Τριτοταγής δομή πρωτεΐνης

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Τριτοταγής δομή πρωτεΐνης
Η τριτογενής δομή μιας πρωτεΐνης συνίσταται στον τρόπο με τον οποίο σχηματίζεται ένα πολυπεπτίδιο σύνθετου μοριακού σχήματος. Αυτό προκαλείται από αλληλεπιδράσεις ομάδων R όπως ιοντικούς και υδρογονικούς δεσμούς, δισουλφιδικές γέφυρες και υδρόφοβες και υδρόφιλες αλληλεπιδράσεις.

Η τριτοταγής δομή πρωτεΐνης είναι το τρισδιάστατο σχήμα μιας πρωτεΐνης. Η τριτοταγής δομή θα έχει μία πολυπεπτιδική αλυσίδα "σκελετού" με μία ή περισσότερες δευτεροταγείς δομές πρωτεΐνης, τις πρωτεϊνικές περιοχές. Οι πλευρικές αλυσίδες του αμινοξέος μπορεί να αλληλεπιδράσουν και να συνδεθούν με διάφορους τρόπους. Οι αλληλεπιδράσεις και οι δεσμοί των πλευρικών αλυσίδων μέσα σε μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη καθορίζουν την τριτοταγή δομή της. Η τριτοταγής δομή της πρωτεΐνης ορίζεται από τις ατομικές συντεταγμένες της. Αυτές οι συντεταγμένες μπορεί να αναφέρονται είτε σε μια πρωτεϊνική περιοχή είτε σε ολόκληρη την τριτοταγή δομή.[1][2] Κάποιες τριτοταγείς περιοχές μπορεί να διπλώνονται σε τεταρτοταγή δομή.[3]

Ιστορικό[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η επιστήμη της τριτοταγούς δομής των πρωτεϊνών έχει εξελιχθεί από μία υπόθεση σε έναν λεπτομερή ορισμό. Παρόλο που ο Εμίλ Φίσερ είχε προτείνει ότι οι πρωτεΐνες αποτελούνται από αλυσίδες πολυπεπτιδίων και πλευρικές αλυσίδες αμινοξέων, ήταν η Dorothy Maud Wrinch που ενσωμάτωσε την γεωμετρία στην πρόβλεψη των πρωτεϊνικών δομών. Η Wrinch το απέδειξε με το μοντέλο "κυκλόλη", την πρώτη πρόβλεψη της δομής μιας σφαιρικής πρωτεΐνης.[4] Οι σύγχρονες μέθοδοι είναι σε θέση να προσδιορίσουν, χωρίς πρόβλεψη, τριτοταγείς δομές εντός 5 Å (0,5 nm) για μικρές πρωτεΐνες (<120 υπολείμματα) και, υπό ευνοϊκές συνθήκες, βέβαιες δευτεροταγείς προβλέψεις δομής.

Προσδιοριστές (Determinants)[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σταθερότητα των εγγενών καταστάσεων[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Θερμοσταθερότητα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μια πρωτεΐνη διπλωμένη στη φυσική κατάσταση ή διαμόρφωση της έχει συνήθως χαμηλότερη ελεύθερη ενέργεια Γκιμπς (ένας συνδυασμός ενθαλπίας και εντροπίας) από την ξεδιπλωμένη διαμόρφωση. Μια πρωτεΐνη τείνει προς διαμορφώσεις χαμηλής ενέργειας, οι οποίες θα καθορίσουν την πτυχή της πρωτεΐνης στο κυτταρικό περιβάλλον. Επειδή πολλές παρόμοιες διαμορφώσεις θα έχουν παρόμοιες ενέργειες, οι δομές πρωτεϊνών είναι δυναμικές, κυμαίνονται μεταξύ ενός μεγάλου μεγέθους αυτών των παρόμοιων δομών.

Οι σφαιρικές πρωτεΐνες (Globular proteins) έχουν έναν πυρήνα υπολειμμάτων υδρόφοβου αμινοξέος και μια επιφανειακή περιοχή εκτεθειμένη στο νερό - φορτισμένη, με υδρόφιλα υπολείμματα. Αυτή η διάταξη μπορεί να σταθεροποιήσει τις αλληλεπιδράσεις μέσα στην τριτογενή δομή. Παραδείγματος χάρη, σε εκκρινόμενες πρωτεΐνες, οι οποίες δεν λούζονται σε κυτταρόπλασμα, οι δισουλφιδικοί δεσμοί μεταξύ υπολειμμάτων κυστεΐνης βοηθούν στη διατήρηση της τριτοταγούς δομής. Υπάρχει μια ομοιότητα σταθερών τριτογενών δομών που παρατηρούνται σε πρωτεΐνες διαφορετικής λειτουργίας και διαφορετικής εξέλιξης. Παραδείγματος χάρη, το βαρέλι TIM, που ονομάζεται έτσι για το ένζυμο τριφωσφορική ισομεράση, είναι μια κοινή τριτοταγής δομή όπως και το εξαιρετικά σταθερό, διμερές, σπειροειδές σπείρωμα. Ως εκ τούτου, οι πρωτεΐνες μπορούν να ταξινομηθούν από τις δομές που κατέχουν. Οι βάσεις δεδομένων πρωτεϊνών που χρησιμοποιούν μια τέτοια ταξινόμηση περιλαμβάνουν την δομική ταξινόμηση των πρωτεϊνών (Structural Classification of Proteins (SCOP)) και τη κλάση, αρχιτεκτονική, τοπολογία, ομόλογη υπεροικογένεια (CATH (Class, Architecture, Topology, Homologous superfamily)) .

Κινητικές παγίδες (Kinetic traps)[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αναδίπλωση της κινητικής μπορεί να παγιδεύσει μια πρωτεΐνη σε υψηλή-ενεργειακή διαμόρφωση, δηλαδή μια ενδιάμεση διαμόρφωση υψηλής ενέργειας εμποδίζει την πρόσβαση στη διαμόρφωση χαμηλότερης ενέργειας. Η διαμόρφωση υψηλής ενέργειας μπορεί να συμβάλει στη λειτουργία της πρωτεΐνης. Παραδείγματος χάρη, η πρωτεΐνη αιμοσυγκολλητίνη (hemagglutinin) της γρίπης είναι μια απλή πολυπεπτιδική αλυσίδα η οποία όταν ενεργοποιείται, διασπάται πρωτεολυτικά για να σχηματίσει δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Οι δύο αλυσίδες συγκρατούνται σε διαμόρφωση υψηλής ενέργειας. Όταν το τοπικό pH πέσει, η πρωτεΐνη υφίσταται μια ενεργειακά ευνοϊκή διαμόρφωση αναδιάταξης που επιτρέπει σε αυτήν να διεισδύσει στην κυτταρική μεμβράνη του ξενιστή.

Μετασταθερότητα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Κάποιες τριτοταγείς πρωτεϊνικές δομές μπορεί να υπάρχουν σε μακροχρόνιες καταστάσεις που δεν είναι η αναμενόμενη πιο σταθερή κατάσταση. Παραδείγματος χάρη, πολλοί (αναστολείς πρωτεάσης σερίνης) δείχνουν αυτήν τη μετασταθερότητα. Υποβάλλονται σε διαμορφωτική αλλαγή όταν ένας βρόχος της πρωτεΐνης κόβεται από μια πρωτεάση. [5][6][7]

Πρωτεΐνες συνοδείας (τσαπερόνια) (Chaperone proteins)[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Θεωρείται συνήθως ότι η φυσική κατάσταση μιας πρωτεΐνης είναι επίσης η πιο θερμοδυναμικά σταθερή και ότι μια πρωτεΐνη θα φθάσει στην φυσική της κατάσταση, δεδομένης της χημικής κινητικής της, πριν να μεταφραστεί. Η πρωτεΐνη συνοδείας εντός του κυτταροπλάσματος ενός κυττάρου βοηθά ένα νεοσυντεθέν πολυπεπτίδιο να επιτύχει τη φυσική του κατάσταση. Ορισμένες πρωτεΐνες συνοδείας είναι ιδιαίτερα εξειδικευμένες στη λειτουργία τους, παραδείγματος χάρη, η πρωτεϊνική δισουλφιδική ισομεράση. Άλλες είναι γενικές στη λειτουργία τους και μπορούν να βοηθήσουν τις περισσότερες σφαιρικές πρωτεΐνες, παραδείγματος χάρη, το προκαρυωτικό σύστημα πρωτεϊνών GroEL/GroES και την ομόλογη ευκαρυωτική πρωτεΐνη θερμικού πλήγματος (σοκ) (το σύστημα Hsp60 / Hsp10).

Κυτταροπλασματικό περιβάλλον[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η πρόβλεψη της τριτοταγούς δομής της πρωτεΐνης βασίζεται στη γνώση της πρωτογενούς δομής της πρωτεΐνης και στη σύγκριση της πιθανής προβλεπόμενης τριτοταγούς δομής με γνωστές τριτοταγείς δομές στις πρωωτεϊνικές τράπεζες δεδομένων. Αυτό λαμβάνει υπόψη μόνο το κυτταροπλασματικό περιβάλλον που υπάρχει τη στιγμή της πρωτεϊνικής σύνθεσης στο βαθμό που ένα παρόμοιο κυτταροπλασματικό περιβάλλον μπορεί επίσης να έχει επηρεάσει τη δομή των πρωτεϊνών που καταγράφηκαν στην τράπεζα δεδομένων πρωτεϊνών.

Σύνδεση προσδέτη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η δομή μιας πρωτεΐνης, για παράδειγμα ενός ενζύμου, μπορεί να αλλάξει κατά τη δέσμευση των φυσικών προσδετών της, για παράδειγμα ένας συμπαράγοντας. Σε αυτήν την περίπτωση, η δομή της πρωτεΐνης που συνδέεται με τον προσδέτη είναι γνωστή ως ολοδομή, της μη δεσμευμένης πρωτεΐνης ως δομή apo.[8]

Η δομή σταθεροποιείται με το σχηματισμό ασθενών δεσμών μεταξύ των πλευρικών αλυσίδων των αμινοξέων - Καθορίζεται από την αναδίπλωση της πολυπεπτιδικής αλυσίδας στον εαυτό της (εντοπίζονται μη πολικά υπολείμματα μέσα στην πρωτεΐνη, ενώ τα πολικά υπολείμματα βρίσκονται κυρίως έξω) - Η κάλυψη της πρωτεΐνης φέρνει την πρωτεΐνη πιο κοντά και συσχετίζει το -α που βρίσκεται σε απομακρυσμένες περιοχές της αλληλουχίας - Η απόκτηση της τριτοβάθμιας δομής οδηγεί στο σχηματισμό θυλακων και τοποθεσιών κατάλληλων για την αναγνώριση και τη σύνδεση συγκεκριμένων μορίων (βιοεξειδίκευση)

Προσδιορισμός[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η γνώση της τριτοταγούς δομής των διαλυτών σφαιρικών πρωτεϊνών είναι πιο προηγμένη από εκείνη των μεμβρανικών πρωτεϊνών, επειδή οι πρώτες είναι πιο εύκολο να μελετηθούν με τη διαθέσιμη τεχνολογία.

Κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ είναι το πιο κοινό εργαλείο που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της πρωτεϊνικής δομής. Παρέχει υψηλή ανάλυση της δομής αλλά δεν δίνει πληροφορίες σχετικά με την ευελιξία διαμόρφωσης της πρωτεΐνης.

Πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός (NMR)[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο NMR πρωτεΐνης δίνει συγκριτικά χαμηλότερη ανάλυση της πρωτεϊνικής δομής. Περιορίζεται σε μικρότερες πρωτεΐνες. Ωστόσο, μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με τις διαμορφωτικές αλλαγές μιας πρωτεΐνης σε διάλυμα.

Κρυογονική ηλεκτρονική μικροσκοπία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κρυογονική ηλεκτρονική μικροσκοπία (cryo-EM) μπορεί να δώσει πληροφορίες για την τριτοταγή και την τεταρτοταγή δομή μιας πρωτεΐνης. Είναι ιδιαίτερα κατάλληλη για μεγάλες πρωτεΐνες και συμμετρικά σύμπλοκα πρωτεϊνικών υπομονάδων.

Συμβολομετρία διπλής πόλωσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η συμβολομετρία διπλής πόλωσης παρέχει συμπληρωματικές πληροφορίες σχετικά με τις επιφανειακά συλλαμβανόμενες πρωτεΐνες. Βοηθά στον καθορισμό των αλλαγών δομής και διαμόρφωσης με την πάροδο του χρόνου.

Έργα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αλγόριθμος πρόβλεψης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Το έργο Folding@home στο Πανεπιστήμιο Στάνφορντ είναι μια ερευνητική προσπάθεια κατανεμημένης πληροφορικής που χρησιμοποιεί περίπου 5 petaFLOPS (≈10 x86 petaFLOPS) του διαθέσιμου υπολογιστή. Στόχος του είναι να βρει έναν αλγόριθμο που θα προβλέπει σταθερά τριτοταγείς και τεταρτοταγείς δομές πρωτεΐνης, δεδομένης της αλληλουχίας αμινοξέων της πρωτεΐνης και των κυτταρικών συνθηκών της.[9][10][11]

Μπορείτε να βρείτε έναν κατάλογου λογισμικού για την πρόβλεψη της τριτοταγούς δομής των πρωτεϊνών στο List of protein structure prediction software.

Ασθένειες συσσωμάτωσης πρωτεϊνών[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι ασθένειες συσσωμάτωσης πρωτεϊνών όπως η νόσος Αλτσχάιμερ και η Νόσος του Χάντινγκτον καθώς και οι ασθένειες κακοδιπλωμένων πρωτεϊνών (πρίον, prion) όπως η Νόσος των Τρελών Αγελάδων μπορούν να κατανοηθούν καλύτερα με την κατασκευή (και την ανασυγκρότηση) προτύπων ασθένειας. Αυτό γίνεται προκαλώντας την ασθένεια σε πειραματόζωα, παραδείγματος χάρη, χορηγώντας μια τοξίνη, όπως η MPTP για να προκαλέσει τη νόσο του Πάρκινσον ή μέσω γενετικής μηχανικής.[12][13] Η Πρόβλεψη της δομής των πρωτεϊνών είναι ένας νέος τρόπος δημιουργίας προτύπων ασθενειών, τα οποία ενδέχεται να αποφεύγουν τη χρήση ζώων.[14]

Έργο ανάκτησης τριτοταγούς δομής πρωτεϊνών (CoMOGrad)[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αντιστοίχιση των προτύπων στην τριτοταγή δομή μιας δεδομένης πρωτεΐνης με τεράστιο αριθμό γνωστών τριτοταγών δομών πρωτεϊνών και η ανάκτηση των πιο παρόμοιων με ταξινομημένη σειρά βρίσκεται στην καρδιά πολλών ερευνητικών τομέων, όπως η πρόβλεψη της λειτουργίας νέων πρωτεϊνών, η μελέτη της εξέλιξης, η διάγνωση ασθενειών, η ανακάλυψη φαρμάκων, σχεδιασμός αντισωμάτων κ.λπ. Το έργο CoMOGrad στο BUET είναι μια ερευνητική προσπάθεια για τη δημιουργία μιας εξαιρετικά γρήγορης και πολύ ακριβούς μεθόδου για την ανάκτηση τριτοταγών δομών πρωτεϊνών και την ανάπτυξη διαδικτυακού εργαλείου με βάση τα αποτελέσματα της έρευνας.[15][16]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version:  (2006–) "tertiary structure".
  2. Branden C. and Tooze J. "Introduction to Protein Structure" Garland Publishing, New York. 1990 and 1991.
  3. Kyte, J. "Structure in Protein Chemistry." Garland Publishing, New York. 1995. (ISBN 0-8153-1701-8)
  4. Senechal M. "I died for beauty: Dorothy Wrinch and the cultures of science." Oxford University Press, 2012. Chapter 14. (ISBN 0-19-991083-9), 9780199910830. Accessed at Google Books 8 December 2013.
  5. Whisstock J (2006). «Molecular gymnastics: serpiginous structure, folding and scaffolding». Current Opinion in Structural Biology 16 (6): 761–68. doi:10.1016/j.sbi.2006.10.005. PMID 17079131. 
  6. Gettins PG (2002). «Serpin structure, mechanism, and function». Chem Rev 102 (12): 4751–804. doi:10.1021/cr010170. PMID 12475206. 
  7. «Conformational changes in serpins: I. The native and cleaved conformations of alpha(1)-anti-trypsin». J Mol Biol 296 (2): 685–99. 2000. doi:10.1006/jmbi.1999.3520. PMID 10669617. 
  8. Seeliger, D; De Groot, B. L. (2010). «Conformational transitions upon ligand binding: Holo-structure prediction from apo conformations». PLOS Computational Biology 6 (1): e1000634. doi:10.1371/journal.pcbi.1000634. PMID 20066034. Bibcode2010PLSCB...6E0634S. 
  9. "Folding@home." Stanford University. Accessed 18 December 2013.
  10. "Folding@home – FAQ" Stanford University. Accessed 18 December 2013.
  11. "Folding@home – Science." Stanford University.
  12. Schober A (October 2004). «Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP». Cell Tissue Res. 318 (1): 215–24. doi:10.1007/s00441-004-0938-y. PMID 15503155. 
  13. «Tp53 Knockout Rat». Cancer. Ανακτήθηκε στις 18 Δεκεμβρίου 2010. 
  14. «Feature – What is Folding and Why Does it Matter?». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Δεκεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 18 Δεκεμβρίου 2010. 
  15. «Comograd :: Protein Tertiary Matching». 
  16. Karim, Rezaul; Aziz, Mohd Momin Al; Shatabda, Swakkhar; Rahman, M. Sohel; Mia, Md Abul Kashem; Zaman, Farhana; Rakin, Salman (21 August 2015). «CoMOGrad and PHOG: From Computer Vision to Fast and Accurate Protein Tertiary Structure Retrieval». Scientific Reports 5 (1): 13275. doi:10.1038/srep13275. PMID 26293226. Bibcode2015NatSR...513275K. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοι[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]