του αίματος). Ενδεικνύεται για την αντιμετώπιση θρόμβων αίματος όπως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή και για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε άτομα που πάσχουν από κολπική μαρμαρυγή, βαλβιδική καρδιακή νόσο ή τεχνητές καρδιακές βαλβίδες. Λιγότερο συχνά χρησιμοποιείται κατόπιν ST-εμφράγματος μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος st (STEMI) και ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση. Γενικά λαμβάνονται από το στόμα ή ενδοφλέβια με ένεση.[4]

Συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι αιμορραγία. Λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν περιοχές με βλάβη των ιστών και σύνδρομο μωβ δαχτύλων. Η χρήση είναι γενικά δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Συνιστάται να παρακολουθούνται οι επιπτώσεις της βαρφαρίνης με έλεγχο του χρόνου προθρομβίνης (INR) κάθε μία έως τέσσερις εβδομάδες. Πολλά άλλα φάρμακα και διατροφικοί παράγοντες μπορεί να αλληλεπιδρούν με τη βαρφαρίνη, είτε αυξάνοντας ή μειώνοντας την αποτελεσματικότητά της.[5] Τα αποτελέσματα της βαρφαρίνης είναι αναστρέψιμα με φυτοναδιόνη (βιταμίνη Κ1), φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, ή σύμπλοκο προθρομβίνης.

Η Βαρφαρίνη μειώνει την πήξη του αίματος , αναστέλλοντας ένα ένζυμο που ονομάζεται ρεντακτάση του  εποξειδίου της βιταμίνης Κ που ενεργοποιεί τη βιταμίνη K1. Με ανεπαρκή ενεργή βιταμίνη K1, οι παράγοντες πήξης II, VII, IX, και X έχουν μειωμένη ικανότητα πήξης. Και οι αντιπηκτικές πρωτεΐνη C και πρωτεΐνη S αναστέλλονται σε μικρότερο βαθμό. Η έναρξη της δράσης παρατηρείται σε λίγες μέρες και μπορεί να διαρκέσει μέχρι και πέντε ημέρες.[6]

Η Βαρφαρίνη διατέθηκε για πρώτη φορά στο εμπόριο το 1948 ως ποντικοφάρμακο.[7] το 1954 εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες. Συμπεριλαμβάνεται στη Λίστα των Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, ως ένα από τα πιο αποτελεσματικά και ασφαλή φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας.[8] Η Βαρφαρίνη διατίθεται και ως γενόσημο φάρμακο.[9] Το κόστος χονδρικής στον αναπτυσσόμενο κόσμο είναι περίπου US$1.12 έως 7,20 για ένα τυπικό μήνα της θεραπείας.[10] Στις Ηνωμένες Πολιτείες συνήθως κοστίζει λιγότερο από $25 το μήνα.[11]

Ενδείξεις

Η Βαρφαρίνη χορηγείται για να μειώσει την τάση για θρόμβωση ή ως δευτερογενής προφύλαξη (πρόληψη για περαιτέρω επεισόδια) σε άτομα που έχουν ήδη σχηματισμένο θρόμβο αίματος (θρόμβος). Η θεραπεία με Βαρφαρίνη μπορεί να εμποδίσει το σχηματισμό θρόμβων στο αίμα και να περιορίσει τον κίνδυνο εμβολής από μετανάστευση ενός θρόμβου σε ένα σημείο που μπλοκάρει την παροχή αίματος σε ζωτικά όργανα.[12]

Η Βαρφαρίνη ενδείκνυται για αντιπηκτική αγωγή (παρεμπόδιση του σχηματισμού θρόμβων) σε περιοχές βραδείας ροής αίματος (όπως στις φλέβες και τους χώρους πίσω από τεχνητές και φυσικές βαλβίδες) και στις λίμνες που σχηματίζονται προ των δυσλειτουργικών καρδιακών κόλπων. Έτσι, οι συνήθεις κλινικές ενδείξεις για τη χρήση της βαρφαρίνης είναι η κολπική μαρμαρυγή, η παρουσία τεχνητής καρδιακής βαλβίδας, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή (με εμβόλιμους θρόμβους να σχηματίζονται πρώτα στις φλέβες). Η Βαρφαρίνη ενδείκνυται και για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Έχει χρησιμοποιηθεί περιστασιακά μετά από καρδιακή προσβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου), αλλά είναι πολύ λιγότερο αποτελεσματική στην πρόληψη νέων θρομβώσεων στις στεφανιαίες αρτηρίες. Πρόληψη της πήξης του αίματος σε αρτηρίες συνήθως γίνεται με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, τα οποία δρουν με διαφορετικό μηχανισμό από την βαρφαρίνη (που συνήθως δεν έχει καμία επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων).[13]

Δοσολογία

Η δοσολογία της βαρφαρίνης είναι περίπλοκη, επειδή είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με πολλά κοινά φάρμακα  και ορισμένα τρόφιμα.[14] Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να ενισχύουν ή να μειώνουν την αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης. Για βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα με ελάχιστο κίνδυνο για παρενέργειες, όπως αιμορραγία, απαιτείται στενή παρακολούθηση του δείκτη αντιπηκτικής αγωγής με εξέταση αίματος που μετρά το INR. Κατά το αρχικό στάδιο της θεραπείας το INR ελέγχεται καθημερινά, και τα διαστήματα μεταξύ των εξετάσεων μπορούν να παραταθούν όταν επιτευχθεί σταθερό θεραπευτικό επίπεδο INR για σταθερή δοσολογία βαρφαρίνης. Οι εξετάσεις INR έχουν διευκολυνθεί αρκετά, δε χρειάζεται πια πλήρης εξέταση αίματος, αρκεί δειγματοληψία μίας σταγόνας από το δάχτυλο του ασθενούς.[15]

Όταν αρχίζει η θεραπεία με βαρφαρίνη, ο γιατρός σας θα αποφασίσει πόσο ισχυρή πρέπει να είναι η αντιπηκτική θεραπεία . Το ιδανικό INR διαφέρει ανά περίπτωση ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις, αλλά τείνει να είναι 2-3 στις συνήθεις συνθήκες. Το ιδανικό INR μπορεί να είναι 2.5–3.5 (ή ακόμα 3.0–4.5) για ασθενείς με μία ή περισσότερες μηχανικές καρδιακές βαλβίδες.[16]

Επιπλέον, για τις τρεις πρώτες ημέρες της αγωγής, τα επίπεδα της πρωτεΐνης C και πρωτεΐνης S (αντιπηκτικοί παράγοντες) πέφτουν πρό των προπηκτικών πρωτεϊνών, όπως οι παράγοντες II, VII, IX, και X. Ως εκ τούτου, η προσωρινή υπερπηκτική κατάσταση πρέπει να αντιμετωπίζεται.

Δόση συντήρησης

Η αλληλεπίδραση βιταμίνης Κ1-βαρφαρίνης. Όταν η βαρφαρίνη είναι σε πολύ υψηλά επίπεδα, οι άνθρωποι έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγίας. Αντίθετα, τα χαμηλότερα επίπεδα της βαρφαρίνης σημαίνουν αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης του αίματος. Το θεραπετυικό παράθυρο είναι το εύρος τιμών για τις οποίες τα οφέλη της βαρφαρίνης είναι μεγαλύτερα από τους κινδύνους,  Ορισμένα φάρμακα, φυτικά φάρμακα και τρόφιμα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη βαρφαρίνη, αυξάνοντας ή μειώνοντας το προηγουμένως σταθερό επίπεδο βαρφαρίνης.[17]

Συζητήσεις από πολλούς εθνικούς φορείς, συμπεριλαμβανομένου του American College of Chest Physicians,[18] έχουν δρομολογηθεί για προσδιορισμό της κατάλληλης δοσολογίας.[19]

Η δόση συντήρησης της βαρφαρίνης εξαρτάται από την ποσότητα της βιταμίνης Κ1 που προσλαμβάνεται από τη διατροφή. Σταθεροποιώντας την πρόσληψη βιταμίνης K1 αποτρέπονται οι διακυμάνσεις. Η βιταμίνη Κ1  υπάρχει σε μεγάλες ποσότητες στα φυλλώδη πράσινα λαχανικά. Τα πράσινα μέρη των μελών της οικογένειας Apiaceae, όπως μαϊντανός, το κόλιανδρο και ο άνηθος, είναι εξαιρετικά πλούσιες πηγές βιταμίνης Κ, Τα σταυρανθή λαχανικά όπως το λάχανο και το μπρόκολο, καθώς και οι σκούρες ποικιλίες μαρούλι και άλλα πράσινα φυλλώδη, έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε βιταμίνη Κ1. Τ α πράσινα λαχανικά, όπως τα μπιζέλια και τα πράσινα φασόλια δεν έχουν τόσο υψηλές ποσότητες της βιταμίνης Κ1 , όπως τα πράσινα φυλλώδη. Ορισμένα φυτικά έλαια έχουν υψηλές ποσότητες της βιταμίνης Κ1. Τρόφιμα με χαμηλή περιεκτικότητα σε βιταμίνη Κ1 είναι ρίζες, βολβοί, κρεμμύδια, κόνδυλοι, και τα περισσότερα φρούτα και χυμοί φρούτων. Σιτηρά, σπόροι και λοιπά αλεσμένα προϊόντα είναι επίσης χαμηλής περιεκτικότητας σε βιταμίνη Κ1.[20]

Αυτοδιάγνωση

Ο ασθενής οφείλει να παρακολουθεί την κατάσταση της υγείας του. Το 2005 δημοσιεύθηκαν οι διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές για αυτοεξέταση.[21] Σύμφωνα με τις οδηγίες: "Ο ασθενής οφείλει να παρακολουθεί την κατάσταση της υγείας του με τεχνικές διάγνωσης και εξέτασης για να επιτευχθεί η μέγιστη αποτελεσματικότητα της από του στόματος αντιπηκτικής θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να είναι κατάλληλα επιλεγμένοι και εκπαιδευμένοι. Επί του παρόντος διατίθεται διαγνωστικές συσκευές INR που αποδίδουν αποτελέσματα συγκρίσιμα με εκείνα που λαμβάνονται σε εργαστηριακές δοκιμές." Το 2006 συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση 14 τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι η αυτοεξέταση περιορίζει τη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών (θρόμβωση και μείζονα αιμορραγία) και βελτιώνει το χρόνο του θεραπευτικού εύρους.[22]

Εναλλακτική θεραπεία

Σε ορισμένες χώρες, διατίθενται άλλες κουμαρίνες αντί για τη βαρφαρίνη, όπως η ασενοκουμαρόλη και φαινπροκουμόνη. Αυτά έχουν μικρότερο (ασενοκουμαρόλη) ή και μεγαλύτερο (φαινπροκουμόνη) χρόνο ημίσειας ζωής, και δεν είναι εντελώς ισοδύναμα της βαρφαρίνης. Διάφοροι τύποι αντιπηκτικών φαρμάκων αποδίδουν εξίσου με τη βαρφαρίνης άνευ ανάγκης για παρακολούθηση, όπως τα dabigatran, apixaban, edoxaban και rivaroxaban, και έχουν εγκριθεί σε πολλές χώρες για εναλλακτικά της βαρφαρίνης. Υπάρχει αντίδοτο για το dabigatran (ινταρουσιζουμάμπη)[23] , αλλά όχι για τα apixaban, edoxaban και rivaroxaban.[24]

Αντενδείξεις

Όλα τα αντιπηκτικά γενικά αντενδείκνυνται σε περιπτώσεις που η αντιπηκτική δράση θα μπορούσε να οδηγήσει σε σοβαρή και δυνητικά απειλητική για τη ζωή αιμορραγία. Περιλαμβάνεται η περίπτωση ανθρώπων με ενεργή αιμορραγία (όπως γαστρεντερικά έλκη), ή παθολογικές καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, π. χ. χαμηλά αιμοπετάλια, σοβαρή ηπατική νόσο, μη ελεγχόμενη υπέρταση. Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, η θεραπεία με αντιπηκτικά αντενδείκνυται. Ομοίως, παρακέντηση της σπονδυλικής στήλης ή οσφυονωτιαία παρακέντηση (π. χ. σπονδυλικές ενέσεις, επισκληρίδιες, κ. λπ.) σημαίνουν αυξημένο κίνδυνο και η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται πριν από αυτές τις διαδικασίες.[25][26]

Η Βαρφαρίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με θρομβοκυτοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη , μέχρις ότου βελτιωθεί ή σταθεροποιηθεί το επίπεδο των αιμοπεταλίων. Η Βαρφαρίνη αντενδείκνυται σε άτομα με ανεπάρκεια πρωτεΐνης C ή πρωτεΐνης S, αφού αυτές οι θρομβοφιλικές συνθήκες αυξάνουν τον κίνδυνο νέκρωσης του δέρματος, που είναι μια σπάνια αλλά σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη βαρφαρίνη.[27]

Εγκυμοσύνη

Η Βαρφαρίνη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη, καθώς διέρχεται μέσω του πλακούντα και μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία στο έμβρυο. Η λήψη βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συσχετίζεται με αυτόματη αποβολή, θνησιγένεια, νεογνικό θάνατο και πρόωρο τοκετό.[28] Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά (όπως η βαρφαρίνη) είναι τερατογόνα, δηλαδή προκαλούν εκ γενετής ανωμαλίες. Η συχνότητα μεταλλάξεων σε βρέφη που εκτέθηκαν σε βαρφαρίνη στη μήτρα είναι περίπου 5%, αν και φτάνει έας και 30% όπως παρατηρήθηκε σε ορισμένες μελέτες.[29] Ανάλογα με το πότε έγινε η έκθεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκύψουν δύο διακριτοί τύποι συγγενών ανωμαλιών .

Το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης

Συνήθως, η βαρφαρίνη πρέπει να αποφεύγεται κατά το πρώτο τρίμηνο, οπότε αντικαθίσταται από μία μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνη, όπως η ενοξαπαρίνη . Με την ηπαρίνη, ο κίνδυνος για μητρική αιμορραγίας και άλλες επιπλοκές παραμένει αυξημένος, αλλά τουλάχιστο οι ηπαρίνες δεν διέρχονται από το φράγμα του πλακούντα, οπότε δεν προκαλούνται εκ γενετής ανωμαλίες. 

Όταν η βαρφαρίνη (ή άλλο παράγωφο 4-υδροξυκουμαρίνης) χορηγείται κατά το πρώτο τρίμηνο, ιδίως μεταξύ της έκτης και ένατης εβδομάδας της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκύψει ένας αστερισμός μεταλλάξεων που ονομάζονται εμβρυϊκό σύνδρομο βαρφαρίνης, της βαρφαρινική εμβρυοπάθεια, ή κουμαρινική εμβρυοπάθεια. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται κυρίως από σκελετικές ανωμαλίες, οι οποίες περιλαμβάνουν ρινική υποπλασία, στένωση της ρινική γέφυρα, σκολίωση, και αποτιτανώσεις στην σπονδυλική στήλη, το μηριαίο οστό και το οστό της πτέρνας, τα οποία δείχνουν μια περίεργη στιγματισμένη εμφάνιση στις ακτίνες-Χ. Ανωμαλίες άκρων, όπως βραχυδακτυλία (ασυνήθιστα κοντά δάχτυλα χεριών και ποδιών) ή υπανάπτυκτα άκρα, μπορεί επίσης να προκύψουν. Κοινά μή σκελετικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου περιλαμβάνουν χαμηλό βάρος γέννησης και αναπτυξιακές αναπηρίες.

Δεύτερο τρίμηνο και μετά

Η χορήγηση βαρφαρίνη κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο συσχετίζεται πολύ λιγότερο με γενετικές ανωμαλίες, και όταν συμβαίνουν, διαφέρουν από το εμβρυϊκό σύνδρομο βαρφαρίνης. Οι πιο συχνές συγγενείς ανωμαλίες που σχετίζονται με τη χρήσηβαρφαρίνης σε προχωρημένη εγκυμοσύνη είναι διαταραχές από το κεντρικό νευρικό σύστημας, όπως σπαστικότητα και επιληπτικές κρίσεις, και βλάβες στα μάτια. Επειδή είναι μεταλλαξιογόνα η αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη προβληματίζει τις έγκυες γυναίκες που τη χρειάζονται, όπως για πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου παρουσία τεχνητής καρδιακής βαλβίδας.

Σύμφωνα με το American College of Chest Physicians (ACCP), η βαρφαρίνης μπορεί να χορηγηθεί σε θηλάζουσες γυναίκες που επιθυμούν να θηλάσουν τα βρέφη τους.[30] Σύμφωνα με τα διαθέσιμα στοιχεία η βαρφαρίνη δεν περνάει στο μητρικό γάλα. Ομοίως, τα επίπεδα INR πρέπει να ελέγχονται για να αποφευχθούν τυχόν παρενέργειες.

Παρενέργειες

Αιμορραγία

Η συνηθέστερη παρενέργεια της βαρφαρίνης είναι αιμορραγία. Ο κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας είναι μικρός αλλά υπαρκτός (παρουσιάστηκε στο 1-3% των περιστατικών ετήσια) οπότε πρέπει να ζυγίζονται τα οφέλη ως προς τον κίνδυνο.Κάθε μορφής αιμορραγία είναι πιθανή, συνήθως αφορά τον εγκέφαλο (εσωτερική αιμορραγία/αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο) και το νωτιαίο μυελό. Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται εάν το INR βρίσκεται εκτός του θεραπευτικού εύρους (λόγω υπερδοσολογίας ή αλληλεπιδράσεων).[31] Ο κίνδυνος είναι μέγιστος όταν το INR υπερβαίνει 4.5.[32]

Υπάρχουν δείκτες επικινδυνότητας που χρησιμοποιούνται για πρόβλεψη αιμορραγιών σε άτομα που λαμβάνουν βαρφαρίνη και παρόμοια αντιπηκτικά. Ένας δείκτης είναι ο (HAS-BLED) που περιλαμβάνει γνωστούς προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση αιμορραγίας: μη ελεγχόμενη υψηλή αρτηριακή πίεση (H), μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Α), προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο (Α), προηγούμενη αιμορραγική κατάσταση (Β), προηγούμενη αστάθεια INR, αντιπηκτική αγωγή (L), η ηλικία όπως ορίζεται για τους ηλικιωμένους άνω των 65 ετών (Ε), και φάρμακα που προκαλούν αιμορραγίες (π. χ. ασπιρίνη) ή η κατάχρηση αλκοόλ (Δ). Ενώ η χρήση τους συνιστάται στις κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής,[33] είναι μόνο μετρίως αποτελεσματικά στην πρόβλεψη του κινδύνου αιμορραγίας και δεν αποδίδουν καλά στην πρόβλεψη αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου.[34] Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να είναι αυξημένος σε άτομα που κάνουν αιμοκάθαρση.[35] Ένας άλλος δείκτης για την αξιολόγηση του κινδύνου αιμορραγίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με αντιπηκτικά, όπως η Βαρφαρίνη, είναι ο δείκτης ATRIA, που χρησιμοποιεί μία διαβαθμισμένη κλίμακα από κλινικά ευρήματα.[36] Ο κίνδυνος της αιμορραγίας αυξάνεται περισσότερο όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα , όπως η κλοπιδογρέλη, η ασπιρίνη ή μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα.[37]

Νέκρωση ιστού από βαρφαρίνη

Μια σπάνια, αλλά σοβαρή επιπλοκή που προκύπτει από τη θεραπεία με βαρφαρίνη είναι η νέκρωση ιστώ από βαρφαρίνη, που παρουσιάζεται πιο συχνά λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με ανεπάρκεια σε πρωτεΐνη C. Η πρωτεΐνη C είναι έμφυτος αντιπηκτικός παράγοντας, όπως οι προπηκτικοί παράγοντες που αναστέλλει η βαρφαρίνη, είναι εξαρτώμενος από την καρβοξυλίωση βιταμίνης Κ για τη δράση του.Επειδή η βαρφαρίνη πρώτα ελαττώνει τα επίπεδα της πρωτεΐνης C, και μάλιστα ταχύτερα από τους παράγοντες πήξης, στην αρχή της θεραπείας μπορεί να διαπιστωθεί αύξηση της πηκτικότητας (για αυτό στην έναρξη θεραπείας με βαρφαρίνη συγχορηγείται ηπαρίνη ), που ίσως επιφέρει μαζική θρόμβωση,  νέκρωση του δέρματος και γάγγραινα των άκρων. Φυσιολογικά, μοιάζει με την οξεία πορφύρα που παρουσιάζεται σε παιδιά ομόζυγα για ορισμένες μεταλλάξεις της πρωτεΐνης C.[38]

Οστεοπόρωση

Μετά τις αρχικές αναφορές ότι η βαρφαρίνη μπορεί να ελαττώσει την οστική πυκνότητα, αρκετές μελέτες υποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της βαρφαρίνης και κατάγματος από οστεοπόρωση. Σε μία μελέτη του 1999 σε 572 γυναίκες που λάμβαναν βαρφαρίνη για εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, ο κίνδυνο σπονδυλικού κατάγματος και κατάγματος πλευρών ήταν αυξημένος, ενώ άλλοι τύποι καταγμάτων δεν εμφανίζονται συχνά.[39] Μια μελέτη του 2002 σε τυχαία επιλεγμένο σύνολο 1523 ασθενών με οστεοπορωτικό κάταγμα δεν επιβεβαιώθηκε αύξηση του κινδύνου από τα αντιπηκτικά.[40]


[41]

Σύνδρομο μωβ δακτύλου

Εμφανίζεται συνήθως μέσα σε 3 έως 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.Οφείλεται σε μικρές αποθέσεις χοληστερόλης που προκαλούν εμβολισμούς στα αιμοφόρα αγγεία του δέρματος των ποδιών, με αποτέλεσμα ένα μωβ χρωματισμό και πόνο.[42]

Ασβεστοποίηση

Αρκετές μελέτες ενοχοποιούν τη βαρφαρίνη για  βαλβιδική και αγγειακή ασβεστοποίηση.[43]

Υπερδοσολογία

Η κύρια παρενέργεια από την υπέρβαση της δοσολογίας είναι αιμορραγία.

Αντίδοτα είναι: βιταμίνη K, σύμπλοκο προθρομβίνης (PCC), και φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα (FFP). [44]

Για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας παρέχονται  κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής από το American College of Chest Physicians.[45] Για τα άτομα με INR)μεταξύ 4,5 και 10.0, μια μικρή δόση (περίπου 1000 mcg = ένα χιλιοστόγραμμο) από του στόματος βιταμίνης Κ αρκεί. Όταν το INR βρίσκεται εντός του θεραπευτικό εύρος, απλή διακοπή του φαρμάκου για πέντε μέρες είναι συνήθως αρκετές για να αναστρέψουν το αποτέλεσμα και να ρίξουν το INR σε κάτω από 1.5.[46]

Αλληλεπιδράσεις

Η Βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά κοινά φάρμακα και ο μεταβολισμός της βαρφαρίνης ποικίλλει μεταξύ των ασθενών. Μερικά τρόφιμα έχουν επίσης αναφερθεί να αλληλεπιδρούν με τη βαρφαρίνη. Φάρμακα που εκτοπίζουν τη βαρφαρίνη από την αλβουμίνη του ορού αυξάνουν τον INR.[47] 

Η συγχορήγηση με μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) αυξάνει τον κίνδυνο για γαστρεντερική αιμορραγία, λόφω της αντι-αιμοπεταλίων δρασης των ΜΣΑΦ.[48]

Πολλά αντιβιοτικά όπως η μετρονιδαζόλη ή τα μακρολίδια, αυξάνουν τη δραστικότητα της βαρφαρίνης, επιβραδύνοντας το μεταβολισμό της βαρφαρίνης στο σώμα. Άλλα ευρέως φάσματος αντιβιοτικά δρούν έμμεσα επηρεάζοντας τη βακτηριακή χλωρίδα του εντέρου που συνθέτει βιταμίνη K1. Η Θυρεοειδική δραστηριότητα επηρεάζει τις δοσολογικές απαιτήσεις. [49] Ο υποθυρεοειδισμό (μειωμένη λειτουργία του θυρεοειδούς) ελαττώνει τη δραστικότητα της βαρφαρίνης,[50] , ενώ ο υπερθυρεοειδισμός (υπερδραστήριος θυρεοειδής) την ενισχύει.[51] [52]

Η κατάχρηση αλκοόλ επηρεάζει το μεταβολισμό της βαρφαρίνης και αυξάνει το INR, οπότε [53]το αλκοόλ θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η Βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά βότανα και μπαχαρικά[54] που χρησιμοποιούνται στα τρόφιμα (όπως το τζίντζερ και το σκόρδο) και άλλα που χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για ιατρικούς σκοπούς (όπως ginseng και Ginkgo biloba).[55]

Χημεία

Άκυκλο ταυτομερές (αριστερά) και κυκλικό ημικεταλικό ταυτομερές (δεξιά)

Κρυσταλλογραφικές μελέτες με ακτίνες Χ  δείχνουν ότι η βαρφαρίνη υπάρχει σε ταυτομερείς μορφές, όπως η κυκλική ημικετάλη, που σχηματίζεται από την 4-υδροξυκουμαρίνη.[56] [57]

Στερεοχημεία

Η Βαρφαρίνη έχει ένα στερεοχημικό κέντρο και αποτελείται από δύο εναντιομερή. Αυτό είναι ένα ρακεμικό μίγμα, δηλαδή ένα μείγμα 1: 1 ( R ) – και ( S ) – μορφή:[58]

Εναντιομερή της βαρφαρίνης

Αριθμός CAS: 5543-58-8
Αριθμός CAS: 5543-57-7

Φαρμακολογία

3 mg (μπλε), 5 mg (ροζ) και 1 mg (καφέ) βαρφαρίνη σε δισκία 

Φαρμακοκινητική

Η Βαρφαρίνη αποτελείται από ένα ρακεμικό μείγμα δύο δραστικών εναντιομερών—R- και S- μορφές—καθένα από τα οποία προέρχεται από διαφορετικά μονοπάτια. Η S-βαρφαρίνη είναι 2-5 φορές πιο ισχυρή από το R-ισομερές στην αντιπηκτική δράση. Τα δύο εναντιομερή μεταβολίζονται με CYP-μεσολάβηση και σχηματίζουν 3',4',6,7,8 και 10-υδροξυ μεταβολίτες.[59]

Η Βαρφαρίνη έχει βραδύτερη έναρξη δράσης από την ηπαρίνη. Ωστόσο, η ηπαρίνη χορηγείται με ένεση, ενώ η βαρφαρίνη από το στόμα. Η Βαρφαρίνη έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής και πρέπει να χορηγείται μόνο μία φορά την ημέρα.  Χρειάζονται αρκετές ημέρες για να επιτευχθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, αν η έναρξη της θεραπεία γίνει χωρίς πρόσθετη αντιπηκτική κάλυψη, υπάρχει κίνδυνο θρόμβωσης.

Μηχανισμός δράσης

Η βαρφαρίνη αποκαλείται "διαλυτικό του αίματος" αλλά δεν επηρεάζει το ιξώδες του αίματος.

Η Βαρφαρίνη αναστέλλει τη σύνθεση των εξαρτώμενων από βιταμίνη Κ βιομορίων, των εξαρτώμενων από ασβεστίο παραγόντων πήξης II, VII, IX και X, καθώς και τους ρυθμιστικούς παράγοντες πρωτείνη C, πρωτείνη S, πρωτείνη Z.[60] 

Φαρμακογονιδιωματική

Η δραστικότητα της Βαρφαρίνης καθορίζεται εν μέρει από γενετικούς παράγοντες, όπως οι πολυμορφισμοί σε δύο γονίδια (VKORC1 και CYP2C9).

Ιστορία

Στις αρχές της δεκαετίας του 1920, υπήρξε μια επιδημία ασθένειας βοοειδών στις βόρειες Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Πολλά ζώα πέθαναν από αιμορραγία.  [61]

Το 1921, ο Φρανκ Σκόφιλντ, ένας Καναδός κτηνίατρος παθολόγος, διαπίστωσε ότι όλα τα ζώα είναι τραφεί με μούχλα ενσίρωσης προερχόμενη από γλυκό τριφύλλι, που είναι ισχυρό αντιπηκτικό. Τα χαλασμένα τριφύλλια προκάλεσαν τη νόσο.[62] [63]

Η αντιπηκτική ουσία του γλυκού τριφυλλιού δεν ταυτοποιήθηκε μέχρι το 1940. Από πειράματα διαπιστώθηκε ότι ήταν το αντιπηκτικό 3,3'-μεθυλενο-δις-(4-υδροξυκουμαρίνη), το οποίο αργότερα ονομάστηκε δικουμαρόλη.[64]

Η Dicoumarol ήταν παράγωγο προϊόν του φυτικού μορίου κουμαρίνη. Είναι πλέον γνωστό ότι κουμαρίνη υπάρχει σε πολλά φυτά, και σε αυτήν οφείλεται γλυκιά μυρωδιά του φρεσκοκομμένου γρασιδιού ή σανό. Το χαμομήλι έχει υψηλή περιεκτικότητα σε κουμαρίνη. Και σε χαμηλότερα επίπεδα σε γλυκόριζα και λεβάντα.[65]

Τα επόμενα χρόνια αναγνωρίστηκαν πολλά μόρια με αντιπηκτικές ιδιότητες. Το πρώτο φάρμακο της κατηγορίας ήταν η δικουμαρόλη κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1941 που χρησιμοποιήθηκε ως φάρμακο. Ο Karl Link αξιοποίησε τα αντιπηκτικά σε δηλητήρια για τρωκτικά, με αποτέλεσμα τη σύνθεση της βαρφαρίνης το 1948. Το όνομα "βαρφαρίνη" προέρχεται από το ακρωνύμιο WARF, Wisconsin Alumni Research Foundation + την κατάληξη -arin που υποδεικνύει τη σύνδεσή του με την κουμαρίνη. Η Βαρφαρίνη ήταν η πρώτη κατοχύρωση για χρήση ως τρωκτικοκτόνο στις ΗΠΑ το 1948. [66]

Έχει υποτεθεί ότι οι Lavrenty της Λιβερίας, Νικίτα Χρουστσόφ και άλλοι συνωμότησαν για να δηλητηριάσουν με βαρφαρίνη τον Σοβιετικό ηγέτη Ιωσήφ Στάλιν.Η Βαρφαρίνη είναι άγευστη και άχρωμη, και επάγει συμπτώματα όμοια με αυτά που παρουσίασε ο Στάλιν.[67]

Παρασιτοκτόνο

Τα τρωκτικά

Προειδοποιητική ετικέτα σε  σωλήνα με ποντικοφάρμακο που βρίσκεται σε ανάχωμα του ποταμού Steendorp στο Βέλγιο. Ο σωλήνας περιέχει βρωμαδιολόνη, ένα δεύτερης "γενιά" ("σούπερ-βαρφαρίνη") αντιπηκτικό.

Οι Κουμαρίνες (παράγωγα 4-υδροξυκουμαρίνης υ) είναι τρωκτικοκτόνα για τον έλεγχο του πληθυσμού αρουραίων και ποντικιών σε κατοικημένες, βιομηχανικές και γεωργικές περιοχές. Η Βαρφαρίνη είναι άοσμη και άγευστη, και είναι αποτελεσματική όταν αναμιγνύεται με την τροφή δόλωμα. Η Πρότυπο:LD50 είναι 50-500 mg/kg.[68]

Η χρήση της βαρφαρίνης για ποντικοφάρμακο είναι πλέον περιορισμένη, επειδή πολλοί πληθυσμοί αρουραίων έχουν αναπτύξει ανοσία σε αυτή, και υπάρχουν πιο δραστικά δηλητήρια.[69] [70]

Νυχτερίδες βαμπίρ

Η Βαρφαρίνη χρησιμοποιείται ως δηλητήριο σε πληθυσμούς νυχτερίδων .[71] [72]

Επαγγελματική ασφάλεια

Οι άνθρωποι μπορούν να εκτεθούν σε βαρφαρίνη στο χώρο εργασίας με την αναπνοή, την κατάποση, την απορρόφηση από το δέρμα και τα μάτια. Η επιτροπή για την Επαγγελματική Ασφάλεια και Υγεία (OSHA) έχει οριίσει το νόμιμο όριο (επιτρεπτό όριο έκθεσης) για τη βαρφαρίνη στο χώρο εργασίας σε 0,1 mg/m3 για 8 ώρες δουλειά. Το Εθνικό Ινστιτούτο για την Επαγγελματική Ασφάλεια και Υγεία (NIOSH) έχει ορίσει ένα συνιστώμενο όριο έκθεσης (REL) 0,1 mg/m3 από 8 ώρες δουλειά. Σε επίπεδα 100 mg/m3, η βαρφαρίνη είναι άμεσα επικίνδυνη για τη ζωή και την υγεία.[73]

Κατατάσσεται ως μια εξαιρετικά επικίνδυνη ουσία στις Ηνωμένες Πολιτείες, και υπόκειται σε αυστηρές απαιτήσεις υποβολής εκθέσεων από τις εγκαταστάσεις που την παράγουν, αποθηκεύουν, ή χρησιμοποιούν σε σημαντικές ποσότητες.[74]

Ονομασίες

Η Βαρφαρίνη είναι ένα παράγωγο της δικουμαρόλης. 

Το φάρμακο κυκλοφορεί υπό πολλές εμπορικές ονομασίες. Στην Ελλάδα είναι Panwarfin[1]

Βιβλιογραφία

  1. ↑ 1,0 1,1 «Warfarin international brands». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Απριλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 4 Απριλίου 2017. 
  2. ↑ «Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. Understanding the dose-effect relationship». Clinical Pharmacokinetics (Springer International Publishing) 11 (6): 483–504. December 1986. doi:10.2165/00003088-198611060-00005. PMID 3542339. https://link.springer.com/article/10.2165%2F00003088-198611060-00005. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 «PRODUCT INFORMATION COUMADIN» (PDF). TGA eBusiness Services. Aspen Pharma Pty Ltd. 19 Ιανουαρίου 2010. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Οκτωβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 11 Δεκεμβρίου 2013. 
  4. ↑ «Warfarin Sodium». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Ιουνίου 2018. Ανακτήθηκε στις 8 Ιανουαρίου 2017. 
  5. ↑ «Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines». Chest 141 (2 Suppl): e44S-e88S. February 2012. doi:10.1378/chest.11-2292. PMID 22315269. 
  6. ↑ Arcangelo, Virginia Poole· Peterson, Andrew M. (2006). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 774. ISBN 978-0-7817-5784-3. 
  7. ↑ Ravina, Enrique (2011). The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. John Wiley & Sons. σελ. 148. ISBN 978-3-527-32669-3. 
  8. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. Απριλίου 2015. Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 13 Δεκεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Δεκεμβρίου 2016. 
  9. ↑ British national formulary (69 έκδοση). British Medical Association. 2015. σελίδες 154–155. ISBN 978-0-85711-156-2. 
  10. ↑ «Warfarin Sodium». International Drug Price Indicator Guide. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 Ιανουαρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 8 Δεκεμβρίου 2016. 
  11. ↑ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. σελ. 289. ISBN 978-1-284-05756-0. 
  12. ↑ «Coumadin». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Φεβρουαρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 3 Απριλίου 2011. 
  13. ↑ «American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy». Journal of the American College of Cardiology 41 (9): 1633–52. May 2003. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309. 
  14. ↑ «Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions». Archives of Internal Medicine 165 (10): 1095–106. May 2005. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722. 
  15. ↑ «Point-of-care testing in haemostasis». British Journal of Haematology 150 (5): 501–14. September 2010. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x. PMID 20618331. 
  16. ↑ «Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition--2005 update». British Journal of Haematology 132 (3): 277–85. February 2006. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x. PMID 16409292. http://www.blackwell-synergy.com/doi/pdf/10.1111/j.1365-2141.2006.06379.x. 
  17. ↑ National Institutes of Health. «important information to know when you are taking : Coumadine and vitamine K» (PDF). Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 20 Οκτωβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 27 Μαρτίου 2014. 
  18. ↑ «Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines». Chest 141 (2 Suppl): e152S–e184S. February 2012. doi:10.1378/chest.11-2295. PMID 22315259. PMC 3278055. http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1159453. [νεκρός σύνδεσμος]
  19. ↑ «Evidence-based adjustment of warfarin (Coumadin) doses». American Family Physician 71 (10): 1979–82. May 2005. PMID 15926414. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 February 2018. https://web.archive.org/web/20180201075216/https://www.aafp.org/afp/2005/0515/p1979.html. 
  20. ↑ «Warfarin diet: What foods should I avoid?». Mayoclinic.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Αυγούστου 2011. Ανακτήθηκε στις 9 Αυγούστου 2011. 
  21. ↑ «Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation». International Journal of Cardiology 99 (1): 37–45. March 2005. doi:10.1016/j.ijcard.2003.11.008. PMID 15721497. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 March 2016. https://web.archive.org/web/20160303221536/http://patientselftesting.com/uploads/Int_Cardio_Journal_-_Patient_Self_Management.pdf. 
  22. ↑ «Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis». Lancet 367 (9508): 404–11. February 2006. doi:10.1016/S0140-6736(06)68139-7. PMID 16458764. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 March 2012. https://web.archive.org/web/20120319160502/http://www.hadassah.org.il/NR/rdonlyres/7DD940DC-E6B5-43FA-8869-288CAE8FF831/7797/Selfmonitoringoforalanticoagulationasystematicrevi.pdf. 
  23. ↑ «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Οκτωβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 17 Οκτωβρίου 2015. 
  24. ↑ «Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances». Circulation 116 (5): 552–60. July 2007. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 June 2011. https://web.archive.org/web/20110608210734/http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/116/5/552. 
  25. ↑ Brayfield A (ed), Martindale: The Complete Drug Reference [online] London: Pharmaceutical Press [accessed on 24 April 2017]
  26. ↑ «Coumadin» (PDF). fda.gov. Οκτωβρίου 2015. Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 23 Ιουνίου 2017. Ανακτήθηκε στις 24 Απριλίου 2017. 
  27. ↑ Bolognia, Jean L.· Jorizzo, Joseph L. (2008). Dermatology (2nd έκδοση). St. Louis, Mo.: Mosby/Elsevier. σελίδες 331, 340. ISBN 978-1-4160-2999-1. 
  28. ↑ Macina, Orest T.· Schardein, James L. (2007). «Warfarin». Human Developmental Toxicants. Boca Raton: CRC Taylor & Francis. σελίδες 193–4. ISBN 978-0-8493-7229-2.  Retrieved on 15 December 2008 through Google Book Search.
  29. ↑ Loftus, Christopher M. (1995). «Fetal toxicity of common neurosurgical drugs». Neurosurgical Aspects of Pregnancy. Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons. σελίδες 11–3. ISBN 978-1-879284-36-4. 
  30. ↑ «VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines». Chest 141 (2 Suppl): e691S–e736S. February 2012. doi:10.1378/chest.11-2300. PMID 22315276. 
  31. ↑ «Practical management of coagulopathy associated with warfarin». BMJ 340: c1813. April 2010. doi:10.1136/bmj.c1813. PMID 20404060. 
  32. ↑ «A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons». Journal of the American Academy of Dermatology 72 (3): 524–34. March 2015. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915. 
  33. ↑ «2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association». European Heart Journal 33 (21): 2719–47. November 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs253. PMID 22922413. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 December 2014. https://web.archive.org/web/20141212222241/http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/21/2719.long. 
  34. ↑ «Assessing bleeding risk in patients taking anticoagulants». Journal of Thrombosis and Thrombolysis 35 (3): 312–9. April 2013. doi:10.1007/s11239-013-0899-7. PMID 23479259. 
  35. ↑ «Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates». American Journal of Kidney Diseases 50 (3): 433–40. September 2007. doi:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522. 
  36. ↑ «A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study». Journal of the American College of Cardiology 58 (4): 395–401. July 2011. doi:10.1016/j.jacc.2011.03.031. PMID 21757117. 
  37. ↑ «Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding». CMAJ 177 (4): 347–51. August 2007. doi:10.1503/cmaj.070186. PMID 17698822. PMC 1942107. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 June 2011. https://web.archive.org/web/20110610220957/http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/177/4/347. 
  38. ↑ «Warfarin induced skin necrosis». The British Journal of Surgery 87 (3): 266–72. March 2000. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMID 10718793. 
  39. ↑ «Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture». Archives of Internal Medicine 159 (15): 1750–6. 1999. doi:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778. 
  40. ↑ «Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly». Pharmacoepidemiology and Drug Safety 13 (5): 289–94. May 2004. doi:10.1002/pds.888. PMID 15133779. 
  41. ↑ «Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2». Archives of Internal Medicine 166 (2): 241–6. January 2006. doi:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096. 
  42. ↑ O'Keeffe, ST; Woods, BO; Breslin, DJ; Tsapatsaris, NP (November 1992). «Blue toe syndrome. Causes and management.». Archives of internal medicine 152 (11): 2197-202. PMID 1444678. 
  43. ↑ «Association of warfarin use with valvular and vascular calcification: a review». Clinical Cardiology 34 (2): 74–81. February 2011. doi:10.1002/clc.20865. PMID 21298649. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 March 2016. https://web.archive.org/web/20160305095658/http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.20865/full. 
  44. ↑ Tornkvist, M; Smith, JG; Labaf, A (February 2018). «Current evidence of oral anticoagulant reversal: A systematic review.». Thrombosis research 162: 22–31. doi:10.1016/j.thromres.2017.12.003. PMID 29258056. 
  45. ↑ «Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)». Chest 133 (6 Suppl): 160S-198S. June 2008. doi:10.1378/chest.08-0670. PMID 18574265. http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1085927. 
  46. ↑ «Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial». Annals of Internal Medicine 137 (4): 251–4. August 2002. doi:10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID 12186515. 
  47. ↑ «Management and dosing of warfarin therapy». The American Journal of Medicine 109 (6): 481–8. October 2000. doi:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238. 
  48. ↑ Clinically Significant Drug Interactions – American Family Physician Σφάλμα στο πρότυπο webarchive: Ελέγξτε την τιμή |url=. Empty.
  49. ↑ «Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland». Medicine 83 (2): 107–13. March 2004. doi:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964. http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0025-7974&volume=83&issue=2&spage=107. 
  50. ↑ «Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation». Southern Medical Journal 82 (12): 1585–6. December 1989. doi:10.1097/00007611-198912000-00035. PMID 2595433. http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0038-4348&volume=82&issue=12&spage=1585. 
  51. ↑ «Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism». Endocrine Practice 3 (2): 77–9. 1997. doi:10.4158/EP.3.2.77. PMID 15251480. http://aace.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1530-891X&volume=3&issue=2&spage=77. [νεκρός σύνδεσμος]
  52. ↑ «Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism». The Quarterly Journal of Medicine 58 (225): 43–51. January 1986. PMID 3704105. http://qjmed.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3704105. 
  53. ↑ «Alcohol and medication interactions». Alcohol Research & Health 23 (1): 40–54. 1999. PMID 10890797. 
  54. ↑ Austin, Steve· Batz, Forrest (1999). Lininger, Schuyler W., επιμ. A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together. Roseville, Calif: Prima Health. σελ. 224. ISBN 978-0-7615-1599-9. 
  55. ↑ «Herb-medicine interactions: St John's Wort (Hypericum perforatum) Useful information for pharmacist» (PDF). 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Σεπτεμβρίου 2002. σελ. 5. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 24 Σεπτεμβρίου 2006. Ανακτήθηκε στις 14 Ιανουαρίου 2009. 
  56. ↑ Valente, E. J.; Trager, W. F.; Jensen, L. H. (1975). «The crystal and molecular structure and absolute configuration of (−)-(S)-warfarin». Acta Crystallogr. B 31 (4): 954–960. doi:10.1107/S056774087500427X. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 October 2015. https://web.archive.org/web/20151020103015/http://pilotscholars.up.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1004&context=chm_facpubs. 
  57. ↑ «The spectrophysics of warfarin: implications for protein binding». The Journal of Physical Chemistry B 111 (35): 10520–8. September 2007. doi:10.1021/jp072505i. PMID 17691835. 
  58. ↑ Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Frankfurt/Main: Rote Liste Service GmbH. 2017. σελ. 226. ISBN 978-3-946057-10-9. 
  59. ↑ «Comparison of enzyme kinetics of warfarin analyzed by LC-MS/MS QTrap and differential mobility spectrometry». Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 1008 (1): 164–173. January 2016. doi:10.1016/j.jchromb.2015.11.036. PMID 26655108. 
  60. ↑ «Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects». Journal of Clinical Pharmacology 32 (3): 196–209. March 1992. doi:10.1002/j.1552-4604.1992.tb03827.x. PMID 1564123. 
  61. ↑ Laurence DR, Kneebone P (1973). Clinical Pharmacology. Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone. σελίδες 23.4–23.5. ISBN 978-0-443-04990-3. 
  62. ↑ Schofield FW (1924). «Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg». J Am Vet Med Assoc 64: 553–6. 
  63. ↑ Roderick LM (1931). «A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle"». Am J Physiol 96: 413–6. PDF (subscriber only) Σφάλμα στο πρότυπο webarchive: Ελέγξτε την τιμή |url=. Empty. .
  64. ↑ «Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent». J Biol Chem 138 (2): 513–27. 1 April 1941. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 June 2009. https://web.archive.org/web/20090627063001/http://www.jbc.org/cgi/reprint/138/2/513. 
  65. ↑ «The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius». The Biochemical Journal 117 (2): 237–45. April 1970. doi:10.1042/bj1170237. PMID 4192639. 
  66. ↑ «The discovery of dicumarol and its sequels». Circulation 19 (1): 97–107. January 1959. doi:10.1161/01.CIR.19.1.97. PMID 13619027. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 July 2011. https://web.archive.org/web/20110704011549/http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/19/1/97. 
  67. ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich· Brent, Jonathan (2003). Stalin's last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953. London: HarperCollins. ISBN 978-0-06-019524-3. 
  68. ↑ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA) (16 Αυγούστου 1996). «Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin». Centers for Disease Control and Prevention. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Ιουλίου 2008. Ανακτήθηκε στις 7 Ιουλίου 2008. 
  69. ↑ Eason, Charles T.· Wickstrom, Mark (2001). «2. Anticoagulant poisons». Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons). New Zealand Department of Conservation. σελίδες 41–74. ISBN 978-0-478-22035-3. 
  70. ↑ Lovett, Richard A. (14 November 2012). «Killing rats is killing birds». Nature. doi:10.1038/nature.2012.11824. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 April 2015. https://web.archive.org/web/20150426133605/http://www.nature.com/news/killing-rats-is-killing-birds-1.11824. Ανακτήθηκε στις 5 April 2015. 
  71. ↑ «Vampire bat rabies: ecology, epidemiology and control». Viruses 6 (5): 1911–28. April 2014. doi:10.3390/v6051911. PMID 24784570. 
  72. ↑ «Ecological and anthropogenic drivers of rabies exposure in vampire bats: implications for transmission and control». Proceedings: Biological Sciences 279 (1742): 3384–92. September 2012. doi:10.1098/rspb.2012.0538. PMID 22696521. 
  73. ↑ «CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards – Warfarin». www.cdc.gov. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Δεκεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2015. 
  74. ↑ 40 C.F.R.: Appendix A to Part 355—The List of Extremely Hazardous Substances and Their Threshold Planning Quantities (1 July 2008 έκδοση). Government Printing Office. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 February 2012. https://web.archive.org/web/20120225051612/http://edocket.access.gpo.gov/cfr_2008/julqtr/pdf/40cfr355AppA.pdf. Ανακτήθηκε στις 29 October 2011. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Βαρφαρίνη&oldid=7153666"