Δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων: Διαφορά μεταξύ των αναθεωρήσεων

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Περιήγηση ιστορικού διαδραστικά
← Προηγούμενη διαφοράΕπόμενη διαφορά →
Περιεχόμενο που διαγράφηκε Περιεχόμενο που προστέθηκε
ΟπτικήΚώδικας wiki
Esslet (συζήτηση | συνεισφορές)
6.456 επεξεργασίες
Συνέχεια επιμέλειας
Προσθήκη παραγράφου στην ενότητα "Εφαρμογές"
Γραμμή 136: Γραμμή 136:
=== Δίκτυα Χωρίς Κλίμακα ===
=== Δίκτυα Χωρίς Κλίμακα ===
Τα δίκτυα χωρίς κλίμακα χαρακτηρίζονται από κατανομή βαθμού που ακολουθεί το νόμο δύναμης. Η πιθανότητα ένας κόμβος να έχει k συνδέσεις δίνεται από το P(k) ~k-γ, όπου γ είναι o βαθμός του εκθέτη. Η εισαγωγή του δικτύου αυτού έγινε από τους Barabasi και Albert. Η τιμή του γ καθορίζει αρκετές από τις ιδιότητες του δικτύου {{r|Barabasi2}}. Για μικρές τιμές του γ, οι κεντρικοί, πολύ συνδεδεμένοι, κόμβοι του δικτύου γίνονται πολύ σημαντικοί. Για γ>3 αυτοί οι άκρως συνδεδεμένοι κόμβοι δεν είναι αρκετά σημαντικοί, ενώ για τιμές 2<γ<3 υπάρχει μια ιεραρχία τέτοιων «κεντρικών» κόμβων, με τους πιο συνδεδεμένους από αυτούς να είναι σε σύνδεση με ένα μικρό τμήμα του δικτύου. Σημαντικό χαρακτηριστικό των δικτύων χωρίς κλίμακα είναι ότι είναι άκρως ανθεκτικά σε τυχαίες αφαιρέσεις κόμβων, καθώς και ευαίσθητα σε αφαίρεση «κεντρικών» κόμβων. Αυτά τα χαρακτηριστικά παρατηρούνται και στην πλειοψηφία των βιολογικών δικτύων, άρα το μοντέλο των δικτύων χωρίς κλίμακα τα περιγράφει με τον καλύτερο δυνατό τρόπο, αφού η λογική πίσω από αυτό μας αποκαλύπτει πληροφορίες σχετικά με τη δυναμική του δικτύου, ιδίως από την οπτική της εξέλιξης. Φαινόμενα όπως ο διπλασιασμός γονιδίων, τα δίκτυα των οποίων επεκτείνονται συνεχώς, αφού προστίθενται συνεχώς νέοι κόμβοι, οι οποίοι συνδέονται κυρίως σε άλλους υπάρχοντες κόμβους με πολλαπλές συνδέσεις {{r|Pavlopoulos}}.
Τα δίκτυα χωρίς κλίμακα χαρακτηρίζονται από κατανομή βαθμού που ακολουθεί το νόμο δύναμης. Η πιθανότητα ένας κόμβος να έχει k συνδέσεις δίνεται από το P(k) ~k-γ, όπου γ είναι o βαθμός του εκθέτη. Η εισαγωγή του δικτύου αυτού έγινε από τους Barabasi και Albert. Η τιμή του γ καθορίζει αρκετές από τις ιδιότητες του δικτύου {{r|Barabasi2}}. Για μικρές τιμές του γ, οι κεντρικοί, πολύ συνδεδεμένοι, κόμβοι του δικτύου γίνονται πολύ σημαντικοί. Για γ>3 αυτοί οι άκρως συνδεδεμένοι κόμβοι δεν είναι αρκετά σημαντικοί, ενώ για τιμές 2<γ<3 υπάρχει μια ιεραρχία τέτοιων «κεντρικών» κόμβων, με τους πιο συνδεδεμένους από αυτούς να είναι σε σύνδεση με ένα μικρό τμήμα του δικτύου. Σημαντικό χαρακτηριστικό των δικτύων χωρίς κλίμακα είναι ότι είναι άκρως ανθεκτικά σε τυχαίες αφαιρέσεις κόμβων, καθώς και ευαίσθητα σε αφαίρεση «κεντρικών» κόμβων. Αυτά τα χαρακτηριστικά παρατηρούνται και στην πλειοψηφία των βιολογικών δικτύων, άρα το μοντέλο των δικτύων χωρίς κλίμακα τα περιγράφει με τον καλύτερο δυνατό τρόπο, αφού η λογική πίσω από αυτό μας αποκαλύπτει πληροφορίες σχετικά με τη δυναμική του δικτύου, ιδίως από την οπτική της εξέλιξης. Φαινόμενα όπως ο διπλασιασμός γονιδίων, τα δίκτυα των οποίων επεκτείνονται συνεχώς, αφού προστίθενται συνεχώς νέοι κόμβοι, οι οποίοι συνδέονται κυρίως σε άλλους υπάρχοντες κόμβους με πολλαπλές συνδέσεις {{r|Pavlopoulos}}.
==Εφαρμογές==
=Εφαρμογές=
===Ρόλος των δικτύων στην Ιατρική===
===Φαρμακευτική θεραπεία===
Μια ασθένεια είναι σπάνια συνέπεια μιας ανωμαλίας σε ένα μόνο γονίδιο, αλλά είναι συνήθως το αποτέλεσμα σύνθετων αλληλεπιδράσεων και διαταραχών που αφορούν μεγάλα σύνολα γονιδίων και τις σχέσεις τους με διάφορα συστατικά του κυττάρου. Επομένως αναπτύχθηκαν δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης για την κατανόηση ασθενειών<ref>{{Cite journal|url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0933365714000220|title=An extensive analysis of disease-gene associations using network integration and fast kernel-based gene prioritization methods|last=Valentini|first=Giorgio|last2=Paccanaro|first2=Alberto|date=2014-06|journal=Artificial Intelligence in Medicine|issue=2|doi=10.1016/j.artmed.2014.03.003|volume=61|pages=63–78|issn=0933-3657|pmc=PMC4070077|pmid=24726035|last3=Caniza|first3=Horacio|last4=Romero|first4=Alfonso E.|last5=Re|first5=Matteo}}</ref>. Τα δίκτυα αυτά λειτουργούν ως εργαλεία για την αποκρυπτογράφηση της μοριακής βάσης των ασθενειών. Επιπλέον, η αλληλούχιση του γονιδιώματος και η πρόοδος στην πρωτεομική οδήγησε στην αναγνώριση άγνωστων λειτουργιών των πρωτεϊνών. Τα δίκτυα αλληλεπίδρασης ενδέχεται να δώσουν ενδείξεις σχετικά με τις λειτουργίες πρόσφατα ανακαλυφθεισών πρωτεϊνών ή για νέες λειτουργίες ήδη αναγνωρισμένων πρωτεϊνών<ref>{{Cite journal|url=http://doi.wiley.com/10.1002/bit.21317|title=Understanding signaling in yeast: Insights from network analysis|last=Arga|first=K Yalçın|last2=Önsan|first2=Z İlsen|date=2007-08-01|journal=Biotechnology and Bioengineering|issue=5|doi=10.1002/bit.21317|volume=97|pages=1246–1258|language=en|issn=0006-3592|last3=Kırdar|first3=Betül|last4=Ülgen|first4=Kutlu Ö|last5=Nielsen|first5=Jens}}</ref><ref>{{Cite journal|url=http://msb.embopress.org/content/3/1/88|title=Network‐based prediction of protein function|last=Sharan|first=Roded|last2=Ulitsky|first2=Igor|date=2007-01-01|journal=Molecular Systems Biology|issue=1|doi=10.1038/msb4100129|volume=3|pages=88|language=en|issn=1744-4292|pmc=PMC1847944|pmid=17353930|last3=Shamir|first3=Ron}}</ref><ref>{{Cite journal|url=http://ieeexplore.ieee.org/document/6268265/|title=A Fast Ranking Algorithm for Predicting Gene Functions in Biomolecular Networks|last=Re|first=Matteo|last2=Mesiti|first2=Marco|date=2012-11|journal=IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics|issue=6|doi=10.1109/tcbb.2012.114|volume=9|pages=1812–1818|language=en-US|issn=1545-5963|last3=Valentini|first3=Giorgio}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://doi.org/10.1186/gb-2008-9-s1-s4|title=GeneMANIA: a real-time multiple association network integration algorithm for predicting gene function|last=Mostafavi|first=Sara|last2=Ray|first2=Debajyoti|date=2008-06-27|journal=Genome Biology|issue=1|doi=10.1186/gb-2008-9-s1-s4|volume=9|pages=S4|issn=1474-760X|pmc=PMC2447538|pmid=18613948|last3=Warde-Farley|first3=David|last4=Grouios|first4=Chris|last5=Morris|first5=Quaid}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://academic.oup.com/gigascience/article/3/1/1/2682907|title=Think globally and solve locally: secondary memory-based network learning for automated multi-species function prediction|last=Mesiti|first=Marco|last2=Re|first2=Matteo|date=2014-12-01|journal=GigaScience|issue=1|doi=10.1186/2047-217X-3-5|volume=3|pages=1–14|language=en|pmc=PMC4006453|pmid=24843788|last3=Valentini|first3=Giorgio}}</ref>.
⚫
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών επιδρούν στην λειτουργία τους και παίζουν βασικό ρόλο σχεδόν σε κάθε κυτταρική διαδικασία. Οι επιφάνειες διεπαφής δύο αλληλοεπιδρώντων πρωτεϊνών αποτελείται κυρίως από μία μεγάλη, επίπεδη και μη συνεχή επιφάνεια χωρίς διακριτά σημεία σύνδεσης και είναι θωρακισμένη από μόρια διαλύτες και ιόντα {{r|Jones}}. Ως εκ τούτου, φαινόταν απίθανο ότι αυτές οι επιφάνειες διεπαφής θα μπορούσαν να διαταραχθούν από τα κλασικά φάρμακα με μικρό μοριακό βάρος. Με την ανάπτυξη δικτυών πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων επιτυγχάνεται η αναγνώριση συγκεκριμένων «hotspot», τα οποία είναι έγκυροι στόχοι για θεραπευτική παρέμβαση φαρμάκων μικρού μοριακού βάρους. Τα «hotspots» μπορεί να είναι συμπαγείς συγκεντρωτικές περιοχές αμινοξικών κατάλοιπων εντός της επιφάνειας διεπαφής που αντιπροσωπεύουν το μεγαλύτερο μέρος της δεσμευτικής ενέργειας{{r|Moreira}} {{r|Clackson}} αλλά και κοιλάδων (grooves) στις διαμορφώσεις των προσαρμοστικών πρωτεϊνικών επιφανειών {{r|Arkin}}. Σε αντίθεση με τη συντηρημένη δραστική περιοχή των ενζύμων που συχνά στοχοποιείται από τα «κλασικά» φάρμακα, οι πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις αφορούν πολύ συγκεκριμένους περιοχές σύνδεσης και σημεία αναγνώρισης, επιτρέποντας την ανάπτυξη πολύ συγκεκριμένων φαρμάκων. Επιπλέον, επιτρέπεται η ανάπτυξη φαρμάκων με βελτιωμένη ειδικότητα και λιγότερες παρενέργειες. Έτσι, μπορεί να επιτευχθεί επιπρόσθετη εξειδίκευση διακόπτοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ πρωτεϊνών σχετιζόμενων με ασθένεια, διατηρώντας παράλληλα τις αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης με υποστρώματα που είναι απαραίτητα για τις κανονικές κυτταρικές λειτουργίες άθικτες.

Οι υποσχόμενες εφαρμογές των δικτύων αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης σε βάσεις δεδομένων ασθενειών είναι: (i) η ταυτοποίηση των γονιδίων και των πρωτεϊνών που συνδέονται με τις ασθένειες, (ii) η μελέτη των ιδιοτήτων του δικτύου και η σχέση τους με τις καταστάσεις ασθένειας, (iii) ο προσδιορισμός υποδικτύων που σχετίζονται με την ασθένεια και (iv) η ταξινόμηση των ασθενειών βάσει αυτών των δικτύων<ref>{{Cite journal|url=https://link.springer.com/article/10.1007/s10522-010-9268-5|title=Interaction networks as a tool to investigate the mechanisms of aging|last=Chautard|first=Emilie|last2=Thierry-Mieg|first2=Nicolas|date=2010-08-01|journal=Biogerontology|issue=4|doi=10.1007/s10522-010-9268-5|volume=11|pages=463–473|language=en|issn=1389-5729|last3=Ricard-Blum|first3=Sylvie}}</ref>. Η παγκόσμια κατανόηση των δικτύων θα επιτρέψει στους ερευνητές να εξετάσουν τις οδούς ασθένειας και να προσδιορίσουν στρατηγικές για τον έλεγχο τους. Η ενσωμάτωση λειτουργικών γενομικών και πρωτεομικών δεδομένων για την επίτευξη δυναμικής ανάλυσης δικτύων θα βελτιώσει περαιτέρω την ιατρική έρευνα. Τα δίκτυα έχουν χρησιμοποιηθεί για την κατανόηση των μηχανισμών των ασθενειων<ref>{{Cite journal|url=http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0701361104|title=The human disease network|last=Goh|first=Kwang-Il|last2=Cusick|first2=Michael E.|date=2007-05-22|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|issue=21|doi=10.1073/pnas.0701361104|volume=104|pages=8685–8690|pmc=PMC1885563|pmid=17502601|last3=Valle|first3=David|last4=Childs|first4=Barton|last5=Vidal|first5=Marc|last6=Barabási|first6=Albert-László}}</ref><ref>{{Cite journal|url=http://www.nature.com/articles/ng.325|title=Validation of candidate causal genes for obesity that affect shared metabolic pathways and networks|last=Yang|first=Xia|last2=Deignan|first2=Joshua L|date=2009-03-08|journal=Nature Genetics|issue=4|doi=10.1038/ng.325|volume=41|pages=415–423|language=En|issn=1061-4036|pmc=PMC2837947|pmid=19270708|last3=Qi|first3=Hongxiu|last4=Zhu|first4=Jun|last5=Qian|first5=Su|last6=Zhong|first6=Judy|last7=Torosyan|first7=Gevork|last8=Majid|first8=Sana|last9=Falkard|first9=Brie}}</ref>, για τη μελέτη συννοσηροτήτων<ref>{{Cite journal|url=http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0802208105|title=The implications of human metabolic network topology for disease comorbidity|last=Lee|first=D.-S.|last2=Park|first2=J.|date=2008-07-22|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|issue=29|doi=10.1073/pnas.0802208105|volume=105|pages=9880–9885|pmc=PMC2481357|pmid=18599447|last3=Kay|first3=K. A.|last4=Christakis|first4=N. A.|last5=Oltvai|first5=Z. N.|last6=Barabási|first6=A.-L.}}</ref><ref>{{Cite journal|url=http://msb.embopress.org/content/5/1/262|title=The impact of cellular networks on disease comorbidity|last=Park|first=Juyong|last2=Lee|first2=Deok-Sun|date=2009-01-01|journal=Molecular Systems Biology|issue=1|doi=10.1038/msb.2009.16|volume=5|pages=262|language=en|issn=1744-4292|pmc=PMC2683720|pmid=19357641|last3=Christakis|first3=Nicholas A.|last4=Barabási|first4=Albert-László}}</ref>, για την ανάλυση θεραπευτικών φαρμάκων και των στόχους τους<ref>{{Cite journal|url=http://www.nature.com/articles/nbt1338|title=Drug—target network|last=Yıldırım|first=Muhammed A|last2=Goh|first2=Kwang-Il|date=2007-10|journal=Nature Biotechnology|issue=10|doi=10.1038/nbt1338|volume=25|pages=1119–1126|language=En|issn=1087-0156|last3=Cusick|first3=Michael E|last4=Barabási|first4=Albert-László|last5=Vidal|first5=Marc}}</ref><ref>{{Cite journal|url=http://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1002511|title=Google Goes Cancer: Improving Outcome Prediction for Cancer Patients by Network-Based Ranking of Marker Genes|last=Winter|first=Christof|last2=Kristiansen|first2=Glen|date=2012-05-17|journal=PLOS Computational Biology|issue=5|doi=10.1371/journal.pcbi.1002511|volume=8|pages=e1002511|language=en|issn=1553-7358|pmc=PMC3355064|pmid=22615549|last3=Kersting|first3=Stephan|last4=Roy|first4=Janine|last5=Aust|first5=Daniela|last6=Knösel|first6=Thomas|last7=Rümmele|first7=Petra|last8=Jahnke|first8=Beatrix|last9=Hentrich|first9=Vera}}</ref><ref>{{Cite journal|url=http://msb.embopress.org/content/7/1/496|title=PREDICT: a method for inferring novel drug indications with application to personalized medicine|last=Gottlieb|first=Assaf|last2=Stein|first2=Gideon Y.|date=2011-01-01|journal=Molecular Systems Biology|issue=1|doi=10.1038/msb.2011.26|volume=7|pages=496|language=en|issn=1744-4292|pmc=PMC3159979|pmid=21654673|last3=Ruppin|first3=Eytan|last4=Sharan|first4=Roded}}</ref> και για την ανακάλυψη νέων βιοδεικτών<ref>{{Cite journal|url=http://www.nature.com/articles/nbt.1522|title=Dynamic modularity in protein interaction networks predicts breast cancer outcome|last=Taylor|first=Ian W|last2=Linding|first2=Rune|date=2009-02|journal=Nature Biotechnology|issue=2|doi=10.1038/nbt.1522|volume=27|pages=199–204|language=En|issn=1087-0156|last3=Warde-Farley|first3=David|last4=Liu|first4=Yongmei|last5=Pesquita|first5=Catia|last6=Faria|first6=Daniel|last7=Bull|first7=Shelley|last8=Pawson|first8=Tony|last9=Morris|first9=Quaid}}</ref><ref>{{Cite journal|url=http://ieeexplore.ieee.org/document/6517183/|title=Network-Based Drug Ranking and Repositioning with Respect to DrugBank Therapeutic Categories|last=Re|first=Matteo|last2=Valentini|first2=Giorgio|date=2013-11|journal=IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics|issue=6|doi=10.1109/tcbb.2013.62|volume=10|pages=1359–1371|language=en-US|issn=1545-5963}}</ref>.

===Ρόλος στην κατασκευή φαρμάκων===
⚫
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών επιδρούν στην λειτουργία τους και παίζουν βασικό ρόλο σχεδόν σε κάθε κυτταρική διαδικασία. Οι επιφάνειες διεπαφής δύο αλληλοεπιδρώντων πρωτεϊνών αποτελείται κυρίως από μία μεγάλη, επίπεδη και μη συνεχή επιφάνεια χωρίς διακριτά σημεία σύνδεσης και είναι θωρακισμένη από μόρια διαλύτες και ιόντα{{r|Jones}}. Ως εκ τούτου, φαινόταν απίθανο ότι αυτές οι επιφάνειες διεπαφής θα μπορούσαν να διαταραχθούν από τα κλασικά φάρμακα με μικρό μοριακό βάρος. Με την ανάπτυξη δικτυών πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων επιτυγχάνεται η αναγνώριση συγκεκριμένων «hotspot», τα οποία είναι έγκυροι στόχοι για θεραπευτική παρέμβαση φαρμάκων μικρού μοριακού βάρους. Τα «hotspots» μπορεί να είναι συμπαγείς συγκεντρωτικές περιοχές αμινοξικών κατάλοιπων εντός της επιφάνειας διεπαφής που αντιπροσωπεύουν το μεγαλύτερο μέρος της δεσμευτικής ενέργειας{{r|Moreira}} {{r|Clackson}} αλλά και κοιλάδων (grooves) στις διαμορφώσεις των προσαρμοστικών πρωτεϊνικών επιφανειών {{r|Arkin}}. Σε αντίθεση με τη συντηρημένη δραστική περιοχή των ενζύμων που συχνά στοχοποιείται από τα «κλασικά» φάρμακα, οι πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις αφορούν πολύ συγκεκριμένους περιοχές σύνδεσης και σημεία αναγνώρισης, επιτρέποντας την ανάπτυξη πολύ συγκεκριμένων φαρμάκων. Επιπλέον, επιτρέπεται η ανάπτυξη φαρμάκων με βελτιωμένη ειδικότητα και λιγότερες παρενέργειες. Έτσι, μπορεί να επιτευχθεί επιπρόσθετη εξειδίκευση διακόπτοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ πρωτεϊνών σχετιζόμενων με ασθένεια, διατηρώντας παράλληλα τις αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης με υποστρώματα που είναι απαραίτητα για τις κανονικές κυτταρικές λειτουργίες άθικτες.
Η χρησιμότητα των δικτύων πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης στην κατασκευή φαρμάκων ανοίγει ένα ευρύ φάσμα ευκαιριών για τη θεραπεία ασθενειών. Δεδομένου ότι ο εκτιμώμενος αριθμός πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ανθρώπινων πρωτεϊνών κυμαίνεται μεταξύ 130.000{{r|Venkatesan}} και 650.000 {{r|Stumpf}}, αυτό επεκτείνει σημαντικά τους στόχους της φαρμακευτικής θεραπείας, ακόμη και όταν μόνο ένα μικρό τμήμα αυτών των αλληλεπιδράσεων αφορούν ασθένεια. Ιδιαίτερα σε τομείς όπου ο αριθμός των κλασικών στόχων μεμονωμένων πρωτεϊνών είναι περιορισμένος, όπως στην ιολογία και τη βακτηριολογία, η προσφορά των δικτύων πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης μπορεί να αποδειχθεί ζωτικής σημασίας.
Η χρησιμότητα των δικτύων πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης στην κατασκευή φαρμάκων ανοίγει ένα ευρύ φάσμα ευκαιριών για τη θεραπεία ασθενειών. Δεδομένου ότι ο εκτιμώμενος αριθμός πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ανθρώπινων πρωτεϊνών κυμαίνεται μεταξύ 130.000{{r|Venkatesan}} και 650.000 {{r|Stumpf}}, αυτό επεκτείνει σημαντικά τους στόχους της φαρμακευτικής θεραπείας, ακόμη και όταν μόνο ένα μικρό τμήμα αυτών των αλληλεπιδράσεων αφορούν ασθένεια. Ιδιαίτερα σε τομείς όπου ο αριθμός των κλασικών στόχων μεμονωμένων πρωτεϊνών είναι περιορισμένος, όπως στην ιολογία και τη βακτηριολογία, η προσφορά των δικτύων πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης μπορεί να αποδειχθεί ζωτικής σημασίας.


Έκδοση από την 23:10, 27 Μαΐου 2018

Οι πρωτεΐνες σε ένα κύτταρο ή έναν ζωντανό οργανισμό δεν δρουν αυτόνομα, αλλά συνεργατικά. Οι πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις χαρακτηρίζονται από φυσικές επαφές υψηλής εξειδίκευσης που δημιουργούνται μεταξύ δύο ή περισσοτέρων μορίων πρωτεϊνών ως αποτέλεσμα βιοχημικών συμβάντων κατευθυνόμενων από ηλεκτροστατικές δυνάμεις, συμπεριλαμβανομένης της υδροφοβικότητας.[1] Επομένως, σημαντικό βήμα για την κατανόηση των πρωτεϊνών είναι η χαρτογράφηση των μεταξύ τους αλληλεπιδράσεων, το οποίο επιτυγχάνεται με τη χρήση και δημιουργία των δικτύων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων.

Παραδείγματα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων

Μεταγωγή Σήματος[2]

Μεταγωγείς TGFβ

Τα μέλη της οικογένειας υποδοχών TGFβ επιδρούν μέσω υποδοχέων τύπου I και τύπου II με ενεργότητα κινάσης πρωτεΐνης/θρεονίνης.[3] Η φωσφορυλίωση του υποδοχέα τύπου I από τον υποδοχέα τύπου II προκαλείται από την πρόσδεση του TGFβ, και οδηγεί στην φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών Smads σε τρια καρβοξύ-τερματικά σημεία εντός ενός μοτίβου SSXS. Η δομή των πρωτεϊνών Smads αποτελείται από μια αμινο-τελική περιοχή MH1, μια καρβοξυ-τελική περιοχή MH2 που αναγνωρίζει τον υποδοχέα τύπου I και έναν κεντρικό συνδέτη. Η φωσφορυλίωση R-Smad εμποδίζει την εσωτερική αλληλεπίδραση μεταξύ των περιοχών MH1 και MH2, και επιτρέπει την αλληλεπίδραση του MH2 με το Smad4. Η εξειδίκευση στην μεταγωγή σήματος TGFβ χαρακτηρίζεται από την πρωτεΐνη πρόσδεσης SARA, η οποία προσδένεται στην περιοχή MH2 των μη φωσφορυλιωμένων Smad2 και Smad3. Η SARA ενισχύει την μεταγωγή σήματος TGFβ αυξάνοντας την εξειδίκευση και αποδοτικότητα της φωσφορυλίωσης του υποδοχέα. Τα φωσφορυλιωμένα Smads αποδεσμεύονται από την πρόσδεση SARA.

Υποδοχείς TNF

Τα μέλη της οικογένειας υποδοχών TNF δεν διαθέτουν καταλυτικές περιοχές αλλά αξιοποιούν εξειδικευμένα δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων για την μεταφορά σήματος από τον υποδοχέα στους καθοδικούς στόχους. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί ο υποδοχέας Fas, ο οποίος προκαλεί κυτταρικό θάνατο όταν αλληλεπιδράσει με την Fas-λιγάση.[4] Ο Fas διαθέτει καρβοξυ-τελική περιοχή θανάτου DD στο καρβοξυλικό άκρο της πρωτεΐνης προσαρμογής FADD, η οποία διαθέτει αμινο-τελική περιοχή θανάτωσης DΕD. Η ολιγομέρωση του Fas από τον Fas-L αντιπαραθέτει αλυσίδες προκασπάσης 8 οι οποίες αυτοδιασπώνται απελευθερώνοντας κασπάση 8, σηματοδοτώντας την έναρξη πρωτεολυτικών ενεργειών που καταλήγουν σε απόπτωση. Θεωρείται ότι υποδοχείς εμπλεκόμενοι στα σηματοδοτικά μονοπάτια που δεν χρησιμοποιούν την φωσφορυλίωση ως πρωταρχικό μηχανισμό μετάδοσης πληροφοριών αξιοποιούν τα δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων.

Τύποι αλληλεπιδράσεων

Οι πρωτεΐνες είναι κομβικά μακρομόρια για σχεδόν όλες τις βιολογικές λειτουργίες, αλλά σπάνια δρουν μόνες τους. Οι περισσότερες από τις μοριακές διεργασίες βασίζονται σε μοριακές μηχανές, οι οποίες αποτελούνται από μεγάλο αριθμό πρωτεϊνών που συνδέονται μεταξύ τους μέσω απευθείας φυσικής αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης. Τα δίκτυα μεταβολισμού και ρύθμισης καθοδηγούνται από αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης. Ωστόσο, παρατηρούνται διαφορετικοί τύποι συμπλοκών με συγκεκριμένες λειτουργίες: μεγάλα μακρομοριακά σύμπλοκα, όπως το ριβόσωμα, είναι ιδιαίτερα σταθερά και μόνιμα, ενώ βασικά συστατικά των σηματοδοτικών και ρυθμιστικών δικτύων είναι οι δυναμικές και παροδικές αλληλεπιδράσεις. [5] [6] [7] Οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τη σύνθεσή τους, τη συνάφεια και το χρόνο ζωής τους [8] [9] ως: (i) ομο- και ετερο-ολιγομερή σύμπλοκα, (ii) υποχρεωτικά και μη υποχρεωτικά  σύμπλοκα, (iii) παροδικά και μόνιμα σύμπλοκα και (iv) σύμπλοκα δομικής περιοχής-δομικής περιοχής και δομικής περιοχής-πεπτιδίου.

Ομο-ολιγομερή και ετερο-ολιγομερή σύμπλοκα

Ένα σύμπλοκο πρωτεϊνών θεωρείται ότι είναι ένα όμο-ολιγομερές όταν το σύμπλεγμα αποτελείται μόνο από ταυτόσημες μονάδες αλληλεπίδρασης, διαφορετικά ταξινομείται ως ετερο-ολιγομερές και αποτελείται από μη ταυτόσημες πρωτεΐνες. Τα ομο-ολιγομερή σύμπλοκα πρωτεϊνών τείνουν να σχηματίζουν πολύ σταθερές και μόνιμες πρωτεϊνικές δομές. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στις περιπτώσεις των ομο-διμερών (σύμπλοκα δύο πρωτεϊνών)[10], όπως το ομο-διμερές του κυτοχρώματος C.[11] Λόγω της συμμετρικής τους φύσης, τα ομο-ολιγομερή εξυπηρετούν ως πρωτεΐνες ικριώματα για τη δέσμευση μακρομορίων. Βασικό παράδειγμα είναι η βακτηριακή τσαπερόνη GroEL, η οποία σχηματίζει ένα GroEL ομο-επταμερές σχηματίζοντας έναν κύλινδρο, το ένα άκρο του οποίου καλύπτεται από επτά πρωτείνες GroES. [12] [13] Η κυλινδρική περιοχή είναι ένα παράδειγμα ενός ομο-ολιγομερούς, ενώ το σύμπλεγμα GroEL/GroES είναι ένα υπερ-μόριο ετερο-ολιγομερών. Η σταθερότητα των ετερο-ολιγομερών μπορεί να ποικίλει, γεγονός που επιτρέπει τη συνεργασία  διαφορετικών πρωτεϊνών σε ένα μόνο μακρομόριο. Παραδείγματος χάριν, οι α/β τουμπουλίνες σχηματίζουν ένα σταθερό διμερές και αυτά τα διμερή σχηματίζουν μακρά νηµατοειδή µικροσυµπλέγµατα, τα οποία είναι συστατικά των μικροσωληνίσκων. [14]

Υποχρεωτικά και μη υποχρεωτικά σύμπλοκα

Το βασικό σημείο για τη διαφοροποίηση μεταξύ αυτών των δύο ομάδων είναι η συγγένεια. Τα  συστατικά (μονομερή) μιας υποχρεωτικής αλληλεπίδρασης είναι ασταθή in vivo ενώ τα συστατικά των μη υποχρεωτικών αλληλεπιδράσεων μπορούν να υπάρχουν ανεξάρτητα. [8] [15] Οι επιφάνειες διεπαφής των μη υποχρεωτικών αλληλεπιδράσεων τείνουν να είναι μικρότερες, λιγότερο πακεταρισμένες, πιο πολικές, λιγότερο συντηρημένες και συνολικά πιο όμοιες με τις κανονικές επιφάνειες πρωτεϊνών όσον αφορά τη σύνθεση των αμινοξέων σε σχέση με τις υποχρεωτικές αλληλεπιδράσεις. [16] Ένα παράδειγμα υποχρεωτικού συμπλόκου είναι οι πρωτεΐνες Ku, οι οποίες εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA και φαίνεται να δεσμεύουν το DNA ως υποχρεωτικά ομοδιμερή. [17] Από την άλλη πλευρά, τα σύμπλοκα σηματοδοτικών πρωτεϊνών είναι καλά παραδείγματα μη υποχρεωτικής αλληλεπίδρασης λόγω του παροδικού χαρακτήρα τους, καθώς αφού συμβάλλουν στη διάδοση ενός σήματος, στη συνέχεια διαχωρίζονται στις επιμέρους σταθερές συστατικές πρωτεΐνες. Για παράδειγμα, η πρωτεΐνη H-Ras, η οποία είναι μια G πρωτεΐνη, έχει βασικό ρόλο στον έλεγχο των σηματοδοτικών οδών, της κυτταρικής ανάπτυξης και της διαφοροποίησης. Η H-Ras σχηματίζει μη υποχρεωτικά σύμπλοκα με πρωτεΐνες που ενεργοποιούνται μέσω της GTPάσης (GAPs), όταν το κύτταρο βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας ή σχηματίζει σύμπλοκα με παράγοντες ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης (GEFs) ως απόκριση σε ερεθίσματα. [18]

Μόνιμες και παροδικές αλληλεπιδράσεις

Τα πρωτεινικά σύμπλοκα μπορούν επίσης να υποδιαιρεθούν σε δύο κατηγορίες με βάση τη συγγένεια δέσμευσης και τη διάρκεια ζωής τους. Συστατικά μόνιμων αλληλεπιδράσεων, όπως αναστολείς ενζύμων ή σύμπλοκα αντισώματος-αντιγόνου, βρίσκονται μόνο σε δεσμευμένη κατάσταση ενώ παροδικές αλληλεπιδράσεις, που συνήθως εμπλέκονται στην ενδοκυτταρική σηματοδότηση, είναι βραχύβιες και εύκολα συντίθενται ή αποσυντίθενται [19]. Το διμερές της a/b τουμπουλίνης είναι ένα παράδειγμα υποχρεωτικής και μόνιμης αλληλεπίδρασης, ενώ η αλληλεπίδραση των a/b διμερών τουμπουλίνης είναι παροδική και μη υποχρεωτική, παρέχοντας δυναμική φύση στους μικροσωληνίσκους κατά τη κυτταρική διαίρεση. Οι υποχρεωτικές αλληλεπιδράσεις είναι συνήθως μόνιμες [19] ενώ οι μη υποχρεωτικές αλληλεπιδράσεις είναι ως επί το πλείστον παροδικές [20]. Η δομή των παροδικών επιφανειών διεπαφής έχει μικρότερο μήκος σε σχέση με αυτή των μόνιμων επιφανειών διεπαφής και η σύνθεση των αμινοξέων της έχει ελαφρώς πλουσιότερη σύσταση σε ουδέτερες πολικές ομάδες [21] [22] [8] [23] [24] [25]. Η δεσμευτική ικανότητα των θέσεων αλληλεπίδρασης των παροδικών πρωτεϊνικών συμπλόκων καθορίζεται συχνά από σύντομα γραμμικά αμινοξικά μοτίβα (ELM) [15] [26].

Τα παροδικά σύμπλοκα, ανάλογα με τους λειτουργικούς τους ρόλους στο κύτταρο, παρουσιάζουν ευρύ φάσμα συγγενειών δέσμευσης και διάρκειας χρόνου ζωής και επομένως μπορούν να ταξινομηθούν ως ισχυρά και αδύναμα [8] [27] με βάση τη σταθερότητα του ολιγομερούς. Οι αδύναμες παροδικές αλληλεπιδράσεις χαρακτηρίζονται από χαμηλή συγγένεια δέσμευσης και πολύ μικρή διάρκεια ζωής (δηλ. κάποια δευτερόλεπτα), ενώ οι ισχυρές παροδικές αλληλεπιδράσεις μπορούν να οδηγήσουν σε αλλαγή της τριτοταγούς δομής (π.χ. με δέσμευση συνδέτη). Επιπλέον, οι ισχυρές παροδικές αλληλεπιδράσεις (π.χ. G πρωτεΐνες) μεταβάλλουν την ισορροπία σύνδεσης/διάστασης υπό ορισμένες προϋποθέσεις [19], ενώ οι αδύναμες παροδικές αλληλεπιδράσεις (όπως τα διμερή λυσίνης dimers of abalone sperm lysin) διασπώνται και σχηματίζονται συνεχώς [8]. Οι παροδικές επιφάνειες διεπαφής συνίστανται κυρίως από έναν κεντρικό πυρήνα ο οποίος είναι πλήρως απομονωμένος και οι παροδικές αλληλεπίδρασης πραγματοποιούνται στο νερό . Επιπλέον, οι ισχυρές παροδικές αλληλεπιδράσεις σε σύγκριση με τις αδύναμες έχουν μικρότερες, επίπεδες και πιο υδρόφοβες επιφάνειες διεπαφής. Τα αμινοξικά κατάλοιπα των αδύναμων παροδικών επιφανειών διεπαφής τείνουν να είναι λιγότερο σταθερά, αλλά περισσότερο συντηρημένα [19].

Σύμπλοκα δομικής περιοχής-δομικής περιοχής και δομικής περιοχής-πεπτιδίου

Οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης μπορούν επίσης να ταξινομηθούν με βάση τη δομή τους ως αλληλεπιδράσεις δομικής περιοχής-δομικής περιοχής και δομικής περιοχής-πεπτιδίου [28]. Τα σύμπλοκα που ανήκουν στην τελευταία ομάδα έχουν ως επί το πλείστον παροδική φύση καθώς σχηματίζονται από την αναγνώριση μιας σφαιρικής δομικής περιοχής, ενός σύντομου γραμμικού μοτίβου (LM) και της μικρής επιφάνειας διεπαφής στην οποία λαμβάνει χώρα η αλληλεπίδραση (π.χ. περιοχή SH3 κινάσης τυροσίνης Fyn -πεπτίδια πλούσια σε προλίνη). Η αλληλεπίδραση αυτή δομικής περιοχής-πεπτιδίου ονομάζεται επίσης διαμεσολαβούμενη από πεπτίδιο παροδική αλληλεπίδραση. Πράγματι, ειδικές δομικές περιοχές αλληλεπίδρασης (όπως PDZ, SH2 , SH3, WW, κ.λπ.) παρέχουν ένα μηχανισμό σηματοδότησης χρησιμοποιώντας παροδικές αλληλεπιδράσεις. Αυτές οι μορφολογικές δομικές περιοχές αλληλεπίδρασης αναγνωρίζουν και δεσμεύουν συγκεκριμένα μοτίβα των πεπτιδίων (είτε στα άκρα είτε στις μη δομημένες περιοχές των πρωτεϊνών εταίρων). Αυτές οι ειδικές περιοχές δεν υφίστανται μεγάλες δομικές αλλαγές στη σύνδεση και για αυτό χρησιμοποιούνται συχνά στο κύτταρο. Για παράδειγμα, στον Ηomo sapiens, υπάρχουν 223 SH3, 234 PDZ και 91 δομικές περιοχές WW [5]. Αυτές οι δομικές περιοχές μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη συναρμολόγηση συστατικών πρωτεϊνών σε μεγάλα σύμπλοκα, φέρνοντας σε επαφή διάφορους συνδυασμούς καταλυτικών ρυθμιστικών περιοχών. Κάθε σύμπλοκο με έναν διαφορετικό συνδυασμό δομικών περιοχών έχει στη συνέχεια μια διαφορετική λειτουργία, που οδηγεί σε διαφορετική διαδικασία σηματοδότησης στο κύτταρο.

Δομή[29]

Ενώ έχουν παρατηρηθεί δομικές διαφορές μεταξύ αποκλειστικών και μη αποκλειστικών σύμπλοκων υπάρχουν δυσκολίες στην σύνδεση δομικών σχηματισμών με τα διάφορα είδη των δικτύων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων, η αναγνώρισή τους με βάση τη δομή είναι δυνατή μέσω πληροφοριών που αφορούν την δομή των συμπλόκων πρωτεϊνών-πρωτομερών και διασυνδέσεων.

Διασυνδέσεις

Οι διαδυνδέσεις χαρακτηρίζονται από την επιφάνεια επαφής, πολικότητα, προεξοχή και επιπεδότητα. Οι διασυνδέσεις στις αποκλειστικές συνδέσεις, τα περισσότερα ομοδιμερή, συνήθως είναι μεγαλύτερες και πιο υδροφοβικές απο τις μη αποκλειστικές διασυνδέσεις. Τα ομοδιμερή αυτά μπορούν να συνδιπλώνουν τα συνεκφραζόμενα πρωτομερή και να δημιουργήσουν σταθερά δομικά αποκλειστικά σύμπλοκα με μεγάλου μεγέθους υδροφοβικές διασυνδέσεις.

Πρωτεΐνες

Στις περισσότερες πρωτεΐνες παρατηρείται συγκεκριμενοποιημένη δέσμευση, ενώ σε άλλες παρατηρείται πολλαπλή δέσμευση σε αλληλοεπικαλυπτόμενες διεπιφάνειες. Συχνά δημιουργούνται σύμπλοκα πρωτεΐνων μεταξύ υποδοχέων οι οποίοι δεν είναι συγκεντρωμένοι στην ίδια περιοχή, και συγκεκριμενοποιούνται οι με βάση τις λειτουργείες αλληλεπιδράσεις. Η συγκεκριμενοποίηση θεωρείται απόρροια της σχηματικής συμπληρωματικότητας, χημείας και συγκέντρωσης στην ίδια περιοχή. Η πολλαπλή συγκεκριμενοποίηση παρατηρείται σε δυο ομόλογες οικογένειες πρωτεϊνών, ή μεταξύ μη-ομόλογων προσδετών πρωτεΐνης. Η πρώτη περίπτωση αποτελεί συχνό φαινόμενο στα ρυθμιστικά μονοπάτια και στα δίκτυα κυτταρικής σηματοδότησης.

Πρωτομερή

Η μεταξύ των πρωτομερών ενέργεια πρόσδεσης ΔG συνήθως δεν συσχετίζεται με το μέγεθος της επιφάνειας επαφής και των παραμέτρων της στα δικτύα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων. Στην περίπτωση των συμπλόκων των τοπικά συνεκφραζόμενων φωτομερών παρατηρείται μικρής κλίμακας συσχετισμός μεταξύ σταθερότητας του συμπλόκου με το μεγέθους επιφάνειας και την υδροφοβηκότητα.

Περιοχές

WW[30]

Η περιοχή WW εντοπίζεται σε δομικά, ρυθμιστικά και σηματοδοτηκά μόρια και χαρακτηρίζεται από τις δυο συντηρημένες τρυπτοφάνες στο μοτίβο αλληλουχίας τους. Χαρακτηρίζεται από σφαιρική δομή, μικρό μέγεθος και μήκος 38 υπολλείματα Εμπεριέχει beta-αλυσίδες ομαδοποιημένες γύρω από τέσσερις συντηρημένες αρωματικές θέσεις, υψηλά ποσοστά πολικών αμινοξέων και προλίνες διανεμημένες προς και τα δύο άκρα της γραμμικής ακολουθίας. Μια από τις προλίνες του C-άκρου διακρίνεται ως αυστηρά σταθερό. Διαμεσολαβεί στα δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων μέσω περιοχών πλούσιες σε προλίνη.

PDZ[31]

Οι μη-συγκεκριμένες δομές PDZ είναι σφαιρικού σχήματος δομές πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης, κυρίως σχεδιασμένες για σύνδεση με μικρού μήκους πεπτιδικά μοτίβα στο ακραίο καρβοξυλικό άκρο άλλων πρωτεϊνών . Συνήθως παρατηρούνται συνήθως σε πρωτεΐνες ικριώματος πολλαπλών δομών, οι οποίες κατατάσουν εξειδικευμένες πρωτεΐνες σε χαρακτηρισμένες κυτταρικές περιοχές. Αποτελούν το κύριο μέσο οργάνωσης ελέγχου της σύνθεσης και δομής πρωτεϊνών των συνάψεων.

LIM[32]

Η περιοχή LIM αποτελεί δομή άκρου ψευδαργύρου του οποίο υπάρχει σε αρκετά είδη πρωτεϊνών (μεταγραφικοί παράγοντες, κινάσες και πρωτεΐνες που απαρτίζονται από πολλές περιοχές LIM). Η δομή LIM θεωρείται χαρακτηριστικό μοτίβο στα δίκτυα πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων, όπου πρωτεΐνες που περιέχουν περιοχές της συμμετέχουν σε μεγάλο εύρος βιολογικών διαδικασιών όπως η οργάνωση του κυτταρικού σκελετού, εξειδίκευση κυτταρικής γραμμής συγγένειας, ανάπτυξη οργάνων και παθολογικές λειτουργίες.

CH[33]

Οι περιοχές ομολόγων καλπονίνης CH έχουν εντοπιστεί σε μεγάλο εύρος πρωτεϊνών, όπως διασύνδεσης και σηματοδότησης. Αποτελούν αυτόνομο μοτίβο δέσμευσης ακτίνης και συμβάλλουν στις ρυθμιστηκές λειτουργίες. Διαθέτουν δομικά συντηρημένη περιοχή δίπλωσης, με κύριο αίτιο τα υπολείμματα πυρήνα που σταθεροποιούν την τρισδιάστατη δομή. Κύριο χαρακτηριστικό τους είναι η λειτουργική διαφοροποίηση μεταξύ αρθρωμάτων, όπου μοναδικές περιοχές CH εντοπίζονται σε μέγαλη οικογένεια πρωτεϊνών συμπεριλαμβανομένων των κυτοσκελετικών και πρωτεϊνών σηματοδότησης.

SAM[34]

Η περιοχή στείρου άλφα μοτίβου SAM αποτελεί ένα από τα πιο διαδεδομένα πρωτεϊνικά αρθρώματα. Παρουσιάζει ποικίλες ολιγομερικές μορφές, συμπεριλαμβανομένων πολυμερών (ελικοειδής δομές) και κλειστών ολιγομερών που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην δημιουργία πρωτεϊνικών σύμπλοκων. Η δομή SAM προσδένεται σε άλλες δομές και παρουσιάζει ποικιλία λειτουργιών. Βασικό τους χαρακτηριστικό αποτελεί ο πολυμερισμός, όπου τα πολυμερή των SAM έχουν βρεθεί σε μεταγραφικούς καταστολείς όπου διαμεσολαβούν στην διάδοση της χρωματίνης και πρωτεϊνών ικριώματος όπου τα πολυμερή των SAM χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία πρωτεϊνικών συμπλόκων.

Μέθοδοι εύρεσης και ανάλυσης

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών είναι εκτενείς στα κύτταρα και ο βαθμός της ρύθμισης που παρέχουν είναι μεγάλος. Για την βέλτιστη κατανόηση της σημαντικότητάς τους πρέπει να ταυτοποιηθούν τα διαφορετικά είδη αλληλεπιδράσεων και η έκταση που έχουν στο κύτταρο ώστε να βρεθούν οι επιπτώσεις της κάθε αλληλεπίδρασης. Πολλές μέθοδοι υψηλής απόδοσης έχουν αναπτυχθεί για την πρόβλεψη αλληλεπιδράσεων μεταξύ πρωτεϊνών, όπως δύο υβριδικά συστήματα , φασματομετρία μάζας, απεικόνιση φάγου και τεχνολογία πρωτεϊνικών συστοιχιών[35].Κάθε μέθοδος έχει διαφορετική ένταση ευαισθησίας και ακρίβειας και χωρίζονται σε in vivo, in vitro και in silico. [36]

In vitro τεχνικές [36]

Αυτές οι τεχνικές γίνονται υπό ελεγχόμενες συνθήκες σε μη ζωντανούς οργανισμούς. Μερικές από αυτές είναι ο διαδοχικός καθαρισμός συγγένειας (tandem affinity purification ή TAP), η χρωματογραφία συγγένειας, η συν-ανοσοκατακρήμνιση, οι συστοιχίες πρωτεϊνών, η συμπληρωματικότητα θραυσμάτων πρωτεΐνης, η απεικόνιση φάγου, η μεταφορά ενέργειας συντονισμού Φέρστερ (Förster resonance energy transfer ή FRET),  η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ και ο πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός (NMR).

Συν-ανοσοκατακρήμνιση

Με τη μέθοδο επιβεβαιώνονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών χρησιμοποιώντας εκχύλισμα με παρούσες τις πρωτεΐνες στη φυσική τους μορφή σε ένα πολύπλοκο μίγμα με συστατικά του κυττάρου που μπορεί να απαιτούνται για τις αλληλεπιδράσεις. Γίνεται η χρήση αντισώματος που δεσμεύει την πρωτεΐνη στόχο ώστε να απομονωθεί και μαζί με αυτή απομονώνονται και οι πρωτεΐνες με τις οποίες είναι συνδεδεμένη. Αυτά τα σύμπλοκα αναλύονται και γίνεται η ταυτοποίηση των αλληλεπιδράσεων. Συνίσταται η χρήση ευκαρυωτικών κυττάρων ώστε να είναι δυνατές οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, που μπορεί να είναι κρίσιμες για κάποια αλληλεπίδραση εν αντιθέσει με τα προκαρυωτικά συστήματα έκφρασης που δεν έχουν μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις.

In vivo τεχνικές

Αυτές οι τεχνικές ακολουθούν συγκεκριμένες διαδικασίες που εφαρμόζονται σε ολόκληρο το ζωντανό οργανισμό. Οι κύριες τεχνικές είναι το σύστημα δύο υβριδίων του σακχαρομύκητα (yeast two hybrid ή Y2H), η βιοφωταύγεια συντονισμού με μεταφορά ενέργειας (bioluminescence resonance energy transfer ή BRET), η συμπληρωματικότητα διμοριακού φθορισμού (bimolecular fluorescence complementation ή BiFC) και η συνθετική θνησιμότητα. [36]

Σύστημα δύο υβριδίων ζύμης

Για τη μέθοδο απαιτούνται οι δύο πρωτεϊνικές περιοχές ενός μεταγραφικού παράγοντα για τη μεταγραφή ενός γονιδίου αναφοράς που έχουν δύο συγκεκριμένες λειτουργίες (α) μία περιοχή που βοηθά την πρόσδεση στο DNA (DNA binding domain ή DBD) και (β) μία περιοχή ενεργοποίησης για την έναρξη της μεταγραφής τους DNA(activation domain ή AD). Τα δύο τμήματα είναι ανεξάρτητα αλλά απαιτούνται και τα δύο για την έκφραση του γονιδίου αναφοράς. Για τη διάκριση της αλληλεπίδρασης δύο πρωτεϊνών, εκφράζεται η μία πρωτεΐνη στην περιοχή DBD και η άλλη στην περιοχή AD διαφορετικών στελεχών ζύμης. Έπειτα από σύντηξη των δύο στελεχών, υπάρχει μεταγραφή του γονιδίου αναφοράς που επάγεται από τον συγκεκριμένο παράγοντα αν οι δύο πρωτεΐνες έχουν φυσική αλληλεπίδραση. [37]

In silico τεχνικές [38]

Οι τεχνικές γίνονται σε υπολογιστή ή μέσω προσομοιώσεων υπολογιστή. Δεδομένα από διαφορετικές in vivo και in vitro μεθόδους συχνά έχουν ασυμφωνία και εμφανίζεται μεγάλο ποσοστό θετικών σφαλμάτων δείχνοντας αλληλεπίδραση πρωτεϊνών που δεν είναι απαραιτήτως συνδεδεμένες. Συνεπώς δημιουργείται η ανάγκη ανάπτυξης νέων μεθόδων για επιβεβαίωση των αλληλεπιδράσεων μέσω υπολογιστικών εργαλείων που βασίζονται σε δεδομένα αλληλούχισης βάσεων ή δομών, σε δεδομένα από in silico σύστημα δύο υβριδίων, σε φυλογενετικά δένδρα ή προσεγγίσεις βασισμένες στη γονιδιακή έκφραση. [39][40]

Οι υπολογιστικές μέθοδοι αρχικά αναπτύχθηκαν κατασκευάζοντας βάσεις δεδομένων για αλληλεπιδράσεις που προσδιορίστηκαν πειραματικά. Έπειτα εφαρμόστηκαν τεχνικές εξόρυξης δεδομένων από αυτές τις βάσεις ώστε να ληφθούν πληροφορίες από το μεγάλο όγκο δεδομένων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων για δημιουργία δικτύων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων. Δεδομένου ότι οι πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν έχουν αυξημένη πιθανότητα να είναι λειτουργικά συνδεδεμένες, αναπτύχθηκαν υπολογιστικά εργαλεία για τη διερεύνηση δικτύων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων ώστε να προβλεφτούν λειτουργικά χαρακτηριστικά των πρωτεϊνών και νέες αλληλεπιδράσεις από τις ήδη γνωστές. [39][40]

Υπολογιστικές μέθοδοι πρόβλεψης

Παρέχουν μία συμπληρωματική προσέγγιση για την ανίχνευση πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων και προσπαθούν να κατευθύνουν τη γνώση ήδη ταυτοποιημένων αλληλεπιδράσεων προς πρόβλεψη νέων. Συχνά δίνουν μία κατεύθυνση για το σχεδιασμό πειραμάτων ώστε να επιβεβαιωθούν αυτές οι προβλέψεις. Αυτές οι προσεγγίσεις μπορούν να ταξινομηθούν σε 5 κατηγορίες βασισμένες σε πληροφορίες από μελέτες γονιδιωματικής, εξελικτικές σχέσεις, πρωτεϊνικές δομές τριών διαστάσεων, περιοχές πρωτεϊνών και πρωτοταγείς πρωτεϊνικές δομές (Εικόνες Α, Β, Γ, Δ, Ε [38]).

Τα γονιδιώματα που έχουν αλληλουχηθεί πλήρως παρέχουν πληροφορίες για τη διάταξη των γονιδίων και την εξελικτική συντήρηση αυτής της διάταξης ανάμεσα στα είδη υποδεικνύοντας ποια μπορεί να σχετίζονται λειτουργικά. [41][42][43]

Οι εξελικτικές σχέσεις μεταξύ δύο πρωτεϊνών μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κατανόηση της φυσικής και λειτουργικής σχέσης τους. Το φυλογενετικό προφίλ μιας πρωτεΐνης περιγράφει την παρουσία ομολόγων μεταξύ οργανισμών και παρόμοια προφίλ μεταξύ πρωτεϊνών μπορεί να υποδεικνύουν και λειτουργική συσχέτιση. [44][45]

Η πειραματικά αυξανόμενη ταυτοποίηση πρωτεϊνικών δομών έχει οδηγήσει στη χρησιμοποίηση της τρισδιάστατης δομής των πρωτεϊνών για την πρόβλεψη της φυσικής πρόσδεσής τους. Έχει επίσης δειχθεί ότι πρωτεΐνες με μεγάλη ομολογία αλληλεπιδρούν με τον ίδιο ή παρόμοιο τρόπο. [46][47]

Πολλές υπολογιστικές τεχνικές βασίζονται μόνο στη συντήρηση πρωτεϊνικών περιοχών. Με τη χρησιμοποίηση εξελικτικά συντηρημένων πρωτεϊνικών περιοχών μπορούν να εκτιμηθούν οι πιθανότητες αλληλεπίδρασης κάθε ζεύγους περιοχών. Δημιουργείται οπότε ένα δίκτυο πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ περιοχών των πρωτεϊνών, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη αλληλεπιδράσεων μεταξύ των πρωτεϊνών.[48][49][50]

Προσεγγίσεις που βασίζονται στην πρωτοταγή δομή των πρωτεϊνών στηρίζονται στην υπόθεση ότι οι πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις μπορεί να διαμεσολαβούνται μέσω συγκεκριμένου αριθμού μικρών επαναλαμβανόμενων πολυπεπτιδικών αλληλουχιών. Η εφαρμογή μηχανών διανυσματικής υποστήριξης (support vector machines ή SVM) έχει δείξει ότι η πρωτοταγής αλληλουχία μιας αμινοξικής ακολουθίας μπορεί να ταυτοποιήσει αλληλεπιδράσεις. [51][52]

Επαλήθευση πειραματικά καθορισμένων αλληλεπιδράσεων

Έχει βρεθεί ότι μεταξύ πειραματικών και βιοπληροφορικών μεθόδων υπάρχει χαμηλό επίπεδο επικαλύψεων. Ένας τρόπος επαλήθευσης των υπολογιστικών μεθόδων είναι το μέτρο «σχετικότητας αλληλεπίδρασης» (interaction generality ή IG1). Αυτό είναι ο αριθμός πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε μία αλληλεπίδραση ή ο αριθμός των πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν άμεσα με το ζεύγος πρωτεϊνών στόχο. Αυτό το μέτρο βασίζεται στην υπόθεση πως πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν και εμφανίζονται να συμμετέχουν σε αλληλεπιδράσεις με άλλες πρωτεΐνες που δε συμμετέχουν σε κάποιο άλλο δίκτυο αλληλεπιδράσεων, είναι πιο πιθανό να είναι ψευδώς θετικές. Λαμβάνοντας υπόψη και τις τοπολογικές ιδιότητες του πρωτεϊνικού δικτύου αλληλεπιδράσεων δημιουργήθηκε ένα νέο μέτρο, το IG2 με μεγαλύτερη ακρίβεια πρόβλεψης. [53]

Ένα άλλο μέτρο για τον καθορισμό της αξιοπιστίας μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ δύο πρωτεϊνών είναι η συσχέτιση των επιπέδων έκφρασης των mRNA τους. Αυτό χρησιμοποιείται για να δημιουργηθεί ένα προφίλ έκφρασης της αξιοπιστίας (expression profile reliability ή EPR). Μία μέθοδος παράλογης επαλήθευσης (paralogous verification method ή PVM) έχει αναπτυχθεί στην οποία ανιχνεύονται παράλογες αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών από βάσεις δεδομένων αλληλεπίδρασης και βάση του αριθμού τους αποφασίζεται η αξιοπιστία τους. [54]

Βάσεις δεδομένων [55]

Ο μεγάλος αριθμός πειραματικών δεδομένων για πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις έχει δημιουργήσει την ανάγκη κατασκευής βιολογικών βάσεων δεδομένων για την καλύτερη οργάνωση και διάδοση αυτών των δεδομένων μέσω υπολογιστών.

Υπάρχουν οι πρωταρχικές βάσεις δεδομένων που έχουν προκύψει από πειραματικά δεδομένα δημοσιευμένων μελετών μεγάλης ή μικρής κλίμακας: BIND (Biomolecular Interaction Network Database, http://bond.unleashedinformatics.com/), BioGRID (Biological General Repository for Interaction Datasets, http://www.thebiogrid.org/), DIP (Database of Interacting Proteins, http://dip.doe-mbi.ucla.edu/dip/), HPRD (Human Protein Reference Database, http://www.hprd.org/), IntAct (IntAct Molecular Interaction Database, http://www.ebi.ac.uk/intact/), MINT (Molecular INTeraction database, http://mint.bio.uniroma2.it/mint/), MIPS-MPact (MIPS protein interaction resource on yeast, http://mips.gsf.de/genre/proj/mpact/), MIPS-MPPI (MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database, http://mips.gsf.de/proj/ppi).

Έπειτα δημιουργήθηκαν βάσεις δεδομένων που προέκυψαν από ενσωμάτωση και ενοποίηση των δεδομένων από πρωταρχικές βάσεις που αναφέρθηκαν. Μερικές από αυτές είναι: APID (Agile Protein Interaction DataAnalyzer, http://bioinfow.dep.usal.es/apid/), MPIDB (The Microbial Protein Interaction Database, http://www.jcvi.org/mpidb/), PINA (Protein Interaction Network Analysis platform, http://csbi.ltdk.helsinki.fi/pina/)

Τέλος, δημιουργήθηκαν βάσεις από πειραματικά δεδομένα σε συνδυασμό με προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις που έχουν προκύψει από ετερογενή βιολογικά δεδομένα όπως: MiMI (Michigan Molecular Interactions, http://mimi.ncibi.org/MimiWeb/), PIPs (Human PPI Prediction database, http://www.compbio.dundee.ac.uk/www-pips/), OPHID (Online Predicted Human Interaction Database, http://ophid.utoronto.ca/), STRING (Known and Predicted Protein-Protein Interactions, http://string.embl.de/), UniHI Unified Human Interactome, http://www.mdc-berlin.de/unihi/).

Παράμετροι δικτύων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων

Η θεωρία δικτύων παρέχει μέτρα ποσοτικοποίησης των παραμέτρων ενός δικτύου, τα οποία χρησιμοποιούνται και για την περιγραφή του. Χρησιμοποιώντας αυτά τα μέτρα μπορούμε να χαρακτηρίσουμε αλλά και να συγκρίνουμε μεταξύ τους περίπλοκα δίκτυα.

Συνδεσιμότητα ή βαθμός

Κάθε πρωτεΐνη σε ένα δίκτυο αποτελεί έναν κόμβο. Το πιο βασικό χαρακτηριστικό ενός κόμβου ενός δικτύου είναι ο βαθμός του, k, ο οποίος αναπαριστά τον αριθμό των άμεσων συνδέσεων ή ακμών που έχει ο κόμβος με άλλους κόμβους του δικτύου.

Κατανομή βαθμού

Η κατανομή βαθμού, P(k), δίνει την πιθανότητα που έχει ένας συγκεκριμένος κόμβος του δικτύου να έχει ακριβώς k ακμές ή αλλιώς συνδέσεις. Η πιθανότητα αυτή υπολογίζεται μετρώντας τον αριθμό των κόμβων N(k) με k=1,2,… ακμές και διαιρώντας τον αριθμό αυτό με τον αριθμώ των συνολικών κόμβων Ν. Η κατανομή του βαθμού ενός δικτύου είναι ένα βασικό χαρακτηριστικό το οποίο μας επιτρέπει να ξεχωρίζουμε μεταξύ των διαφορετικών τοπολογιών ενός δικτύου, οι οποίες θα αναλυθούν και παρακάτω [56].

Συντελεστής ομαδοποίησης

Ο συντελεστής ομαδοποίησης C, ο οποίος πρώτη φορά ορίστηκε από τους Watts και Strogatz [57], περιγράφει πόσο συνδεδεμένοι είναι οι γείτονες ενός επιλεγμένου κόμβου με τους δικούς τους γειτονικούς κόμβους. Ο μέσος συντελεστής ομαδοποίησης για όλους τους κόμβους ενός δικτύου θεωρείται ως ο συντελεστής ομαδοποίησης του δικτύου συνολικά. Σε έναν μη κατευθυνόμενο δίκτυο, ή αν χρησιμοποιήσουμε την ορολογία της επιστήμης των δικτύων ένα μη κατευθυνόμενο γράφο, αν ένας κόμβος vi έχει ki γείτονες, μπορούν να υπάρχουν ki(k-1)/2 ακμές μεταξύ των κόμβων μεταξύ των γειτόνων της γειτονιάς Νi. Ο συντελεστής ομαδοποίησης για έναν μη κατευθυνόμενο γράφο χαρακτηρίζει λοιπόν την τάση που έχουν οι κόμβοι ενός δικτύου να κάνουν «συστάδες» ή ομάδες. O C(k) ορίζεται ως ο μέσος συντελεστής ομαδοποίησης ενός δικτύου για όλους τους κόμβους του με k συνδέσεις.

Χαρακτηριστικό μήκος μονοπατιού

Το χαρακτηριστικό μήκος μονοπατιού L ορίζεται ως ο αριθμός των ακμών στο κοντινότερο μονοπάτι μεταξύ δύο κόμβων, υπολογίζοντας τον μέσο όρο για όλα τα ζευγάρια κόμβων. Μετράει το πόσο απομακρυσμένοι είναι τυπικά δυο κόμβοι μέσα στο δίκτυο [57]. Επεκτείνοντας τον ορισμό αυτό, μπορούμε να πούμε ότι αναπαριστά το πόσο εύκολα και σύντομα μπορούμε να μετακινηθούμε από έναν κόμβο στον επόμενο μέσα στο δίκτυο [56].

Διάμετρος δικτύου

Η διάμετρος του δικτύου d είναι η μεγαλύτερη απόσταση μεταξύ δύο οποιωνδήποτε κόμβων σε ένα δίκτυο[58]. Μπορούμε επίσης να τη χαρακτηρίσουμε ως το «μακρύτερο» κοντινότερο μονοπάτι μεταξύ δύο κόμβων ενός δικτύου. Αρκετοί συγγραφείς χρησιμοποιούν τη διάμετρο δικτύου για να περιγράψουν τη μέση τοπογραφική απόσταση μέσα σ ένα δίκτυο, δηλαδή το χαρακτηριστικό μήκος μονοπατιού, παρόλο που σε απόλυτους όρους, αυτά τα δύο μέτρα διαφέρουν.

Ενδιαμεσότητα

Η ενδιαμεσότητα (CB) είναι ένα μέσο μέτρησης της κεντρικότητας ενός κόμβου μέσα σε έναν γράφο, δηλαδή ποιοι κόμβοι είναι ανάμεσα στο μονοπάτι μεταξύ δύο γειτονικών κόμβων. Αν δεν υπήρχαν αυτοί οι ενδιάμεσοι κόμβοι, οι δύο γείτονες δεν θα μπορούσαν να επικοινωνήσουν, άρα η ενδιαμεσότητα χαρακτηρίζει σημαντικούς κόμβους οι οποίοι βρίσκονται σε μεγάλο ποσοστό των μονοπατιών μεταξύ άλλων κόμβων του δικτύου [58]. Ένας παρόμοιος ορισμός δίνεται και από τους Girvan και Newman [59].

Τοπολογίες δικτύων

Η τοπολογία ενός δικτύου πολύ συχνά μας αποκαλύπτει πληροφορίες σχετικά με το πόσο σημαντικό είναι ένα βιολογικό δίκτυο. Πολύ συχνά τα βιολογικά δίκτυα ακολουθούν συγκεκριμένους κανόνες και πρότυπα, τα οποία μπορούν και να χρησιμοποιήσουν οι επιστήμονες για να τα εντοπίσουν, χαρακτηρίσουν και εξάγουν σημαντική βιολογική γνώση.

Τυχαία δίκτυα

Ένα τυχαίο δίκτυο, ή αλλιώς ένα δίκτυο Erdős–Rényi ξεκινά με έναν Ν αριθμό κόμβων και συνδέει κάθε ζεύγος κόμβων με μία πιθανότητα p, η οποία λοιπόν δημιουργεί έναν γράφο με περίπου pN(N-1)/2 τυχαία τοποθετημένες συνδέσεις. Οι βαθμοί των κόμβων ακολουθούν την κατανομή Πουασσόν, καταδεικνύοντας ότι η πλειοψηφία των κόμβων θα έχει και παρόμοιο αριθμό ακμών [56]. Για αρκετά μικρή πιθανότητα p, το δίκτυο θα είναι αρκετά αποσυνδεδεμένο και θα αποτελείται από απομονωμένα «νησιά», ενώ αν p>log(N)/N σχεδόν όλοι οι κόμβοι θα είναι πλήρως συνδεδεμένοι [58].

Δίκτυα μικρού κόσμου

Τα δίκτυα μικρού κόσμου πρώτη φορά εισήχθησαν από τους Watts και Strogatz ώστε να περιγράψουν δίκτυα με πολύ συγκεκριμένη τοπολογία: ο κάθε κόμβος έχει πολύ λίγους γείτονες, αλλά μπορούμε να φτάσουμε από έναν κόμβο σε έναν άλλον με σχετικά μικρό μέσο αριθμό βημάτων, κάτι που συχνά περιγράφεται και ως «έξι βαθμοί διαχωρισμού» [60]. Δίκτυα μικρού κόσμου μπορούν να κατασκευαστούν «ανασυνδέοντας» δίκτυα που μοιάζουν με διασυνδεδεμένο δακτύλιο [57]. Ένα τυπικό πλέγμα δακτυλίου μοιάζει με κομπολόι, όπου οι χάντρες είναι οι κόμβοι, οι οποίοι είναι συνδεδεμένοι μόνο με τους δύο άλλους κόμβους-χάντρες δεξιά και αριστερά του, με μόνη διαφορά ότι είναι και συνδεδεμένο εκτός από αυτούς και με τους αμέσως επόμενους γείτονες από τις διπλανές του χάντρες. Άρα, κάθε κόμβος είναι συνδεδεμένος με 4 κοντινούς γείτονες στο κυκλικό αυτό πλέγμα. Αν αρχίσουμε να αντικαθιστούμε αυτές τις συνδέσεις με τυχαίες, με μια πιθανότητα φ=[0,1] αυξάνοντας δηλαδή συνεχόμενα την τυχαιότητα των συνδέσεων, ξεκινάμε από την απόλυτη τάξη και μπορούμε να καταλήξουμε στην απόλυτη αταξία. Αυτή ακριβώς η διαδικασία είναι που δημιουργεί τα δίκτυα μικρού κόσμου. Το «ιδανικό» δίκτυο μικρού κόσμου παρουσιάζει μεγάλο συντελεστή ομαδοποίησης και παράλληλα μικρό χαρακτηριστικό μήκος μονοπατιού μεταξύ των κόμβων του. Αυτός ο τύπος δικτύου αντιπροσωπεύει αρκετά βιολογικά δίκτυα, όπως τα μεταβολικά δίκτυα κ.ά., επιτρέποντας λοιπόν την άμεση επικοινωνία των μερών αυτών των δικτύων, άρα πιθανές αλλαγές σε τμήματα τους εξαπλώνονται άμεσα [56]. Η κατανομή των κόμβων ανάλογα με το πόσες συνδέσεις φέρουν σε ένα δίκτυο μικρού κόσμου ακολουθεί τον «νόμο δύναμης», δηλαδή η πλειοψηφία των κόμβων φέρουν ελάχιστες ακμές, ενώ μια πολύ μικρή μειοψηφία είναι άκρως διασυνδεδεμένη [61].

Δίκτυα Χωρίς Κλίμακα

Τα δίκτυα χωρίς κλίμακα χαρακτηρίζονται από κατανομή βαθμού που ακολουθεί το νόμο δύναμης. Η πιθανότητα ένας κόμβος να έχει k συνδέσεις δίνεται από το P(k) ~k-γ, όπου γ είναι o βαθμός του εκθέτη. Η εισαγωγή του δικτύου αυτού έγινε από τους Barabasi και Albert. Η τιμή του γ καθορίζει αρκετές από τις ιδιότητες του δικτύου [62]. Για μικρές τιμές του γ, οι κεντρικοί, πολύ συνδεδεμένοι, κόμβοι του δικτύου γίνονται πολύ σημαντικοί. Για γ>3 αυτοί οι άκρως συνδεδεμένοι κόμβοι δεν είναι αρκετά σημαντικοί, ενώ για τιμές 2<γ<3 υπάρχει μια ιεραρχία τέτοιων «κεντρικών» κόμβων, με τους πιο συνδεδεμένους από αυτούς να είναι σε σύνδεση με ένα μικρό τμήμα του δικτύου. Σημαντικό χαρακτηριστικό των δικτύων χωρίς κλίμακα είναι ότι είναι άκρως ανθεκτικά σε τυχαίες αφαιρέσεις κόμβων, καθώς και ευαίσθητα σε αφαίρεση «κεντρικών» κόμβων. Αυτά τα χαρακτηριστικά παρατηρούνται και στην πλειοψηφία των βιολογικών δικτύων, άρα το μοντέλο των δικτύων χωρίς κλίμακα τα περιγράφει με τον καλύτερο δυνατό τρόπο, αφού η λογική πίσω από αυτό μας αποκαλύπτει πληροφορίες σχετικά με τη δυναμική του δικτύου, ιδίως από την οπτική της εξέλιξης. Φαινόμενα όπως ο διπλασιασμός γονιδίων, τα δίκτυα των οποίων επεκτείνονται συνεχώς, αφού προστίθενται συνεχώς νέοι κόμβοι, οι οποίοι συνδέονται κυρίως σε άλλους υπάρχοντες κόμβους με πολλαπλές συνδέσεις [58].

Εφαρμογές

Ρόλος των δικτύων στην Ιατρική

Μια ασθένεια είναι σπάνια συνέπεια μιας ανωμαλίας σε ένα μόνο γονίδιο, αλλά είναι συνήθως το αποτέλεσμα σύνθετων αλληλεπιδράσεων και διαταραχών που αφορούν μεγάλα σύνολα γονιδίων και τις σχέσεις τους με διάφορα συστατικά του κυττάρου. Επομένως αναπτύχθηκαν δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης για την κατανόηση ασθενειών[63]. Τα δίκτυα αυτά λειτουργούν ως εργαλεία για την αποκρυπτογράφηση της μοριακής βάσης των ασθενειών. Επιπλέον, η αλληλούχιση του γονιδιώματος και η πρόοδος στην πρωτεομική οδήγησε στην αναγνώριση άγνωστων λειτουργιών των πρωτεϊνών. Τα δίκτυα αλληλεπίδρασης ενδέχεται να δώσουν ενδείξεις σχετικά με τις λειτουργίες πρόσφατα ανακαλυφθεισών πρωτεϊνών ή για νέες λειτουργίες ήδη αναγνωρισμένων πρωτεϊνών[64][65][66][67][68].

Οι υποσχόμενες εφαρμογές των δικτύων αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης σε βάσεις δεδομένων ασθενειών είναι: (i) η ταυτοποίηση των γονιδίων και των πρωτεϊνών που συνδέονται με τις ασθένειες, (ii) η μελέτη των ιδιοτήτων του δικτύου και η σχέση τους με τις καταστάσεις ασθένειας, (iii) ο προσδιορισμός υποδικτύων που σχετίζονται με την ασθένεια και (iv) η ταξινόμηση των ασθενειών βάσει αυτών των δικτύων[69]. Η παγκόσμια κατανόηση των δικτύων θα επιτρέψει στους ερευνητές να εξετάσουν τις οδούς ασθένειας και να προσδιορίσουν στρατηγικές για τον έλεγχο τους. Η ενσωμάτωση λειτουργικών γενομικών και πρωτεομικών δεδομένων για την επίτευξη δυναμικής ανάλυσης δικτύων θα βελτιώσει περαιτέρω την ιατρική έρευνα. Τα δίκτυα έχουν χρησιμοποιηθεί για την κατανόηση των μηχανισμών των ασθενειων[70][71], για τη μελέτη συννοσηροτήτων[72][73], για την ανάλυση θεραπευτικών φαρμάκων και των στόχους τους[74][75][76] και για την ανακάλυψη νέων βιοδεικτών[77][78].

Ρόλος στην κατασκευή φαρμάκων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών επιδρούν στην λειτουργία τους και παίζουν βασικό ρόλο σχεδόν σε κάθε κυτταρική διαδικασία. Οι επιφάνειες διεπαφής δύο αλληλοεπιδρώντων πρωτεϊνών αποτελείται κυρίως από μία μεγάλη, επίπεδη και μη συνεχή επιφάνεια χωρίς διακριτά σημεία σύνδεσης και είναι θωρακισμένη από μόρια διαλύτες και ιόντα[21]. Ως εκ τούτου, φαινόταν απίθανο ότι αυτές οι επιφάνειες διεπαφής θα μπορούσαν να διαταραχθούν από τα κλασικά φάρμακα με μικρό μοριακό βάρος. Με την ανάπτυξη δικτυών πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων επιτυγχάνεται η αναγνώριση συγκεκριμένων «hotspot», τα οποία είναι έγκυροι στόχοι για θεραπευτική παρέμβαση φαρμάκων μικρού μοριακού βάρους. Τα «hotspots» μπορεί να είναι συμπαγείς συγκεντρωτικές περιοχές αμινοξικών κατάλοιπων εντός της επιφάνειας διεπαφής που αντιπροσωπεύουν το μεγαλύτερο μέρος της δεσμευτικής ενέργειας[79] [80] αλλά και κοιλάδων (grooves) στις διαμορφώσεις των προσαρμοστικών πρωτεϊνικών επιφανειών [81]. Σε αντίθεση με τη συντηρημένη δραστική περιοχή των ενζύμων που συχνά στοχοποιείται από τα «κλασικά» φάρμακα, οι πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις αφορούν πολύ συγκεκριμένους περιοχές σύνδεσης και σημεία αναγνώρισης, επιτρέποντας την ανάπτυξη πολύ συγκεκριμένων φαρμάκων. Επιπλέον, επιτρέπεται η ανάπτυξη φαρμάκων με βελτιωμένη ειδικότητα και λιγότερες παρενέργειες. Έτσι, μπορεί να επιτευχθεί επιπρόσθετη εξειδίκευση διακόπτοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ πρωτεϊνών σχετιζόμενων με ασθένεια, διατηρώντας παράλληλα τις αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης με υποστρώματα που είναι απαραίτητα για τις κανονικές κυτταρικές λειτουργίες άθικτες. Η χρησιμότητα των δικτύων πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης στην κατασκευή φαρμάκων ανοίγει ένα ευρύ φάσμα ευκαιριών για τη θεραπεία ασθενειών. Δεδομένου ότι ο εκτιμώμενος αριθμός πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ανθρώπινων πρωτεϊνών κυμαίνεται μεταξύ 130.000[82] και 650.000 [83], αυτό επεκτείνει σημαντικά τους στόχους της φαρμακευτικής θεραπείας, ακόμη και όταν μόνο ένα μικρό τμήμα αυτών των αλληλεπιδράσεων αφορούν ασθένεια. Ιδιαίτερα σε τομείς όπου ο αριθμός των κλασικών στόχων μεμονωμένων πρωτεϊνών είναι περιορισμένος, όπως στην ιολογία και τη βακτηριολογία, η προσφορά των δικτύων πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης μπορεί να αποδειχθεί ζωτικής σημασίας.

Παραπομπές

  1. ↑ De Las Rivas, Javier; Fontanillo, Celia (2010-06-24). «Protein–Protein Interactions Essentials: Key Concepts to Building and Analyzing Interactome Networks». PLoS Computational Biology 6 (6). doi:10.1371/journal.pcbi.1000807. ISSN 1553-734X. PMID 20589078. PMC PMC2891586. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2891586/. 
  2. ↑ Pawson, Tony; Nash, Piers (2000-05-01). «Protein–protein interactions define specificity in signal transduction» (στα αγγλικά). Genes & Development 14 (9): 1027–1047. doi:10.1101/gad.14.9.1027. ISSN 0890-9369. PMID 10809663. http://genesdev.cshlp.org/content/14/9/1027. 
  3. ↑ Massagué, J. (1998-06). «TGF-β SIGNAL TRANSDUCTION». Annual Review of Biochemistry 67 (1): 753–791. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.753. ISSN 0066-4154. http://dx.doi.org/10.1146/annurev.biochem.67.1.753. 
  4. ↑ Ashkenazi, A. (1998-08-28). «Death Receptors: Signaling and Modulation». Science 281 (5381): 1305–1308. doi:10.1126/science.281.5381.1305. http://dx.doi.org/10.1126/science.281.5381.1305. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Bhattacharyya, R. P., et al. (2006). "Domains, motifs, and scaffolds: the role of modular interactions in the evolution and wiring of cell signaling circuits." Annu Rev Biochem 75: 655-680.
  6. ↑ Stein, A., et al. (2009). "Dynamic interactions of proteins in complex networks: a more structured view." FEBS J 276(19): 5390-5405.
  7. ↑ Bashor, C. J., et al. (2010). "Rewiring cells: synthetic biology as a tool to interrogate the organizational principles of living systems." Annu Rev Biophys 39: 515-537.
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Nooren, I. M. and J. M. Thornton (2003). "Diversity of protein-protein interactions." EMBO J 22(14): 3486-3492.
  9. ↑ Park, S. H., et al. (2009). "Prediction of protein-protein interaction types using association rule based classification." BMC Bioinformatics 10: 36.
  10. ↑ Jeong, H., et al. (2001). "Lethality and centrality in protein networks." Nature 411(6833): 41-42.
  11. ↑ Finzel, B. C., et al. (1985). "Structure of ferricytochrome c' from Rhodospirillum molischianum at 1.67 A resolution." J Mol Biol 186(3): 627-643.
  12. ↑ Braig, K., et al. (1994). "The crystal structure of the bacterial chaperonin GroEL at 2.8 A." Nature 371(6498): 578-586
  13. ↑ Boisvert, D. C., et al. (1996). "The 2.4 A crystal structure of the bacterial chaperonin GroEL complexed with ATP gamma S." Nat Struct Biol 3(2): 170-177.
  14. ↑ Lowe, J., et al. (2001). "Refined structure of alpha beta-tubulin at 3.5 A resolution." J Mol Biol 313(5): 1045-1057.
  15. ↑ 15,0 15,1 Perkins, J. R., et al. (2010). "Transient protein-protein interactions: structural, functional, and network properties." Structure 18(10): 1233-1243.
  16. ↑ Zhu, H., et al. (2006). "NOXclass: prediction of protein-protein interaction types." BMC Bioinformatics 7: 27.
  17. ↑ Krishna, S. S. and L. Aravind (2010). "The bridge-region of the Ku superfamily is an atypical zinc ribbon domain." J Struct Biol 172(3): 294-299.
  18. ↑ Vetter, I. R. and A. Wittinghofer (2001). "The guanine nucleotide-binding switch in three dimensions." Science 294(5545): 1299-1304.
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 19,3 Nooren, I. M. and J. M. Thornton (2003). "Structural characterisation and functional significance of transient protein-protein interactions." J Mol Biol 325(5): 991-1018.
  20. ↑ Janin, J., et al. (2008). "Protein-protein interaction and quaternary structure." Q Rev Biophys 41(2): 133-180.
  21. ↑ 21,0 21,1 Jones, S. and J. M. Thornton (1997). "Analysis of protein-protein interaction sites using surface patches." J Mol Biol 272(1): 121-132. Σφάλμα αναφοράς: Μη έγκυρη ετικέτα <ref> • όνομα " Jones " ορίζεται πολλές φορές με διαφορετικό περιεχόμενο
  22. ↑ Lo Conte, L., et al. (1999). "The atomic structure of protein-protein recognition sites." J Mol Biol 285(5): 2177-2198.
  23. ↑ Ansari, S. and V. Helms (2005). "Statistical analysis of predominantly transient protein-protein interfaces." Proteins 61(2): 344-355.
  24. ↑ Mintseris, J. and Z. Weng (2005). "Structure, function, and evolution of transient and obligate protein-protein interactions." Proc Natl Acad Sci U S A 102(31): 10930-10935.
  25. ↑ Dey, S., et al. (2010). "The subunit interfaces of weakly associated homodimeric proteins." J Mol Biol 398(1): 146-160.
  26. ↑ Dinkel, H., et al. (2014). "The eukaryotic linear motif resource ELM: 10 years and counting." Nucleic Acids Res 42(Database issue): D259-266.
  27. ↑ Nyfeler, B., et al. (2005). "Capturing protein interactions in the secretory pathway of living cells." Proc Natl Acad Sci U S A 102(18): 6350-6355.
  28. ↑ Aloy, P. and R. B. Russell (2006). "Structural systems biology: modelling protein interactions." Nat Rev Mol Cell Biol 7(3): 188-197.
  29. ↑ Nooren, I. M.A. (2003-07-15). «NEW EMBO MEMBER'S REVIEW: Diversity of protein-protein interactions». The EMBO Journal 22 (14): 3486–3492. doi:10.1093/emboj/cdg359. ISSN 1460-2075. http://dx.doi.org/10.1093/emboj/cdg359. 
  30. ↑ Sudol, Marius; Chen, Henry I.; Bougeret, Cecile; Einbond, Aaron; Bork, Peer (1995-08-01). «Characterization of a novel protein-binding module - the WW domain». FEBS Letters 369 (1): 67–71. doi:10.1016/0014-5793(95)00550-s. ISSN 0014-5793. http://dx.doi.org/10.1016/0014-5793(95)00550-s. 
  31. ↑ Kim, Eunjoon; Sheng, Morgan (2004-10). «PDZ domain proteins of synapses». Nature Reviews Neuroscience 5 (10): 771–781. doi:10.1038/nrn1517. ISSN 1471-003X. http://dx.doi.org/10.1038/nrn1517. 
  32. ↑ Bach, Ingolf (2000-03). «The LIM domain: regulation by association». Mechanisms of Development 91 (1-2): 5–17. doi:10.1016/s0925-4773(99)00314-7. ISSN 0925-4773. http://dx.doi.org/10.1016/s0925-4773(99)00314-7. 
  33. ↑ Gimona, Mario; Djinovic-Carugo, Kristina; Kranewitter, Wolfgang J.; Winder, Steven J. (2001-12-07). «Functional plasticity of CH domains». FEBS Letters 513 (1): 98–106. doi:10.1016/s0014-5793(01)03240-9. ISSN 0014-5793. http://dx.doi.org/10.1016/s0014-5793(01)03240-9. 
  34. ↑ Knight, Mary Jane; Leettola, Catherine; Gingery, Mari; Li, Hao; Bowie, James U. (2011-08-18). «A human sterile alpha motif domain polymerizome». Protein Science 20 (10): 1697–1706. doi:10.1002/pro.703. ISSN 0961-8368. http://dx.doi.org/10.1002/pro.703. 
  35. ↑ «Protein interaction networks computational analysis | Computational biology and bioinformatics». Cambridge University Press (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 27 Μαΐου 2018. 
  36. ↑ 36,0 36,1 36,2 Rao, V. Srinivasa; Srinivas, K.; Sujini, G. N.; Kumar, G. N. Sunand (2014). «Protein-protein interaction detection: methods and analysis». International Journal of Proteomics 2014: 147648. doi:10.1155/2014/147648. ISSN 2090-2166. PMID 24693427. PMC PMC3947875. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24693427. 
  37. ↑ Ito, T.; Chiba, T.; Ozawa, R.; Yoshida, M.; Hattori, M.; Sakaki, Y. (2001-04-10). «A comprehensive two-hybrid analysis to explore the yeast protein interactome». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (8): 4569–4574. doi:10.1073/pnas.061034498. ISSN 0027-8424. PMID 11283351. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11283351. 
  38. ↑ 38,0 38,1 Meike., Werther,· Harald., Seitz, (2008). Protein-protein interaction. Berlin: Springer. ISBN 9783540688204. 288440334. 
  39. ↑ 39,0 39,1 Franzot, Giacomo; Carugo, Oliviero (2003-12-01). «Computational approaches to protein-protein interaction» (στα αγγλικά). Journal of Structural and Functional Genomics 4 (4): 245–255. doi:10.1023/B:JSFG.0000016143.91973.1c. ISSN 1345-711X. https://link.springer.com/article/10.1023/B:JSFG.0000016143.91973.1c. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Russell, Robert B.; Alber, Frank; Aloy, Patrick; Davis, Fred P.; Korkin, Dmitry; Pichaud, Matthieu; Topf, Maya; Sali, Andrej (2004-6). «A structural perspective on protein-protein interactions». Current Opinion in Structural Biology 14 (3): 313–324. doi:10.1016/j.sbi.2004.04.006. ISSN 0959-440X. PMID 15193311. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15193311. 
  41. ↑ Dandekar, T.; Snel, B.; Huynen, M.; Bork, P. (1998-9). «Conservation of gene order: a fingerprint of proteins that physically interact». Trends in Biochemical Sciences 23 (9): 324–328. ISSN 0968-0004. PMID 9787636. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9787636. 
  42. ↑ Marcotte, E. M.; Pellegrini, M.; Ng, H. L.; Rice, D. W.; Yeates, T. O.; Eisenberg, D. (1999-07-30). «Detecting protein function and protein-protein interactions from genome sequences». Science (New York, N.Y.) 285 (5428): 751–753. ISSN 0036-8075. PMID 10427000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10427000. 
  43. ↑ Enright, A. J.; Iliopoulos, I.; Kyrpides, N. C.; Ouzounis, C. A. (1999-11-04). «Protein interaction maps for complete genomes based on gene fusion events». Nature 402 (6757): 86–90. doi:10.1038/47056. ISSN 0028-0836. PMID 10573422. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10573422. 
  44. ↑ Pellegrini, M.; Marcotte, E. M.; Thompson, M. J.; Eisenberg, D.; Yeates, T. O. (1999-04-13). «Assigning protein functions by comparative genome analysis: protein phylogenetic profiles». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (8): 4285–4288. ISSN 0027-8424. PMID 10200254. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10200254. 
  45. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. (2001-9). «Similarity of phylogenetic trees as indicator of protein-protein interaction». Protein Engineering 14 (9): 609–614. ISSN 0269-2139. PMID 11707606. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11707606. 
  46. ↑ Ma, Buyong; Elkayam, Tal; Wolfson, Haim; Nussinov, Ruth (2003-05-13). «Protein-protein interactions: structurally conserved residues distinguish between binding sites and exposed protein surfaces». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10): 5772–5777. doi:10.1073/pnas.1030237100. ISSN 0027-8424. PMID 12730379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12730379. 
  47. ↑ Aloy, Patrick; Russell, Robert B. (2003-1). «InterPreTS: protein interaction prediction through tertiary structure». Bioinformatics (Oxford, England) 19 (1): 161–162. ISSN 1367-4803. PMID 12499311. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12499311. 
  48. ↑ Espadaler, Jordi; Romero-Isart, Oriol; Jackson, Richard M.; Oliva, Baldo (2005-08-15). «Prediction of protein-protein interactions using distant conservation of sequence patterns and structure relationships». Bioinformatics (Oxford, England) 21 (16): 3360–3368. doi:10.1093/bioinformatics/bti522. ISSN 1367-4803. PMID 15961445. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15961445. 
  49. ↑ Deng, Minghua; Mehta, Shipra; Sun, Fengzhu; Chen, Ting (2002-10). «Inferring domain-domain interactions from protein-protein interactions». Genome Research 12 (10): 1540–1548. doi:10.1101/gr.153002. ISSN 1088-9051. PMID 12368246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12368246. 
  50. ↑ Han, Dong-Soo; Kim, Hong-Soog; Jang, Woo-Hyuk; Lee, Sung-Doke; Suh, Jung-Keun (2004). «PreSPI: a domain combination based prediction system for protein-protein interaction». Nucleic Acids Research 32 (21): 6312–6320. doi:10.1093/nar/gkh972. ISSN 1362-4962. PMID 15576357. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15576357. 
  51. ↑ Bock, J. R.; Gough, D. A. (2001-5). «Predicting protein--protein interactions from primary structure». Bioinformatics (Oxford, England) 17 (5): 455–460. ISSN 1367-4803. PMID 11331240. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11331240. 
  52. ↑ Martin, Shawn; Roe, Diana; Faulon, Jean-Loup (2005-01-15). «Predicting protein-protein interactions using signature products». Bioinformatics (Oxford, England) 21 (2): 218–226. doi:10.1093/bioinformatics/bth483. ISSN 1367-4803. PMID 15319262. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15319262. 
  53. ↑ Saito, Rintaro; Suzuki, Harukazu; Hayashizaki, Yoshihide (2002-03-01). «Interaction generality, a measurement to assess the reliability of a protein–protein interaction». Nucleic Acids Research 30 (5): 1163–1168. ISSN 0305-1048. PMID 11861907. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC101243/. 
  54. ↑ Deane, Charlotte M.; Salwiński, Łukasz; Xenarios, Ioannis; Eisenberg, David (2002-5). «Protein interactions: two methods for assessment of the reliability of high throughput observations». Molecular & cellular proteomics: MCP 1 (5): 349–356. ISSN 1535-9476. PMID 12118076. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12118076. 
  55. ↑ «Protein–Protein Interactions Essentials: Key Concepts to Building and Analyzing Interactome Networks» (στα αγγλικά). PLOS Computational Biology 6 (6): e1000807. 2010-06-24. doi:10.1371/journal.pcbi.1000807. ISSN 1553-7358. http://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1000807. 
  56. ↑ 56,0 56,1 56,2 56,3 Barabasi, A.L. and Z.N. Oltvai, Network biology: understanding the cell's functional organization. Nat Rev Genet, 2004. 5(2): p. 101-13.
  57. ↑ 57,0 57,1 57,2 Watts, D.J. and S.H. Strogatz, Collective dynamics of 'small-world' networks. Nature, 1998. 393(6684): p. 440-2.
  58. ↑ 58,0 58,1 58,2 58,3 Pavlopoulos, G.A., et al., Using graph theory to analyze biological networks. BioData Min, 2011. 4: p. 10.
  59. ↑ Girvan, M. and M.E. Newman, Community structure in social and biological networks. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(12): p. 7821-6.
  60. ↑ Manna, S.S., Diffusion-limited friendship network: a model for six degrees of separation. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys, 2003. 68(2 Pt 2): p. 027104.
  61. ↑ Jarrett, T.C., et al., Interplay between function and structure in complex networks. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys, 2006. 74(2 Pt 2): p. 026116.
  62. ↑ Barabasi, A.L. and R. Albert, Emergence of scaling in random networks. Science, 1999. 286(5439): p. 509-12.
  63. ↑ Valentini, Giorgio; Paccanaro, Alberto; Caniza, Horacio; Romero, Alfonso E.; Re, Matteo (2014-06). «An extensive analysis of disease-gene associations using network integration and fast kernel-based gene prioritization methods». Artificial Intelligence in Medicine 61 (2): 63–78. doi:10.1016/j.artmed.2014.03.003. ISSN 0933-3657. PMID 24726035. PMC PMC4070077. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0933365714000220. 
  64. ↑ Arga, K Yalçın; Önsan, Z İlsen; Kırdar, Betül; Ülgen, Kutlu Ö; Nielsen, Jens (2007-08-01). «Understanding signaling in yeast: Insights from network analysis» (στα αγγλικά). Biotechnology and Bioengineering 97 (5): 1246–1258. doi:10.1002/bit.21317. ISSN 0006-3592. http://doi.wiley.com/10.1002/bit.21317. 
  65. ↑ Sharan, Roded; Ulitsky, Igor; Shamir, Ron (2007-01-01). «Network‐based prediction of protein function» (στα αγγλικά). Molecular Systems Biology 3 (1): 88. doi:10.1038/msb4100129. ISSN 1744-4292. PMID 17353930. PMC PMC1847944. http://msb.embopress.org/content/3/1/88. 
  66. ↑ Re, Matteo; Mesiti, Marco; Valentini, Giorgio (2012-11). «A Fast Ranking Algorithm for Predicting Gene Functions in Biomolecular Networks» (στα αγγλικά). IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics 9 (6): 1812–1818. doi:10.1109/tcbb.2012.114. ISSN 1545-5963. http://ieeexplore.ieee.org/document/6268265/. 
  67. ↑ Mostafavi, Sara; Ray, Debajyoti; Warde-Farley, David; Grouios, Chris; Morris, Quaid (2008-06-27). «GeneMANIA: a real-time multiple association network integration algorithm for predicting gene function». Genome Biology 9 (1): S4. doi:10.1186/gb-2008-9-s1-s4. ISSN 1474-760X. PMID 18613948. PMC PMC2447538. https://doi.org/10.1186/gb-2008-9-s1-s4. 
  68. ↑ Mesiti, Marco; Re, Matteo; Valentini, Giorgio (2014-12-01). «Think globally and solve locally: secondary memory-based network learning for automated multi-species function prediction» (στα αγγλικά). GigaScience 3 (1): 1–14. doi:10.1186/2047-217X-3-5. PMID 24843788. PMC PMC4006453. https://academic.oup.com/gigascience/article/3/1/1/2682907. 
  69. ↑ Chautard, Emilie; Thierry-Mieg, Nicolas; Ricard-Blum, Sylvie (2010-08-01). «Interaction networks as a tool to investigate the mechanisms of aging» (στα αγγλικά). Biogerontology 11 (4): 463–473. doi:10.1007/s10522-010-9268-5. ISSN 1389-5729. https://link.springer.com/article/10.1007/s10522-010-9268-5. 
  70. ↑ Goh, Kwang-Il; Cusick, Michael E.; Valle, David; Childs, Barton; Vidal, Marc; Barabási, Albert-László (2007-05-22). «The human disease network». Proceedings of the National Academy of Sciences 104 (21): 8685–8690. doi:10.1073/pnas.0701361104. PMID 17502601. PMC PMC1885563. http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0701361104. 
  71. ↑ Yang, Xia; Deignan, Joshua L; Qi, Hongxiu; Zhu, Jun; Qian, Su; Zhong, Judy; Torosyan, Gevork; Majid, Sana και άλλοι. (2009-03-08). «Validation of candidate causal genes for obesity that affect shared metabolic pathways and networks» (στα αγγλικά). Nature Genetics 41 (4): 415–423. doi:10.1038/ng.325. ISSN 1061-4036. PMID 19270708. PMC PMC2837947. http://www.nature.com/articles/ng.325. 
  72. ↑ Lee, D.-S.; Park, J.; Kay, K. A.; Christakis, N. A.; Oltvai, Z. N.; Barabási, A.-L. (2008-07-22). «The implications of human metabolic network topology for disease comorbidity». Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (29): 9880–9885. doi:10.1073/pnas.0802208105. PMID 18599447. PMC PMC2481357. http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0802208105. 
  73. ↑ Park, Juyong; Lee, Deok-Sun; Christakis, Nicholas A.; Barabási, Albert-László (2009-01-01). «The impact of cellular networks on disease comorbidity» (στα αγγλικά). Molecular Systems Biology 5 (1): 262. doi:10.1038/msb.2009.16. ISSN 1744-4292. PMID 19357641. PMC PMC2683720. http://msb.embopress.org/content/5/1/262. 
  74. ↑ Yıldırım, Muhammed A; Goh, Kwang-Il; Cusick, Michael E; Barabási, Albert-László; Vidal, Marc (2007-10). «Drug—target network» (στα αγγλικά). Nature Biotechnology 25 (10): 1119–1126. doi:10.1038/nbt1338. ISSN 1087-0156. http://www.nature.com/articles/nbt1338. 
  75. ↑ Winter, Christof; Kristiansen, Glen; Kersting, Stephan; Roy, Janine; Aust, Daniela; Knösel, Thomas; Rümmele, Petra; Jahnke, Beatrix και άλλοι. (2012-05-17). «Google Goes Cancer: Improving Outcome Prediction for Cancer Patients by Network-Based Ranking of Marker Genes» (στα αγγλικά). PLOS Computational Biology 8 (5): e1002511. doi:10.1371/journal.pcbi.1002511. ISSN 1553-7358. PMID 22615549. PMC PMC3355064. http://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1002511. 
  76. ↑ Gottlieb, Assaf; Stein, Gideon Y.; Ruppin, Eytan; Sharan, Roded (2011-01-01). «PREDICT: a method for inferring novel drug indications with application to personalized medicine» (στα αγγλικά). Molecular Systems Biology 7 (1): 496. doi:10.1038/msb.2011.26. ISSN 1744-4292. PMID 21654673. PMC PMC3159979. http://msb.embopress.org/content/7/1/496. 
  77. ↑ Taylor, Ian W; Linding, Rune; Warde-Farley, David; Liu, Yongmei; Pesquita, Catia; Faria, Daniel; Bull, Shelley; Pawson, Tony και άλλοι. (2009-02). «Dynamic modularity in protein interaction networks predicts breast cancer outcome» (στα αγγλικά). Nature Biotechnology 27 (2): 199–204. doi:10.1038/nbt.1522. ISSN 1087-0156. http://www.nature.com/articles/nbt.1522. 
  78. ↑ Re, Matteo; Valentini, Giorgio (2013-11). «Network-Based Drug Ranking and Repositioning with Respect to DrugBank Therapeutic Categories» (στα αγγλικά). IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics 10 (6): 1359–1371. doi:10.1109/tcbb.2013.62. ISSN 1545-5963. http://ieeexplore.ieee.org/document/6517183/. 
  79. ↑ Moreira, I. S., et al. (2007). "Hot spots--a review of the protein-protein interface determinant amino-acid residues." Proteins 68(4): 803-812.
  80. ↑ Clackson, T. and J. A. Wells (1995). "A hot spot of binding energy in a hormone-receptor interface." Science 267(5196): 383-386.
  81. ↑ Arkin, M. R., et al. (2003). "Binding of small molecules to an adaptive protein-protein interface." Proc Natl Acad Sci U S A 100(4): 1603-1608.
  82. ↑ Venkatesan, K., et al. (2009). "An empirical framework for binary interactome mapping." Nat Methods 6(1): 83-90.
  83. ↑ Stumpf, M. P., et al. (2008). "Estimating the size of the human interactome." Proc Natl Acad Sci U S A 105(19): 6959-6964.
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Δίκτυα_πρωτεϊνικών_αλληλεπιδράσεων&oldid=7054826"