Πρωτεϊνικό σύμπλοκο
Ένα πρωτεϊνικό σύμπλοκο, ή πολυπρωτεϊνικό σύμπλοκο, ή σύμπλοκο πρωτεϊνών, ή πρωτεϊνικό συγκρότημα (protein complex ή multiprotein complex) είναι μια ομάδα δύο ή περισσότερων συσχετιζόμενων πολυπεπτιδικών αλυσίδων. Τα σύμπλοκα πρωτεϊνών διαφέρουν από τα ένζυμα πολλαπλών περιοχών, στα οποία πολλαπλές καταλυτικές περιοχές βρίσκονται σε μία μόνο πολυπεπτιδική αλυσίδα.[1]
Τα πρωτεϊνικά σύμπλοκα είναι μια μορφή τεταρτοταγούς δομής. Πρωτεΐνες σε ένα πρωτεϊνικό σύμπλοκο συνδέονται με μη ομοιοπολικές πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις. Αυτά τα σύμπλοκα αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο πολλών (αν όχι των περισσότερων) βιολογικών διεργασιών. Το κύτταρο φαίνεται να αποτελείται από αρθρωτά υπερμοριακά σύμπλοκα, καθένα από τα οποία εκτελεί μια ανεξάρτητη, διακριτή βιολογική λειτουργία.[2]
Μέσω της εγγύτητας, η ταχύτητα και η επιλεκτικότητα των αλληλεπιδράσεων σύνδεσης μεταξύ του ενζυμικού συμπλόκου και των υποστρωμάτων μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά, οδηγώντας σε υψηλότερη κυτταρική απόδοση. Πολλές από τις τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την είσοδο στα κύτταρα και την απομόνωση πρωτεϊνών είναι εγγενώς διαταραγμένες για τόσο μεγάλα σύμπλοκα, περιπλέκοντας το έργο του προσδιορισμού των συστατικών ενός συμπλόκου.
Παραδείγματα πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων περιλαμβάνουν το πρωτεάσωμα για μοριακή αποικοδόμηση και τις περισσότερες RNA πολυμεράσες. Σε σταθερά σύμπλοκα, οι μεγάλες υδρόφοβες διεπιφάνειες μεταξύ πρωτεϊνών καλύπτουν συνήθως επιφάνειες μεγαλύτερες από 2500 τετραγωνικά Å.[3]
Λειτουργία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Ο σχηματισμός συμπλόκων πρωτεϊνών μπορεί να ενεργοποιήσει ή να αναστείλει ένα ή περισσότερα από τα μέλη του συμπλόκου και με αυτόν τον τρόπο, ο σχηματισμός συμπλόκων πρωτεϊνών μπορεί να είναι παρόμοιος με τη φωσφορυλίωση. Μεμονωμένες πρωτεΐνες μπορούν να συμμετέχουν σε μια ποικιλία συμπλόκων πρωτεϊνών. Διαφορετικά σύμπλοκα εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες και το ίδιο σύμπλοκο μπορεί να εκτελέσει πολλαπλές λειτουργίες ανάλογα με διάφορους παράγοντες. Οι παράγοντες περιλαμβάνουν:
- Θέση κυτταρικού διαμερίσματος
- Στάδιο κυτταρικού κύκλου
- Θρεπτική κατάσταση κυττάρων
Πολλά πρωτεϊνικά σύμπλοκα είναι καλά κατανοητά, ιδιαίτερα στον πρότυπο οργανισμό (model organism) Saccharomyces cerevisiae (ζύμη). Για αυτόν τον σχετικά απλό οργανισμό, η μελέτη των πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων γίνεται πλέον βαθειά στο γονιδίωμα και η διευκρίνιση των περισσότερων πρωτεϊνικών συμπλόκων του βρίσκεται σε εξέλιξη. Το 2021, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν λογισμικό βαθιάς μάθησης RoseTTAFold μαζί με το AlphaFold για να λύσουν τις δομές 712 ευκαρυωτικών συμπλόκων. Συνέκριναν 6000 πρωτεΐνες ζύμης με εκείνες από 2026 άλλους μύκητες και 4325 άλλους ευκαρυωτικούς οργανισμούς.[4]
Τύποι πρωτεϊνικών συμπλόκων
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Υποχρεωτικό έναντι μη υποχρεωτικού συμπλόκου πρωτεΐνης
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Εάν μια πρωτεΐνη μπορεί να σχηματίσει μια σταθερή καλά διπλωμένη δομή από μόνη της (χωρίς καμία άλλη συσχετιζόμενη πρωτεΐνη) ζωντανά, τότε τα σύμπλοκα που σχηματίζονται από τέτοιες πρωτεΐνες ονομάζονται μη υποχρεωτικά πρωτεϊνικά σύμπλοκα. Ωστόσο, ορισμένες πρωτεΐνες δεν μπορούν να δημιουργήσουν μια σταθερή καλά διπλωμένη δομή μόνες τους, αλλά μπορούν να βρεθούν ως μέρος ενός πρωτεϊνικού συμπλόκου που σταθεροποιεί τις συστατικές πρωτεΐνες. Τέτοια πρωτεϊνικά σύμπλοκα ονομάζονται υποχρεωτικά πρωτεϊνικά σύμπλοκα.[5]
Παροδικά έναντι μονίμων/σταθερών πρωτεϊνικών συμπλόκων
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Τα παροδικά πρωτεϊνικά σύμπλοκα σχηματίζονται και διασπώνται παροδικά in vivo, ενώ τα μόνιμα σύμπλοκα έχουν σχετικά μεγάλο χρόνο ημιζωής. Συνήθως, οι υποχρεωτικές αλληλεπιδράσεις (αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης σε ένα υποχρεωτικό σύμπλοκο) είναι μόνιμες, ενώ οι μη υποχρεωτικές αλληλεπιδράσεις έχουν βρεθεί ότι είναι είτε μόνιμες είτε παροδικές.[5] Σημειώστε ότι δεν υπάρχει σαφής διάκριση μεταξύ υποχρεωτικής και μη υποχρεωτικής αλληλεπίδρασης, αλλά μάλλον υπάρχει μια συνέχεια μεταξύ τους που εξαρτάται από διάφορες συνθήκες, π.χ. pH, συγκέντρωση πρωτεΐνης κ.λπ.[6] Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές διακρίσεις μεταξύ των ιδιοτήτων των παροδικών και των μόνιμων/σταθερών αλληλεπιδράσεων: οι σταθερές αλληλεπιδράσεις είναι ιδιαίτερα συντηρημένες, αλλά οι παροδικές αλληλεπιδράσεις είναι πολύ λιγότερο συντηρημένες, οι αλληλεπιδρώσες πρωτεΐνες στις δύο πλευρές μιας σταθερής αλληλεπίδρασης έχουν μεγαλύτερη τάση να συνεκφράζονται από εκείνες μιας παροδικής αλληλεπίδρασης (στην πραγματικότητα, η πιθανότητα συνέκφρασης μεταξύ δύο παροδικά αλληλεπιδρώντων πρωτεϊνών δεν είναι υψηλότερη από δύο τυχαίες πρωτεΐνες) και οι παροδικές αλληλεπιδράσεις είναι πολύ λιγότερο συνεντοπισμένες από τις σταθερές αλληλεπιδράσεις.[7] Αν και, παροδικές εκ φύσεως, οι παροδικές αλληλεπιδράσεις είναι πολύ σημαντικές για την κυτταρική βιολογία: το ανθρώπινο αλληλεπιδρασίωμα (interactome) είναι εμπλουτισμένο με τέτοιες αλληλεπιδράσεις, αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι οι κυρίαρχοι παράγοντες της γονιδιακής ρύθμισης και της μεταγωγής σήματος, και οι πρωτεΐνες με εγγενώς διαταραγμένες περιοχές (intrinsically disordered regions, IDR): περιοχές στην πρωτεΐνη που εμφανίζουν δυναμικές δομές αλληλομετατροπής στην εγγενή κατάσταση) βρίσκονται να είναι εμπλουτισμένες σε παροδικές ρυθμιστικές και σηματοδοτικές αλληλεπιδράσεις.[5]
Ασαφές σύμπλοκο
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Τα ασαφή πρωτεϊνικά σύμπλοκα (Fuzzy protein complexes) έχουν περισσότερες από μία δομικές μορφές ή δυναμική δομική διαταραχή στην δεσμευμένη κατάσταση.[8] Αυτό σημαίνει ότι οι πρωτεΐνες ενδέχεται να μην αναδιπλώνονται πλήρως είτε σε παροδικά, είτε σε μόνιμα σύμπλοκα. Κατά συνέπεια, συγκεκριμένα σύμπλοκα μπορεί να έχουν ασαφείς αλληλεπιδράσεις, οι οποίες ποικίλλουν ανάλογα με τα περιβαλλοντικά σήματα. Ως εκ τούτου, διαφορετικά σύνολα δομών έχουν ως αποτέλεσμα διαφορετικές (ακόμα και αντίθετες) βιολογικές λειτουργίες.[9] Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, οι αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών, ή η εναλλακτική συρραφή τροποποιούν τα διαμορφωτικά σύνολα (conformational ensembles) των ασαφών συμπλόκων, για να βελτιώσουν τη συγγένεια ή την εξειδίκευση των αλληλεπιδράσεων. Αυτοί οι μηχανισμοί χρησιμοποιούνται συχνά για ρύθμιση εντός του μηχανισμού ευκαρυωτικής μεταγραφής.[10]
Απαραίτητες πρωτεΐνες σε πρωτεϊνικά σύμπλοκα
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Αν και ορισμένες πρώιμες μελέτες [12] υπέδειξαν μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της ουσιαστικότητας και του βαθμού αλληλεπίδρασης των πρωτεϊνών (ο κανόνας "κεντρικότητας-θνησιμότητας") οι επακόλουθες αναλύσεις έδειξαν ότι αυτή η συσχέτιση είναι ασθενής για δυαδικές ή παροδικές αλληλεπιδράσεις (π.χ., υβρίδιο δύο ζυμομυκήτων).[13][14] Ωστόσο, η συσχέτιση είναι ισχυρή για δίκτυα σταθερών αλληλεπιδράσεων μεταξύ συνσυμπλόκων. Στην πραγματικότητα, ένας δυσανάλογος αριθμός απαραίτητων γονιδίων ανήκουν σε πρωτεϊνικά σύμπλοκα.[15] Αυτό οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η ουσιαστικότητα είναι ιδιότητα των μοριακών μηχανών (δηλαδή των συμπλόκων) και όχι των μεμονωμένων συστατικών.[15] Οι Wang κ.α. (2009) σημείωσαν ότι τα μεγαλύτερα πρωτεϊνικά σύμπλοκα είναι πιο πιθανό να είναι απαραίτητα, εξηγώντας γιατί τα απαραίτητα γονίδια είναι πιο πιθανό να έχουν υψηλό βαθμό αλληλεπίδρασης μεταξύ των συνσυμπλόκων.[16] Οι Ryan κ.α. (2013) αναφέρθηκαν στην παρατήρηση ότι ολόκληρα σύμπλοκα εμφανίζονται απαραίτητα ως αρθρωτή ουσιαστικότητα (modular essentiality).[11] Αυτοί οι συγγραφείς έδειξαν επίσης ότι τα σύμπλοκα τείνουν να αποτελούνται είτε από απαραίτητες είτε από μη απαραίτητες πρωτεΐνες αντί να εμφανίζουν τυχαία κατανομή (βλ. Σχήμα). Ωστόσο, αυτό δεν είναι ένα φαινόμενο όλα ή τίποτα: μόνο περίπου το 26% (105/401) των συμπλόκων ζύμης αποτελούνται αποκλειστικά από απαραίτητες ή αποκλειστικά μη απαραίτητες υπομονάδες.[11]
Στους ανθρώπους, τα γονίδια των οποίων τα πρωτεϊνικά προϊόντα ανήκουν στο ίδιο σύμπλοκο είναι πιο πιθανό να οδηγήσουν στον ίδιο φαινότυπο νόσου.[17][18][19]
Ομοπολυμερείς και ετεροπολυμερείς πρωτεΐνες
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Οι υπομονάδες μιας πολυμερούς πρωτεΐνης μπορεί να είναι ίδιες με αυτές μιας ομοπολυμερούς (ομοολιγομερούς) πρωτεΐνης ή διαφορετικές όπως σε μια ετεροπολυμερή πρωτεΐνη. Πολλές διαλυτές και μεμβρανικές πρωτεΐνες σχηματίζουν ομοπολυμερή σύμπλοκα σε ένα κύτταρο, η πλειονότητα των πρωτεϊνών στην Βάση δεδομένων πρωτεϊνών είναι ομοπολυμερείς.[20] Τα ομοολιγομερή είναι υπεύθυνα για την ποικιλομορφία και την εξειδίκευση πολλών οδών, μπορούν να μεσολαβούν και να ρυθμίζουν την γονιδιακή έκφραση, τη δραστηριότητα των ενζύμων, τα ιοντικά κανάλια, τους υποδοχείς και τις διαδικασίες κυτταρικής προσκόλλησης.
Τα ελεγχόμενα από την τάση κανάλια καλίου στην πλασματική μεμβράνη ενός νευρώνα είναι ετεροπολυμερείς πρωτεΐνες που αποτελούνται από τέσσερις από τις σαράντα γνωστές υπομονάδες άλφα. Οι υπομονάδες πρέπει να ανήκουν στην ίδια υποοικογένεια για να σχηματίσουν το πολυμερές κανάλι πρωτεΐνης. Η τριτοταγής δομή του καναλιού επιτρέπει στα ιόντα να ρέουν μέσω της υδρόφοβης πλασματικής μεμβράνης. Τα συνδεσμόνια (Connexons) είναι ένα παράδειγμα ομοπολυμερούς πρωτεΐνης που αποτελείται από έξι ίδιες συνδεσμίνες (connexins). Μια συστάδα συνδεσμονίων σχηματίζει τη διακλάδωση σε δύο νευρώνες που μεταδίδουν σήματα μέσω μιας ηλεκτρικής σύναψης.
Ενδογονιδιακή συμπληρωματικότητα
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Όταν πολλαπλά αντίγραφα ενός πολυπεπτιδίου που κωδικοποιείται από ένα γονίδιο σχηματίζουν ένα σύμπλοκο, αυτή η πρωτεϊνική δομή αναφέρεται ως πολυμερές. Όταν ένα πολυμερές σχηματίζεται από πολυπεπτίδια που παράγονται από δύο διαφορετικά μεταλλαγμένα αλληλόμορφα ενός συγκεκριμένου γονιδίου, το μικτό πολυμερές μπορεί να εμφανίζει μεγαλύτερη λειτουργική δραστικότητα από τα μη αναμεμειγμένα πολυμερή που σχηματίζονται από κάθε ένα από τα μεταλλάγματα μόνο του. Σε μια τέτοια περίπτωση, το φαινόμενο αναφέρεται ως ενδογονιδιακή συμπληρωματικότητα (ονομάζεται επίσης διαλληλόμορφη συμπληρωματικότητα). Η ενδογονιδιακή συμπληρωματικότητα έχει αποδειχθεί σε πολλά διαφορετικά γονίδια σε μια ποικιλία οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων των μυκήτων Neurospora crassa, Saccharomyces cerevisiae και Schizosaccharomyces pombe, του βακτηρίου Salmonella typhimurium του ιού βακτηριοφάγου T4,[21] ενός ιού RNA[22] και ανθρώπων[23] Σε τέτοιες μελέτες, πολυάριθμες μεταλλάξεις ελαττωματικές στο ίδιο γονίδιο απομονώνονταν συχνά και χαρτογραφούνταν σε γραμμική σειρά με βάση τις συχνότητες ανασυνδυασμού για να σχηματίσουν έναν γενετικό χάρτη του γονιδίου. Ξεχωριστά, τα μεταλλάγματα εξετάστηκαν σε συνδυασμούς ανά ζεύγη για τη μέτρηση της συμπληρωματικότητας. Μια ανάλυση των αποτελεσμάτων από τέτοιες μελέτες οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η ενδογονιδιακή συμπληρωματικότητα, γενικά, προκύπτει από την αλληλεπίδραση διαφορετικών ελαττωματικών μονομερών πολυπεπτιδίων για τον σχηματισμό ενός πολυμερούς.[24] Τα γονίδια που κωδικοποιούν πολυπεπτίδια που σχηματίζουν πολυμερή φαίνεται να είναι συνηθισμένα. Μια ερμηνεία των δεδομένων είναι ότι τα μονομερή πολυπεπτιδίων είναι συχνά ευθυγραμμισμένα στο πολυμερές με τέτοιο τρόπο ώστε τα μεταλλαγμένα πολυπεπτίδια που είναι ελαττωματικά σε κοντινές θέσεις στον γενετικό χάρτη τείνουν να σχηματίζουν ένα μικτό πολυμερές που λειτουργεί ανεπαρκώς, ενώ τα μεταλλαγμένα πολυπεπτίδια που είναι ελαττωματικά σε απομακρυσμένες θέσεις τείνουν να σχηματίζουν ένα μικτό πολυμερές που λειτουργεί πιο αποτελεσματικά. Οι διαμοριακές δυνάμεις που είναι πιθανώς υπεύθυνες για την αυτοαναγνώριση και τον σχηματισμό πολυμερών εξετάστηκαν από τον Jehle.[25]
Προσδιορισμός δομής
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η μοριακή δομή των πρωτεϊνικών συμπλόκων μπορεί να προσδιοριστεί με πειραματικές τεχνικές όπως η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, η ανάλυση μεμονωμένων σωματιδίων (Single particle analysis)( ή ο πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός. Όλο και περισσότερο, η θεωρητική επιλογή της σύνδεσης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (protein–protein docking) καθίσταται επίσης διαθέσιμη. Μια μέθοδος που χρησιμοποιείται συνήθως για την αναγνώριση των meomplexes είναι η ανοσοκατακρήμνιση. Πρόσφατα, ο Raicu και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν μια μέθοδο για τον προσδιορισμό της τεταρτοταγούς δομής των πρωτεϊνικών συμπλόκων σε ζωντανά κύτταρα. Αυτή η μέθοδος βασίζεται στον προσδιορισμό της απόδοσης μεταφορά ενέργειας συντονισμού Förster (Förster resonance energy transfer, FRET) σε επίπεδο εικονοστοιχείου σε συνδυασμό με φασματικά διαχωρισμένο μικροσκόπιο δύο φωτονίων (two-photon microscope). Η κατανομή των αποδόσεων FRET προσομοιώνεται σε σχέση με διαφορετικά μοντέλα για να ληφθεί η γεωμετρία και η στοιχειομετρία των συμπλόκων.[26]
Συγκρότηση
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η σωστή συγκρότηση των πολυπρωτεϊνικών συμπλόκων είναι σημαντική, καθώς η λανθασμένη συγκρότηση μπορεί να οδηγήσει σε καταστροφικές συνέπειες.[27] Για να μελετήσουν τη σύνδεση των οδών, οι ερευνητές εξετάζουν τα ενδιάμεσα βήματα της οδού. Μια τέτοια τεχνική που επιτρέπει κάτι τέτοιο είναι η φασματομετρία μάζας με ηλεκτροψεκασμό (electrospray mass spectrometry), η οποία μπορεί να εντοπίσει διαφορετικές ενδιάμεσες καταστάσεις ταυτόχρονα. Αυτό έχει οδηγήσει στην ανακάλυψη ότι τα περισσότερα σύμπλοκα ακολουθούν μια διατεταγμένη οδό συγκρότησης.[28] Στις περιπτώσεις όπου η αταξία στη συγκρότηση είναι δυνατή, η αλλαγή από μια οργανωμένη σε μια άτακτη κατάσταση οδηγεί σε μια μετάβαση από τη λειτουργία στη δυσλειτουργία του συμπλόκου, καθώς η αταξία στη συναρμολόγηση οδηγεί σε συσσωμάτωση.[29]
Η δομή των πρωτεϊνών παίζει ρόλο στον τρόπο με τον οποίο συγκροτείται το πολυπρωτεϊνικό σύμπλοκο. Οι διεπαφές μεταξύ των πρωτεϊνών μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη οδών συγκρότησης.[28] Η εγγενής ευελιξία των πρωτεϊνών παίζει επίσης ρόλο: οι πιο ευέλικτες πρωτεΐνες επιτρέπουν μεγαλύτερη επιφάνεια διαθέσιμη για αλληλεπίδραση.[30]
Ενώ η συγκρότηση είναι μια διαφορετική διαδικασία από την αποσυγκρότηση, οι δύο είναι αναστρέψιμες τόσο σε ομομερή όσο και σε ετερομερή σύμπλοκα. Έτσι, η συνολική διαδικασία μπορεί να αναφέρεται ως (απο)συγκρότηση.
Εξελικτική σημασία της συγκρότησης πολυπρωτεϊνικών συμπλόκων
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Στα ομοπολυμερή σύμπλοκα, οι ομομερείς πρωτεΐνες συγκροτούνται με τρόπο που μιμείται την εξέλιξη. Δηλαδή, ένα ενδιάμεσο στη διαδικασία συγκρότησης υπάρχει στην εξελικτική ιστορία του συμπλόκου.[31] Το αντίθετο φαινόμενο παρατηρείται σε ετεροπολυμερή σύμπλοκα, όπου η γονιδιακή σύντηξη συμβαίνει με τρόπο που διατηρεί την αρχική οδό συγκρότησης.[28]
Παραπομπές
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]- ↑ Price NC, Stevens L (1999). Fundamentals of Enzymology: The Cell and Molecular Biology of Catalytic Proteins (3rd έκδοση). Oxford: Oxford University Press. ISBN 0-19-850229-X.
- ↑ «From molecular to modular cell biology». Nature 402 (6761 Suppl): C47–52. December 1999. doi:. PMID 10591225.
- ↑ «The origins and evolution of functional modules: lessons from protein complexes». Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 361 (1467): 507–17. March 2006. doi:. PMID 16524839.
- ↑ «AI cracks the code of protein complexes—providing a road map for new drug targets». www.science.org (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 14 Νοεμβρίου 2021.
- 1 2 3 Amoutzias G, Van de Peer Y (2010). «Single-Gene and Whole-Genome Duplications and the Evolution of Protein–Protein Interaction Networks. Evolutionary genomics and systems biology». Στο: Caetano-Anolles G, επιμ. Evolutionary Genomics. σελίδες 413–429. doi:10.1002/9780470570418.ch19.
- ↑ «Diversity of protein interactions». EMBO J. 22 (14): 3486–92. July 2003. doi:. PMID 12853464. PMC 165629. https://archive.org/details/sim_embo-journal_2003-07-15_22_14/page/3486.
- ↑ «Unequal evolutionary conservation of human protein interactions in interologous networks». Genome Biol. 8 (5). 2007. doi:. PMID 17535438.
- ↑ «Fuzzy complexes: polymorphism and structural disorder in protein–protein interactions». Trends Biochem. Sci. 33 (1): 2–8. January 2008. doi:. PMID 18054235. https://archive.org/details/sim_trends-in-biochemical-sciences_2008-01_33_1/page/2.
- ↑ Fuxreiter M (January 2012). «Fuzziness: linking regulation to protein dynamics». Mol Biosyst 8 (1): 168–77. doi:. PMID 21927770.
- ↑ «Dynamic protein–DNA recognition: beyond what can be seen». Trends Biochem. Sci. 36 (8): 415–23. August 2011. doi:. PMID 21620710. https://archive.org/details/sim_trends-in-biochemical-sciences_2011-08_36_8/page/415.
- 1 2 3 Ryan, C. J.; Krogan, N. J.; Cunningham, P; Cagney, G (2013). «All or nothing: Protein complexes flip essentiality between distantly related eukaryotes». Genome Biology and Evolution 5 (6): 1049–59. doi:. PMID 23661563.
- ↑ Jeong, H; Mason, S. P.; Barabási, A. L.; Oltvai, Z. N. (2001). «Lethality and centrality in protein networks». Nature 411 (6833): 41–2. doi:. PMID 11333967. Bibcode: 2001Natur.411...41J. https://archive.org/details/sim_nature-uk_2001-05-03_411_6833/page/40.
- ↑ Yu, H; Braun, P; Yildirim, M. A.; Lemmens, I; Venkatesan, K; Sahalie, J; Hirozane-Kishikawa, T; Gebreab, F και άλλοι. (2008). «High-quality binary protein interaction map of the yeast interactome network». Science 322 (5898): 104–10. doi:. PMID 18719252. PMC 2746753. Bibcode: 2008Sci...322..104Y. https://archive.org/details/sim_science_2008-10-03_322_5898/page/104.
- ↑ Zotenko, E; Mestre, J; O'Leary, D. P.; Przytycka, T. M. (2008). «Why do hubs in the yeast protein interaction network tend to be essential: Reexamining the connection between the network topology and essentiality». PLOS Computational Biology 4 (8). doi:. PMID 18670624. Bibcode: 2008PLSCB...4E0140Z.
- 1 2 Hart, G. T.; Lee, I; Marcotte, E. R. (2007). «A high-accuracy consensus map of yeast protein complexes reveals modular nature of gene essentiality». BMC Bioinformatics 8. doi:. PMID 17605818.
- ↑ Wang, H; Kakaradov, B; Collins, S. R.; Karotki, L; Fiedler, D; Shales, M; Shokat, K. M.; Walther, T. C. και άλλοι. (2009). «A complex-based reconstruction of the Saccharomyces cerevisiae interactome». Molecular & Cellular Proteomics 8 (6): 1361–81. doi:. PMID 19176519.
- ↑ Fraser, H. B.; Plotkin, J. B. (2007). «Using protein complexes to predict phenotypic effects of gene mutation». Genome Biology 8 (11): R252. doi:. PMID 18042286.
- ↑ Lage, K; Karlberg, E. O.; Størling, Z. M.; Olason, P. I.; Pedersen, A. G.; Rigina, O; Hinsby, A. M.; Tümer, Z και άλλοι. (2007). «A human phenome-interactome network of protein complexes implicated in genetic disorders». Nature Biotechnology 25 (3): 309–16. doi:. PMID 17344885. https://lirias.kuleuven.be/handle/123456789/74164.
- ↑ Oti, M; Brunner, H. G. (2007). «The modular nature of genetic diseases». Clinical Genetics 71 (1): 1–11. doi:. PMID 17204041.
- ↑ «Caught in self-interaction: evolutionary and functional mechanisms of protein homooligomerization». Phys Biol 8 (3). June 2011. doi:. PMID 21572178. Bibcode: 2011PhBio...8c5007H.
- ↑ Bernstein, H; Edgar, RS; Denhardt, GH (June 1965). «Intragenic Complementation among Temperature Sensitive Mutants of Bacteriophage T4D». Genetics 51 (6): 987–1002. doi:. PMID 14337770. PMC 1210828. https://archive.org/details/sim_genetics_1965-06_51_6/page/986.
- ↑ Smallwood S, Cevik B, Moyer SA. Intragenic complementation and oligomerization of the L subunit of the sendai virus RNA polymerase. Virology. 2002;304(2):235-245.
- ↑ Rodríguez-Pombo P, Pérez-Cerdá C, Pérez B, Desviat LR, Sánchez-Pulido L, Ugarte M. Towards a model to explain the intragenic complementation in the heteromultimeric protein propionyl-CoA carboxylase. Biochim Biophys Acta. 2005;1740(3):489-498.
- ↑ Crick FH, Orgel LE. The theory of inter-allelic complementation. J Mol Biol. 1964 Jan;8:161-5. . PMID 14149958
- ↑ Jehle H. Intermolecular forces and biological specificity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1963;50(3):516-524.
- ↑ Raicu V, Stoneman MR, Fung R, Melnichuk M, Jansma DB, Pisterzi LF, Rath S, Fox, M, Wells, JW, Saldin DK (2008). «Determination of supramolecular structure and spatial distribution of protein complexes in living cells.». Nature Photonics 3 (2): 107–113. doi:.
- ↑ Dobson, Christopher M (December 2003). «Protein folding and misfolding». Nature 426 (6968): 884–90. doi:. PMID 14685248. Bibcode: 2003Natur.426..884D.
- 1 2 3 «Protein complexes are under evolutionary selection to assemble via ordered pathways». Cell 153 (2): 461–470. Apr 2013. doi:. PMID 23582331.
- ↑ Sudha, Govindarajan; Nussinov, Ruth; Srinivasan, Narayanaswamy (2014). «An overview of recent advances in structural bioinformatics of protein–protein interactions and a guide to their principles». Progress in Biophysics and Molecular Biology 116 (2–3): 141–50. doi:. PMID 25077409.
- ↑ Marsh, Joseph; Teichmann, Sarah A (May 2014). «Protein flexibility facilitates quaternary structure assembly and evolution». PLOS Biology 12 (5). doi:. PMID 24866000.
- ↑ Levy, Emmanuel D; Boeri Erba, Elisabetta; Robinson, Carol V; Teichmann, Sarah A (July 2008). «Assembly reflects evolution of protein complexes». Nature 453 (7199): 1262–5. doi:. PMID 18563089. PMC 2658002. Bibcode: 2008Natur.453.1262L. https://archive.org/details/sim_nature-uk_2008-06-26_453_7199/page/1262.