Κεταμίνη

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Κεταμίνη
Ketamine2DCSD.svg
(S)-Ketamine ball-and-stick model
Ονομασία IUPAC
(RS)-2-μεθυλαμινο-2-(2-χλωροφαινυλο)κυκλοεξανόνη
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςKetalar, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
Πιθανότητα
εθισμού
Χαμηλή-μέτρια[1]
                                                      
Οδοί
χορήγησης
Πολλές[3][4][5][6]
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
  • AU: Ελεγχόμενη (S8)
  • CA: Πρόγραμμα I
  • UK: Τάξη B
  • US: Πρόγραμμα III
  • UN: Δεν ελέγχεται
  • (Prescription only)
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα
  • Ενδοφλέβια: 100%[5]
  • Ενδομυϊκά: 93%[5]
  • Υποδόρια: υψηλή[7]
  • Επισκληρίδια: 77%[8]
  • Ενδορρινική: 45–50%[5][9]
  • Υπογλώσσια: 24–30%[5][10]
  • Διορθικά: 25–30%[9]
  • Από το στόμα: 16–20%[5][9]
Πρωτεϊνική σύνδεση23 με 47%.[11]
ΜεταβολισμόςΉπαρ, έντερο (από το στόμα):[5][12][13]
Μεταβολίτες
  • Νορκεταμίνη
  • Δευδρονορκεταμίνη
  • Υδροξυνορκεταμίνη
Έναρξη δράση
  • Ενδοφλέβια: δευτερόλεπτα[14]
  • Ενδομυϊκά: 1–5 min[14][15]
  • Υποδόρια: 15–30 min[15]
  • Ενδορρινικά: 5–10 min[14]
  • Από το στόμα: 15–30 min[14][15]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής
  • Κεταμίνη: 2,5–3 ώρες[14][5]
  • Νορκεταμίνη: 12 ώρες[15]
Διάρκεια δράσης
  • Ενδομυϊκά: 0,5–2 ώρες[15]
  • Ενδορρινικά: 45–60 λεπτά[14]
  • Από το στόμα: 1–6+ ώρες[14][15]
Απέκκριση
Κωδικοί
Αριθμός CAS6740-88-1 YesY
Κωδικός ATCN01AX03
PubChemCID 3821
IUPHAR/BPS4233
DrugBankDB01221 YesY
ChemSpider3689 YesY
UNII690G0D6V8H YesY
KEGGD08098 YesY
ChEBICHEBI:6121 YesY
ChEMBLCHEMBL742 YesY
ΣυνώνυμαCI-581; CL-369; CM-52372-2[17]
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC13H16ClNO
Μοριακή μάζα237,73 g·mol−1
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης92[18] °C (198 °F)
  (verify)

Η κεταμίνη είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως για την πρόκληση και τη διατήρηση της αναισθησίας. Προκαλεί αποσυνδετική αναισθησία, μια κατάσταση που μοιάζει με έκσταση που παρέχει ανακούφιση από τον πόνο, καταστολή και αμνησία.[19] Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της αναισθησίας με κεταμίνη είναι η διατήρηση των αντανακλαστικών της αναπνοής και των αεραγωγών, η διέγερση της καρδιακής λειτουργίας με αυξημένη αρτηριακή πίεση και η μέτρια βρογχοδιαστολή.[19] Σε χαμηλότερες, υποαναισθητικές δόσεις, η κεταμίνη είναι ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας για τον πόνο και την κατάθλιψη που είναι ανθεκτική στη θεραπεία.[20] Ωστόσο, η αντικαταθλιπτική δράση μεμονωμένης χορήγησης κεταμίνης εξασθενεί με τον καιρό και τα αποτελέσματα της επαναλαμβανόμενης χρήσης δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς.[21][22][23]

Οι ψυχιατρικές παρενέργειες είναι συχνές καθώς και η αυξημένη αρτηριακή πίεση και η ναυτία. Η τοξικότητα στο ήπαρ και το ουροποιητικό είναι συχνή σε τακτικούς χρήστες υψηλών δόσεων κεταμίνης για ψυχαγωγικούς σκοπούς. Η κεταμίνη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA και αυτός ευθύνεται για τις περισσότερες από τις δράσεις της εκτός από την αντικαταθλιπτική δράση, ο μηχανισμός της οποίας είναι θέμα πολλής έρευνας και συζήτησης.

Η κεταμίνη συντέθηκε για πρώτη φορά το 1962 και εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1970. Χρησιμοποιήθηκε τακτικά σε σκύλους και άλογα και χρησιμοποιήθηκε εκτενώς για χειρουργική αναισθησία στον πόλεμο του Βιετνάμ.[24] Η κεταμίνη χρησιμοποιείται επίσης ως ψυχαγωγικό φάρμακο, τόσο σε σκόνη όσο και σε υγρή μορφή, που συχνά αναφέρεται ως «Special K» για τις παραισθησιογόνες και διασπαστικές της επιδράσεις.[25] Συμπεριλαμβάνεται στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[26] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[27]

Η συστηματική ονομασία της κεταμίνης είναι 2-μεθυλαμινο-2-(2-χλωροφαινυλο)κυκλοεξανόνηκυκλοεξανόνη και από χημικής άποψης είναι αρωματική οργανική χημική ένωση, πιο συγκεκριμένα μια αρωματική αμινοκετόνη.

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αναισθησία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η χρήση της κεταμίνης στην αναισθησία αντανακλά τα χαρακτηριστικά της. Είναι φάρμακο εκλογής για βραχυπρόθεσμες επεμβάσεις όταν δεν απαιτείται μυϊκή χαλάρωση.[28] Η επίδραση της κεταμίνης στο αναπνευστικό και στο κυκλοφορικό σύστημα είναι διαφορετική από αυτή των άλλων αναισθητικών. Καταστέλλει την αναπνοή πολύ λιγότερο από τα περισσότερα άλλα διαθέσιμα αναισθητικά.[29] Όταν χρησιμοποιείται σε αναισθητικές δόσεις, η κεταμίνη συνήθως διεγείρει παρά καταστέλλει το κυκλοφορικό σύστημα.[30] Τα προστατευτικά αντανακλαστικά των αεραγωγών διατηρούνται[31] και μερικές φορές είναι δυνατή η χορήγηση αναισθησίας με κεταμίνη χωρίς προστατευτικά μέτρα στους αεραγωγούς.[28] Τα ψυχωτομιμητικά αποτελέσματα περιορίζουν την αποδοχή της κεταμίνης. Ωστόσο, μπορούν να αντιμετωπιστούν με τη χορήγηση βενζοδιαζεπινών ή προποφόλης.[32]

Η κεταμίνη χρησιμοποιείται συχνά σε σοβαρά τραυματισμένους ανθρώπους και φαίνεται να είναι ασφαλής σε αυτήν την ομάδα.[33] Έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για επείγουσα χειρουργική επέμβαση σε συνθήκες πεδίου σε εμπόλεμες ζώνες,[34] για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια του Πολέμου του Βιετνάμ.[35] Μια κατευθυντήρια γραμμή κλινικής πρακτικής του 2011 υποστηρίζει τη χρήση της κεταμίνης ως ηρεμιστικού στην επείγουσα ιατρική, συμπεριλαμβανομένων των σωματικά επώδυνων διαδικασιών.[19] Είναι το φάρμακο εκλογής για άτομα σε τραυματικό σοκ που διατρέχουν κίνδυνο υπότασης.[36] Η χαμηλή αρτηριακή πίεση είναι επιβλαβής σε άτομα με σοβαρό τραυματισμό στο κεφάλι,[37] και η κεταμίνη είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει χαμηλή αρτηριακή πίεση και συχνά μπορεί ακόμη και να την αποτρέψει.[38][39]

Η κεταμίνη είναι μια επιλογή στα παιδιά, ως το μοναδικό αναισθητικό για μικρές επεμβάσεις ή ως παράγοντας επαγωγής που ακολουθείται από νευρομυϊκό αποκλεισμό και διασωλήνωση.[34] Ειδικότερα, τα παιδιά με κυανωτική καρδιακή νόσο και νευρομυϊκές διαταραχές είναι καλοί υποψήφιοι για αναισθησία με κεταμίνη.[32]

Λόγω των βρογχοδιασταλτικών ιδιοτήτων της κεταμίνης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για αναισθησία σε άτομα με άσθμα, χρόνια αποφρακτική νόσο των αεραγωγών και με σοβαρή αντιδραστική νόσο των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένου του ενεργού βρογχόσπασμου.[34][32][40]

Πόνος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Οι εγχύσεις κεταμίνης χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του οξέος πόνου σε τμήματα επειγόντων περιστατικών και στην περιεγχειρητική περίοδο σε άτομα με ανθεκτικό πόνο. Οι δόσεις είναι χαμηλότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται για αναισθησία. Επικουρικά στη μορφίνη ή μόνη της, η κεταμίνη μειώνει τη χρήση μορφίνης, το επίπεδο πόνου, τη ναυτία και τον έμετο μετά την επέμβαση. Η κεταμίνη είναι πιθανό να είναι πιο ωφέλιμη για χειρουργικούς ασθενείς όταν αναμένεται σοβαρός μετεγχειρητικός πόνος και για ασθενείς με ανεκτικότητα στα οπιοειδή.[41][42]

Η κεταμίνη είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στο προνοσοκομειακό περιβάλλον, λόγω της αποτελεσματικότητάς της και του χαμηλού κινδύνου αναπνευστικής καταστολής.[43] Η κεταμίνη έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με τα οπιοειδή στο τμήμα επειγόντων περιστατικών νοσοκομείου για τη διαχείριση του οξέος πόνου και για τον έλεγχο του διαδικαστικού πόνου.[44] Μπορεί επίσης να αποτρέψει την προκαλούμενη από οπιοειδή υπεραλγησία[45][46] και το μετααναισθητικό ρίγος.[47]

Για τον χρόνιο πόνο, η κεταμίνη χρησιμοποιείται ως ενδοφλέβιο αναλγητικό, ιδιαίτερα εάν ο πόνος είναι νευροπαθητικός.[48] Έχει το πρόσθετο πλεονέκτημα της εξουδετέρωσης της ευαισθητοποίησης της σπονδυλικής στήλης ή των φαινομένων επιδείνωσης που παρουσιάζονται με χρόνιο πόνο.[49] Σε πολλαπλές κλινικές δοκιμές, οι εγχύσεις κεταμίνης παρείχαν βραχυπρόθεσμη ανακούφιση από τον πόνο σε διαγνώσεις νευροπαθητικού πόνου, πόνο μετά από τραυματικό τραυματισμό της σπονδυλικής στήλης, ινομυαλγία και σύνδρομο σύνθετου περιφερειακού πόνου (CRPS).[48] Ωστόσο, οι συναινετικές κατευθυντήριες γραμμές του 2018 για τον χρόνιο πόνο κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι, συνολικά, υπάρχουν μόνο αδύναμα στοιχεία υπέρ της χρήσης κεταμίνης σε πόνους τραυματισμού της σπονδυλικής στήλης, μέτρια στοιχεία υπέρ της κεταμίνης για CRPS και αδύναμα ή καθόλου στοιχεία για κεταμίνη σε μεικτό νευροπαθητικό πόνο, ινομυαλγία και καρκίνος. Συγκεκριμένα, μόνο για το CRPS υπάρχουν ενδείξεις μεσοπρόθεσμης έως μακροπρόθεσμης ανακούφισης από τον πόνο.[48]

Κατάθλιψη[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κεταμίνη είναι ένα ισχυρό και ταχείας δράσης αντικαταθλιπτικό, αν και η δράση της είναι παροδική.[50] Η ενδοφλέβια έγχυση κεταμίνης στην ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της διάθεσης εντός 4 ωρών, φτάνοντας στο μέγιστο στις 24 ώρες.[20][21] Μια εφάπαξ δόση ενδοφλέβιας κεταμίνης έχει ως αποτέλεσμα ποσοστό ανταπόκρισης μεγαλύτερο από 60% ήδη από 4,5 ώρες μετά τη δόση (με παρατεταμένο αποτέλεσμα μετά από 24 ώρες) και μεγαλύτερο από 40% μετά από 7 ημέρες.[51] Αν και υπάρχουν μόνο λίγες πιλοτικές μελέτες που μελετούν τη βέλτιστη δόση, αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι δόση 0,5 mg/kg που ενίεται σε 40 λεπτά δίνει το βέλτιστο αποτέλεσμα.[52] Η αντικαταθλιπτική δράση της κεταμίνης μειώνεται στις 7 ημέρες και οι περισσότεροι ασθενείς υποτροπιάζουν εντός 10 ημερών, αν και για μια σημαντική μειοψηφία η βελτίωση μπορεί να διαρκέσει 30 ημέρες και περισσότερο.[21][22][51][53] Η κύρια πρόκληση με τη θεραπεία με κεταμίνη είναι η αγωγή όταν περάσει η αντικαταθλιπτική δράση. Η θεραπεία συντήρησης με κεταμίνη (από δύο φορές την εβδομάδα έως μία φορά στις δύο εβδομάδες) φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη επιλογή, αν και τα στοιχεία που τη συνιστούν σθεναρά είναι ανεπαρκή.[21][22][23] Η κεταμίνη μπορεί να μειώσει τις σκέψεις αυτοκτονίας για έως και τρεις ημέρες μετά την ένεση.[54]

Η κεταμίνη δεν έχει εγκριθεί για χρήση ως αντικαταθλιπτικό, αλλά το Καναδικό Δίκτυο Θεραπειών για τη Διάθεση και το Άγχος (CANMAT) τη συνιστά ως θεραπεία τρίτης γραμμής για την κατάθλιψη.[22] Ένα από τα εναντιομερή της κεταμίνης, η εσκεταμίνη, έχει εγκριθεί ως ρινικό σπρέι για την ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη στις Ηνωμένες Πολιτείες και αλλού. Μια συγκριτική μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών υποδηλώνει ανώτερη αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας κεταμίνης έναντι της ενδορρινικής εσκεταμίνης, με την ενδοφλέβια κεταμίνη να έχει μεγαλύτερα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης και ύφεσης και μικρότερο αριθμό εγκαταλείψεων.[55] Η κεταμίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική για τη διπολική κατάθλιψη, αλλά τα δεδομένα για τη χρήση της για αυτή τη μορφή κατάθλιψης είναι λίγα.[56]

Αντενδείξεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Κύριες αντενδείξεις για την κεταμίνη:[48][41]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε αναισθητικές δόσεις, το 10-20% των ενηλίκων (1-2% των παιδιών) εμφανίζουν ανεπιθύμητες ψυχιατρικές αντιδράσεις που εμφανίζονται κατά την εμφάνιση από την αναισθησία, που κυμαίνονται από όνειρα και δυσφορία έως παραισθήσεις και ντελήριο κατά την αφύπνηση.[57] Αυτά μπορούν να αντιμετωπιστούν με προ-θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη ή προποφόλη.[57][32] Η αναισθησία με κεταμίνη προκαλεί συνήθως τονικοκλονικές κινήσεις (πάνω από το 10% των ανθρώπων) και σπάνια υπερτονία.[15][57] Έμετος μπορεί να αναμένεται στο 5-15% των ασθενών, αλλά η προετοιμασία με προποφόλη το μετριάζει επίσης.[57] Λαρυγγόσπασμος εμφανίζεται μόνο σπάνια με την κεταμίνη. Η κεταμίνη, γενικά, διεγείρει την αναπνοή. Ωστόσο, στα πρώτα 2-3 λεπτά μιας ταχείας ενδοφλέβιας ένεσης υψηλής δόσης μπορεί να προκαλέσει παροδική αναπνευστική καταστολή.[57]

Τοξικότητα ουροποιητικού και ήπατος[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η τοξικότητα στα ούρα εμφανίζεται κυρίως σε άτομα που χρησιμοποιούν μεγάλες ποσότητες κεταμίνης τακτικά, με το 20-30% των συχνών χρηστών να έχουν ενοχλήσεις στην ουροδόχο κύστη.[48][58] Περιλαμβάνει μια σειρά διαταραχών από κυστίτιδα έως υδρονέφρωση και νεφρική ανεπάρκεια.[59] Τα τυπικά συμπτώματα της κυστίτιδας που προκαλείται από κεταμίνη είναι συχνοουρία, δυσουρία και επείγουσα ούρηση που μερικές φορές συνοδεύονται από πόνο κατά την ούρηση και αίμα στα ούρα.[60] Η βλάβη στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης έχει ομοιότητες τόσο με τη διάμεση όσο και με την ηωσινοφιλική κυστίτιδα. Το τοίχωμα παχύνεται και η λειτουργική χωρητικότητα της κύστης μειώνεται έως τα 10–150 mL.[59]

Η αντιμετώπιση της επαγόμενης από κεταμίνη κυστίτιδας περιλαμβάνει τη διακοπή της κεταμίνης ως πρώτο βήμα. Αυτό ακολουθείται από ΜΣΑΦ και αντιχολινεργικά και, εάν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, από τραμαδόλη. Οι θεραπείες δεύτερης γραμμής είναι παράγοντες προστασίας του επιθηλίου όπως η από του στόματος πολυθειική πεντοζάνη ή η ενδοκυστική (ενδοκύστη) ενστάλαξη υαλουρονικού οξέος. Η ενδοκυστική αλλαντική τοξίνη είναι επίσης χρήσιμη.[59]

Η ηπατική τοξικότητα της κεταμίνης περιλαμβάνει υψηλότερες δόσεις και επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Σε μια ομάδα χρόνιων χρηστών υψηλής δόσης κεταμίνης, η συχνότητα της ηπατικής βλάβης αναφέρθηκε ότι ήταν περίπου 10%. Υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων αυξημένων ηπατικών ενζύμων που περιλαμβάνουν θεραπεία με κεταμίνη του χρόνιου πόνου.[59]

Εξάρτηση και ανοχή[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αν και η συχνότητα της εξάρτησης από κεταμίνη είναι άγνωστη, ορισμένα άτομα που χρησιμοποιούν τακτικά κεταμίνη αναπτύσσουν εξάρτηση από την κεταμίνη. Τα πειράματα σε ζώα επιβεβαιώνουν επίσης τον κίνδυνο κακής χρήσης.[25] Επιπλέον, η ταχεία έναρξη των επιπτώσεων μετά την εισπνοή της μπορεί να αυξήσει τη δυνητική χρήση ως ψυχαγωγικού ναρκωτικού. Η σύντομη διάρκεια των αποτελεσμάτων προάγει την κατάρηση. Η ανοχή στην κεταμίνη αναπτύσσεται γρήγορα, ακόμη και με επαναλαμβανόμενη ιατρική χρήση, προκαλώντας τη χρήση υψηλότερων δόσεων. Ορισμένοι καθημερινοί χρήστες ανέφεραν συμπτώματα στέρησης, κυρίως άγχος, τρέμουλο, εφίδρωση και αίσθημα παλμών, μετά τις προσπάθειες διακοπής.[25] Γνωστικά ελλείμματα καθώς και αυξημένα συμπτώματα διάσπασης και παραληρήματα παρατηρήθηκαν σε τακτικούς ψυχαγωγικούς χρήστες κεταμίνης.[61]

Αλληλεπιδράσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κεταμίνη ενισχύει τα ηρεμιστικά αποτελέσματα της προποφόλης[62] και της μιδαζολάμης.[63] Η ναλτρεξόνη ενισχύει τις ψυχομιμητικές επιδράσεις μιας χαμηλής δόσης κεταμίνης,[64] ενώ η λαμοτριγίνη[65] και η νιμοδιπίνη[66] τις μειώνουν. Η κλονιδίνη μειώνει τη σιελόρροια, τον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση αυξάνει κατά τη διάρκεια της αναισθησίας με κεταμίνη και μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης εφιάλτων.[67]

Φαρμακολογία[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Φαρμακοδυναμική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ο ανταγωνισμός του υποδοχέα NMDA είναι υπεύθυνος για τα αναισθητικά, αναλγητικά και ψυχομιμητικά αποτελέσματα της κεταμίνης.[68][69] Ο ανταγωνισμός του υποδοχέα NMDA οδηγεί σε αναλγησία αποτρέποντας την κεντρική ευαισθητοποίηση στους νευρώνες του ραχιαίου κέρατος. Με άλλα λόγια, οι δράσεις της κεταμίνης παρεμβαίνουν στη μετάδοση του πόνου στο νωτιαίο μυελό.[15]

Ο μηχανισμός της αντικαταθλιπτικής δράσης της κεταμίνης είναι αβέβαιος. Δεν είναι σαφές εάν ο υποδοχέας NMDA είναι αποκλειστικά υπεύθυνος για αυτή τη δράση ή είναι επίσης απαραίτητες οι αλληλεπιδράσεις με άλλους υποδοχείς. Δεν είναι σαφές εάν η κεταμίνη από μόνη της είναι επαρκής για την αντικαταθλιπτική δράση ή οι μεταβολίτες της είναι επίσης σημαντικοί.[68][70][71] Σε κάθε περίπτωση, έχει διευκρινιστεί ότι ο οξύς αποκλεισμός των υποδοχέων NMDA στον εγκέφαλο έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των υποδοχέων α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολοπροπιονικού οξέος (υποδοχείς AMPA), οι οποίοι με τη σειρά τους ρυθμίζουν μια ποικιλία των κατάντη οδών σηματοδότησης για να επηρεάσει τη νευροδιαβίβαση στο μεταιχμιακό σύστημα και να μεσολαβήσει στα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα των ανταγωνιστών του υποδοχέα NMDA όπως η κεταμίνη.[51][70] Εκτός από τον αποκλεισμό του υποδοχέα NMDA, ο ενεργός μεταβολίτης της κεταμίνης υδροξυνορκεταμίνη, ο οποίος δεν αλληλεπιδρά σημαντικά με τον υποδοχέα NMDA, αλλά παρ' όλα αυτά ενεργοποιεί έμμεσα τους υποδοχείς AMPA, μπορεί επίσης ή εναλλακτικά να εμπλέκεται στις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της κεταμίνης ταχείας έναρξης.[70][71] Πρόσφατη έρευνα έχει αποσαφηνίσει ότι μια οξεία αναστολή των πλάγιων ηνίων, ενός τμήματος του εγκεφάλου στο μεταιχμιακό σύστημα που έχει αναφερθεί ως «κέντρο κατά της ανταμοιβής» (προβολή και αναστολή της οδού μεσομεταιχμιακής ανταμοιβής και ρύθμιση άλλων μεταιχμιακών περιοχών), μπορεί να εμπλέκονται στις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της κεταμίνης.[70][72][73]

Η κεταμίνη είναι ένα μείγμα ίσων ποσοτήτων δύο εναντιομερών: της εσκεταμίνης και της αρκεταμίνης. Η εσκεταμίνη είναι πιο ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA και διασπαστικό παραισθησιογόνο από την αρκεταμίνη. Λόγω της υπόθεσης ότι ο ανταγωνισμός των υποδοχέων NMDA βασίζεται στις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της κεταμίνης, η εσκεταμίνη αναπτύχθηκε ως αντικαταθλιπτικό. Ωστόσο, πολλοί άλλοι ανταγωνιστές του υποδοχέα NMDA, συμπεριλαμβανομένης της μεμαντίνης, της λανικεμίνης, της ραπαστινέλης και της 4-χλωροκυνουρενίνης, μέχρι στιγμής δεν έχουν αποδείξει επαρκή αποτελεσματικότητα για την κατάθλιψη.[74] Επιπλέον, η έρευνα σε ζώα δείχνει ότι η αρκεταμίνη, το εναντιομερές με έναν ασθενέστερο ανταγωνισμό του υποδοχέα NMDA, καθώς και η (2R, 6R)-υδροξυνορκεταμίνη, ο μεταβολίτης με αμελητέα συγγένεια για τον υποδοχέα NMDA, αλλά ισχυρός άλφα-7 νικοτινικός υποδοχέας, έχουν αντικαταθλιπτική δράση.[75] Υποστηρίζεται τώρα ότι ο ανταγωνισμός των υποδοχέων NMDA μπορεί να μην είναι υπεύθυνος για τις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της κεταμίνης.[76][74]

Φαρμακοκινητική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η κεταμίνη μπορεί να απορροφηθεί από πολλές διαφορετικές οδούς λόγω τόσο της διαλυτότητάς της στο νερό όσο και στα λιπίδια. Η βιοδιαθεσιμότητα της ενδοφλέβιας κεταμίνης είναι 100% εξ ορισμού, η βιοδιαθεσιμότητα της ενδομυϊκής ένεσης είναι ελαφρώς χαμηλότερη στο 93%, και η βιοδιαθεσιμότητα της επισκληριδίου είναι 77%. Η υποδόρια βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει μετρηθεί ποτέ, αλλά θεωρείται ότι είναι υψηλή. Μεταξύ των λιγότερο επεμβατικών οδών, η ενδορινική οδός έχει την υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα (45–50%) και η στοματική – τη χαμηλότερη (16–20%). Οι υπογλώσσιες και ορθικές βιοδιαθεσιμότητα είναι ενδιάμεσες σε περίπου 25-50%.

Μετά την απορρόφηση, η κεταμίνη κατανέμεται ταχέως στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς.[69] Η δέσμευση της κεταμίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ποικίλλει από 23 έως 47%.

Οι κύριες οδοί μεταβολισμού της κεταμίνης.[68]

Στο σώμα η κεταμίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό. Βιομετασχηματίζεται από τα ισοένζυμα CYP3A4 και CYP2B6 σε νορκεταμίνη, η οποία, με τη σειρά της, μετατρέπεται από το CYP2A6 και το CYP2B6 σε υδροξυνορκεταμίνη και δεϋδρονορκεταμίνη.[68] Η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα της κεταμίνης από το στόμα οφείλεται στο φαινόμενο της πρώτης διόδου και, πιθανώς, στον εντερικό μεταβολισμό της κεταμίνης από το CYP3A4.[13] Ως αποτέλεσμα, τα επίπεδα της νορκεταμίνης στο πλάσμα είναι αρκετές φορές υψηλότερα από την κεταμίνη μετά την από του στόματος χορήγηση και η νορκεταμίνη μπορεί να παίζει ρόλο στην αναισθητική και αναλγητική δράση της κεταμίνης από το στόμα.[13] Αυτό εξηγεί επίσης γιατί τα επίπεδα κεταμίνης από το στόμα είναι ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα του CYP2B6, σε αντίθεση με τα υποδόρια επίπεδα κεταμίνης.[13][77]

Μετά από ενδοφλέβια ένεση κεταμίνης επισημασμένης με τρίτιο, το 91% της ραδιενέργειας ανακτάται από τα ούρα και το 3% από τα κόπρανα.[16] Το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών, με μόνο το 2% να παραμένει αμετάβλητο. Τα συζευγμένα υδροξυλιωμένα παράγωγα της κεταμίνης (80%) ακολουθούμενα από την δεϋδρονορκεταμίνη (16%) είναι οι πιο διαδεδομένοι μεταβολίτες που ανιχνεύονται στα ούρα.[24]

Κοινωνία και πολιτισμός[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Νομικό καθεστώς[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Ενώ η κεταμίνη κυκλοφορεί νόμιμα σε πολλές χώρες παγκοσμίως,[78] είναι επίσης ελεγχόμενη ουσία σε πολλές χώρες.

  • Στην Αυστραλία, η κεταμίνη αναφέρεται ως ελεγχόμενο φάρμακο στο πρόγραμμα 8 σύμφωνα (Οκτώβριος 2015).[79]
  • Στον Καναδά, η κεταμίνη ταξινομείται ως ναρκωτικό του προγράμματος Ι, από το 2005.[80]
  • Τον Δεκέμβριο του 2013, η κυβέρνηση της Ινδίας, ως απάντηση στην αυξανόμενη ψυχαγωγική χρήση και τη χρήση της κεταμίνης ως χαπιού βιασμού, την προσέθεσε στο Παράρτημα X του νόμου περί φαρμάκων και καλλυντικών που απαιτεί ειδική άδεια για την πώληση και τη διατήρηση αρχείων όλων πωλήσεις για δύο χρόνια.[81][82]
  • Στο Ηνωμένο Βασίλειο, ονομάστηκε φάρμακο κατηγορίας Β στις 12 Φεβρουαρίου 2014.[83][84]
  • Η αύξηση της ψυχαγωγικής χρήσης ώθησε την κεταμίνη να τοποθετηθεί στο Παράρτημα III του Νόμου για τις Ελεγχόμενες Ουσίες των Ηνωμένων Πολιτειών τον Αύγουστο του 1999.[85]
  • Στην Ελλάδα η κεταμίνη είναι ελεγχόμενη ουσία του πίνακα Γ κατά το άρθρο 1 του Ν. 3459/2006 (Κ.Ν.Ν.) και χορηγείται με ειδική συνταγή ναρκωτικών η οποία πρέπει να φυλάσσεται για τρία χρόνια.[86]

Ψυχαγωγική χρήση[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Σε υποαναισθητικές δόσεις η κεταμίνη παράγει μια αποσυνδετική κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από αίσθηση απομάκρυνσης από το φυσικό σώμα και τον εξωτερικό κόσμο που είναι γνωστή ως αποπροσωποποίηση και αποπραγματοποίηση.[87] Σε αρκετά υψηλές δόσεις, οι χρήστες μπορεί να βιώσουν μια κατάσταση διάστασης με οπτικές και ακουστικές παραισθήσεις παρόμοιες με τις επιπτώσεις του LSD.[88] Ο Τζον Λίλι, η Μάρσια Μουρ, ο DM Turner και ο Ντέιβιντ Γούνταρντ (μεταξύ άλλων) έχουν γράψει εκτενώς για τη δική τους χρήση ως ενθεογόνο και τις εμπειρίες με την κεταμίνη.[89] Ο Turner πέθανε πρόωρα λόγω πνιγμού κατά την εικαζόμενη χρήση κεταμίνης χωρίς επίβλεψη.[90] Η ψυχαγωγική χρήση κεταμίνης έχει εμπλακεί σε θανάτους παγκοσμίως, με περισσότερους από 90 θανάτους στην Αγγλία και την Ουαλία την περίοδο 2005-2013.[91] Περιλαμβάνουν τυχαίες δηλητηριάσεις, πνιγμούς, τροχαία ατυχήματα και αυτοκτονίες.[91] Η πλειονότητα των θανάτων ήταν μεταξύ νέων.[92] Λόγω της ικανότητάς της να προκαλεί σύγχυση και αμνησία, η κεταμίνη έχει χρησιμοποιηθεί ως χάπι βιασμού.[93][94]

Κτηνιατρική[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Στην κτηνιατρική αναισθησία, η κεταμίνη χρησιμοποιείται συχνά για τα αναισθητικά και αναλγητικά της αποτελέσματα σε γάτες,[95] σκύλους,[96] κουνέλια, αρουραίους και άλλα μικρά ζώα.[97][98] Χρησιμοποιείται συχνά στην επαγωγή και συντήρηση της αναισθησίας σε άλογα. Αποτελεί σημαντικό μέρος του « κοκτέιλ τρωκτικών », ενός μείγματος φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την αναισθησία των τρωκτικών.[99] Οι κτηνίατροι χρησιμοποιούν συχνά την κεταμίνη με ηρεμιστικά φάρμακα για να παράγουν ισορροπημένη αναισθησία και αναλγησία και ως έγχυμα σταθερού ρυθμού για να βοηθήσουν στην αποφυγή της αύξησης του πόνου. Η κεταμίνη χρησιμοποιείται επίσης για τη διαχείριση του πόνου μεταξύ μεγάλων ζώων. Είναι ο κύριος ενδοφλέβιος αναισθητικός παράγοντας που χρησιμοποιείται στη χειρουργική των ιπποειδών, συχνά σε συνδυασμό με δετομιδίνη και θειοπεντάλη ή μερικές φορές γουαϊφενεσίνη.[100]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders». Στο: Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd έκδοση). New York: McGraw-Hill Medical. σελίδες 374–375. ISBN 978-0-07-148127-4. Phencyclidine (PCP or angel dust) and ketamine (also known as special K) are structurally related drugs... their reinforcing properties and risks related to compulsive abuse 
  2. «Ketamine (Ketalar) Use During Pregnancy». Drugs.com. 22 Νοεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 18 Μαΐου 2020. 
  3. «Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain». The Cochrane Database of Systematic Reviews 6 (9): CD003351. June 2017. doi:10.1002/14651858.CD003351.pub3. PMID 28657160. PMC 6481583. http://opus.bath.ac.uk/57535/1/Published_Version.pdf. 
  4. «Perioperative Ketamine Administration for Thoracotomy Pain». Pain Physician 20 (3): 173–184. March 2017. PMID 28339431. 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 Mathew SJ, Zarate Jr CA (25 Νοεμβρίου 2016). Ketamine for Treatment-Resistant Depression: The First Decade of Progress. Springer. σελίδες 8–10, 14–22. ISBN 978-3-319-42925-0. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. 
  6. Brayfield, A, επιμ. (9 Ιανουαρίου 2017). «Ketamine Hydrochloride: Martindale: The Complete Drug Reference». MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press. Ανακτήθηκε στις 24 Αυγούστου 2017. 
  7. Jianren Mao (19 Απριλίου 2016). Opioid-Induced Hyperalgesia. CRC Press. σελίδες 127–. ISBN 978-1-4200-8900-4. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. 
  8. Pascal Kintz (22 Μαρτίου 2014). Toxicological Aspects of Drug-Facilitated Crimes. Elsevier Science. σελίδες 87–. ISBN 978-0-12-416969-2. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. 
  9. 9,0 9,1 9,2 «Ketamine: use in anesthesia». CNS Neurosci Ther 19 (6): 381–9. June 2013. doi:10.1111/cns.12072. PMID 23521979. 
  10. «Rapid-acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective». Psychiatry and Clinical Neurosciences 73 (10): 613–627. October 2019. doi:10.1111/pcn.12902. PMID 31215725. 
  11. «The binding of ketamine to plasma proteins: emphasis on human plasma». Eur J Clin Pharmacol 24 (6): 825–31. 1983. doi:10.1007/BF00607095. PMID 6884418. https://archive.org/details/sim_european-journal-of-clinical-pharmacology_1983-06_24_6/page/825. 
  12. «Contribution of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 isoforms to N-demethylation of ketamine in human liver microsomes». Drug Metabolism and Disposition 30 (7): 853–8. July 2002. doi:10.1124/dmd.30.7.853. PMID 12065445. 
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 «Role of Cytochrome P4502B6 Polymorphisms in Ketamine Metabolism and Clearance». Anesthesiology 125 (6): 1103–1112. December 2016. doi:10.1097/ALN.0000000000001392. PMID 27763887. 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 14,4 14,5 14,6 Sinner B, Graf BM (2008). «Ketamine». Στο: Schüttler J, Schwilden H. Modern Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology. 182. σελίδες 313–33. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_15. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175098. 
  15. 15,0 15,1 15,2 15,3 15,4 15,5 15,6 15,7 «Ketamine*». Journal of Pain and Symptom Management 41 (3): 640–9. March 2011. doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.01.001. PMID 21419322. http://www.jpsmjournal.com/article/S0885-3924%2811%2900046-7/fulltext. 
  16. 16,0 16,1 16,2 «Biotransformation and disposition of ketamine». Int Anesthesiol Clin 12 (2): 157–77. 1974. doi:10.1097/00004311-197412020-00018. PMID 4603048. 
  17. Morton IK, Hall JM (6 Δεκεμβρίου 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. σελίδες 159–. ISBN 978-94-011-4439-1. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Απριλίου 2017. 
  18. Sass W, Fusari S (1977). «Ketamine». Analytical Profiles of Drug Substances, volume 6. Analytical Profiles of Drug Substances. 6. Academic Press. σελίδες 297–322. doi:10.1016/S0099-5428(08)60347-0. ISBN 9780122608063. 
  19. 19,0 19,1 19,2 «Clinical practice guideline for emergency department ketamine dissociative sedation: 2011 update». Annals of Emergency Medicine 57 (5): 449–61. May 2011. doi:10.1016/j.annemergmed.2010.11.030. PMID 21256625. 
  20. 20,0 20,1 «An update on ketamine and its two enantiomers as rapid-acting antidepressants». Expert Review of Neurotherapeutics 19 (1): 83–92. January 2019. doi:10.1080/14737175.2019.1554434. PMID 30513009. 
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 «A systematic review and meta-analysis of the efficacy of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression: January 2009 - January 2019». J Affect Disord 277: 831–841. December 2020. doi:10.1016/j.jad.2020.09.007. PMID 33065824. 
  22. 22,0 22,1 22,2 22,3 «The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder: Recommandations Du Groupe De Travail Du Réseau Canadien Pour Les Traitements De L'humeur Et De L'anxiété (Canmat) Concernant L'utilisation De La Kétamine Racémique Chez Les Adultes Souffrant De Trouble Dépressif Majeur». Can J Psychiatry 66 (2): 113–125. November 2020. doi:10.1177/0706743720970860. PMID 33174760. 
  23. 23,0 23,1 «Next-Step Treatment Considerations for Patients With Treatment-Resistant Depression That Responds to Low-Dose Intravenous Ketamine». Focus (Am Psychiatr Publ) 18 (2): 181–192. April 2020. doi:10.1176/appi.focus.20190048. PMID 33162856. 
  24. 24,0 24,1 «Taming the ketamine tiger. 1965». Anesthesiology 113 (3): 678–84. September 2010. doi:10.1097/ALN.0b013e3181ed09a2. PMID 20693870. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_2010-09_113_3/page/678. 
  25. 25,0 25,1 25,2 «Ketamine use: a review». Addiction 107 (1): 27–38. January 2012. doi:10.1111/j.1360-0443.2011.03576.x. PMID 21777321. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-addiction_2012-01_107_1/page/27. 
  26. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  27. «Ketamine Injection». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Δεκεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 1 Δεκεμβρίου 2014. 
  28. 28,0 28,1 «Ketamine». StatPearls. StatPearls Publishing. 2020. Ανακτήθηκε στις 5 Μαρτίου 2020. 
  29. «Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit». Iranian Journal of Allergy, Asthma, and Immunology 2 (4): 175–80. December 2003. PMID 17301376. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 October 2014. https://web.archive.org/web/20141006100116/http://ijaai.tums.ac.ir/index.php/ijaai/article/view/52/52. 
  30. «[S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation] [S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation]» (στα γερμανικά). Der Anaesthesist 46 (12): 1081–7. December 1997. doi:10.1007/s001010050510. PMID 9451493. 
  31. «A review of the use of adjunctive therapies in severe acute asthma exacerbation in critically ill children». Expert Review of Respiratory Medicine 8 (4): 423–41. August 2014. doi:10.1586/17476348.2014.915752. PMID 24993063. 
  32. 32,0 32,1 32,2 32,3 «Ketamine: a versatile tool for anesthesia and analgesia». Current Opinion in Anesthesiology 33 (5): 633–638. October 2020. doi:10.1097/ACO.0000000000000916. PMID 32826629. 
  33. «The effect of ketamine on intracranial and cerebral perfusion pressure and health outcomes: a systematic review». Annals of Emergency Medicine 65 (1): 43–51.e2. January 2015. doi:10.1016/j.annemergmed.2014.06.018. PMID 25064742. 
  34. 34,0 34,1 34,2 «Ketamine: Current applications in anesthesia, pain, and critical care». Anesthesia: Essays and Researches 8 (3): 283–90. September 2014. doi:10.4103/0259-1162.143110. PMID 25886322. 
  35. «History of anaesthesia: The ketamine story - past, present and future». Eur J Anaesthesiol 34 (9): 571–575. September 2017. doi:10.1097/EJA.0000000000000638. PMID 28731926. 
  36. «Intubation, Hypotension and Shock». Life in the Fastlane (blog). Critical Care Compendium. 7 Αυγούστου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Φεβρουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 10 Απριλίου 2014. 
  37. «Hypotension, hypoxia, and head injury: frequency, duration, and consequences». Archives of Surgery 136 (10): 1118–23. October 2001. doi:10.1001/archsurg.136.10.1118. PMID 11585502. 
  38. «Intravenous ketamine for prevention of severe hypotension during spinal anaesthesia». Acta Anaesthesiologica Scandinavica 35 (8): 755–7. November 1991. doi:10.1111/j.1399-6576.1991.tb03385.x. PMID 1763596. 
  39. «The cardiovascular effects of ketamine in hypotensive states». Canadian Anaesthetists' Society Journal 22 (3): 339–48. May 1975. doi:10.1007/BF03004843. PMID 1139377. 
  40. «Ketamine in status asthmaticus: A review». Indian Journal of Critical Care Medicine 17 (3): 154–61. May 2013. doi:10.4103/0972-5229.117048. PMID 24082612. 
  41. 41,0 41,1 41,2 «Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Acute Pain Management From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists». Reg Anesth Pain Med 43 (5): 456–466. July 2018. doi:10.1097/AAP.0000000000000806. PMID 29870457. 
  42. «The use of subdissociative-dose ketamine for acute pain in the emergency department». Academic Emergency Medicine 22 (3): 251–7. March 2015. doi:10.1111/acem.12604. PMID 25716117. 
  43. «Ketamine: a unique drug with several potential uses in the prehospital setting». Journal of Paramedic Practice 3 (10): 552–556. 2011. doi:10.12968/jpar.2011.3.10.552. 
  44. «A Systematic Review and Meta-analysis of Ketamine as an Alternative to Opioids for Acute Pain in the Emergency Department». Academic Emergency Medicine 25 (10): 1086–1097. October 2018. doi:10.1111/acem.13502. PMID 30019434. 
  45. «Role of ketamine in acute postoperative pain management: a narrative review». BioMed Research International 2015: 749837. 2015. doi:10.1155/2015/749837. PMID 26495312. 
  46. «A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia». Pain Physician 14 (2): 145–61. 2011. doi:10.36076/ppj.2011/14/145. PMID 21412369. 
  47. «Efficacy and safety of prophylactic use of ketamine for prevention of postanesthetic shivering: a systematic review and meta analysis». BMC Anesthesiology 19 (1): 245. December 2019. doi:10.1186/s12871-019-0910-8. PMID 31888509. 
  48. 48,0 48,1 48,2 48,3 48,4 «Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Chronic Pain From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists». Reg Anesth Pain Med 43 (5): 521–546. July 2018. doi:10.1097/AAP.0000000000000808. PMID 29870458. 
  49. «Ketamine and postoperative pain—a quantitative systematic review of randomised trials». Pain 113 (1–2): 61–70. January 2005. doi:10.1016/j.pain.2004.09.036. PMID 15621365. 
  50. «A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders». JAMA Psychiatry 74 (4): 399–405. April 2017. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.0080. PMID 28249076. 
  51. 51,0 51,1 51,2 «Antidepressant Efficacy and Tolerability of Ketamine and Esketamine: A Critical Review». CNS Drugs 32 (5): 411–420. May 2018. doi:10.1007/s40263-018-0519-3. PMID 29736744. 
  52. «Ketamine: A Review for Clinicians». Focus (American Psychiatric Association Publishing) 16 (3): 243–250. July 2018. doi:10.1176/appi.focus.20180012. PMID 31975918. 
  53. «Ketamine treatment for depression: opportunities for clinical innovation and ethical foresight». The Lancet. Psychiatry 4 (5): 419–426. May 2017. doi:10.1016/S2215-0366(17)30102-5. PMID 28395988. http://discovery.ucl.ac.uk/1552865/. 
  54. «Ketamine for suicidal ideation in adults with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of treatment trials». Aust N Z J Psychiatry 54 (1): 29–45. January 2020. doi:10.1177/0004867419883341. PMID 31729893. https://ora.ox.ac.uk/objects/uuid:25219d6c-5c8f-4842-91d9-41a9fd7fb1bd. 
  55. «Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis». J Affect Disord 278: 542–555. January 2021. doi:10.1016/j.jad.2020.09.071. ISSN 0165-0327. PMID 33022440. 
  56. «Ketamine in Bipolar Disorder: A Review». Neuropsychiatric Disease and Treatment 16: 2707–2717. 2020-11-12. doi:10.2147/NDT.S282208. PMID 33209026. 
  57. 57,0 57,1 57,2 57,3 57,4 «Adverse events associated with ketamine for procedural sedation in adults». The American Journal of Emergency Medicine 26 (9): 985–1028. November 2008. doi:10.1016/j.ajem.2007.12.005. PMID 19091264. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 September 2017. https://web.archive.org/web/20170908185727/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0026626/. 
  58. «Ketamine-induced urologic insult (KIUI)». Pain Physician 13 (6): E343–6. 2010. doi:10.36076/ppj.2010/13/E343. PMID 21102971. 
  59. 59,0 59,1 59,2 59,3 «What urologists need to know about ketamine-induced uropathy: A systematic review». Neurourol Urodyn 39 (4): 1049–1062. April 2020. doi:10.1002/nau.24341. PMID 32212278. 
  60. «Ketamine-induced vesicopathy: a literature review». International Journal of Clinical Practice 65 (1): 27–30. January 2011. doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02502.x. PMID 21155941. https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00600043. 
  61. «Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a 1-year longitudinal study». Addiction 105 (1): 121–33. January 2010. doi:10.1111/j.1360-0443.2009.02761.x. PMID 19919593. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-addiction_2010-01_105_1/page/121. 
  62. «Additive interactions between propofol and ketamine when used for anesthesia induction in female patients». Anesthesiology 82 (3): 641–8. March 1995. doi:10.1097/00000542-199503000-00005. PMID 7879932. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1995-03_82_3/page/641. 
  63. «Hypnotic and anesthetic interactions between ketamine and midazolam in female patients». Anesthesiology 79 (6): 1227–32. December 1993. doi:10.1097/00000542-199312000-00013. PMID 8267198. https://archive.org/details/sim_anesthesiology_1993-12_79_6/page/1227. 
  64. «Potentiation of low dose ketamine effects by naltrexone: potential implications for the pharmacotherapy of alcoholism». Neuropsychopharmacology 31 (8): 1793–800. August 2006. doi:10.1038/sj.npp.1300994. PMID 16395307. 
  65. «Attenuation of the neuropsychiatric effects of ketamine with lamotrigine: support for hyperglutamatergic effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists». Arch Gen Psychiatry 57 (3): 270–6. March 2000. doi:10.1001/archpsyc.57.3.270. PMID 10711913. 
  66. «Attenuation of ketamine effects by nimodipine pretreatment in recovering ethanol dependent men: psychopharmacologic implications of the interaction of NMDA and L-type calcium channel antagonists». Neuropsychopharmacology 25 (6): 936–47. December 2001. doi:10.1016/S0893-133X(01)00346-3. PMID 11750186. 
  67. «Effects of oral clonidine premedication on side effects of intravenous ketamine anesthesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study». J Clin Anesth 12 (1): 19–24. February 2000. doi:10.1016/s0952-8180(99)00131-2. PMID 10773503. 
  68. 68,0 68,1 68,2 68,3 «Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms». Pharmacol Rev 70 (3): 621–660. July 2018. doi:10.1124/pr.117.015198. PMID 29945898. 
  69. 69,0 69,1 «Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anesthesia and Pain Therapy». Clin Pharmacokinet 55 (9): 1059–77. September 2016. doi:10.1007/s40262-016-0383-6. PMID 27028535. 
  70. 70,0 70,1 70,2 70,3 «Mechanisms of ketamine action as an antidepressant». Molecular Psychiatry 23 (4): 801–811. April 2018. doi:10.1038/mp.2017.255. PMID 29532791. 
  71. 71,0 71,1 «Convergent Mechanisms Underlying Rapid Antidepressant Action». CNS Drugs 32 (3): 197–227. March 2018. doi:10.1007/s40263-018-0492-x. PMID 29516301. 
  72. «Overcoming Depression by Inhibition of Neural Burst Firing». Neuron 98 (5): 878–879. June 2018. doi:10.1016/j.neuron.2018.05.032. PMID 29879390. 
  73. «Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression». Nature 554 (7692): 317–322. February 2018. doi:10.1038/nature25509. PMID 29446381. Bibcode2018Natur.554..317Y. 
  74. 74,0 74,1 «The development of glutamate-based antidepressants is taking longer than expected». Drug Discovery Today 23 (10): 1689–1692. October 2018. doi:10.1016/j.drudis.2018.02.006. PMID 29501913. 
  75. «Sub-anesthetic concentrations of (R,S)-ketamine metabolites inhibit acetylcholine-evoked currents in α7 nicotinic acetylcholine receptors». Eur J Pharmacol 698 (1–3): 228–34. January 2013. doi:10.1016/j.ejphar.2012.11.023. PMID 23183107. 
  76. «Arketamine – Jiangsu Hengrui Medicine – AdisInsight». 
  77. «CYP2B6*6 allele and age substantially reduce steady-state ketamine clearance in chronic pain patients: impact on adverse effects». Br J Clin Pharmacol 80 (2): 276–84. August 2015. doi:10.1111/bcp.12614. PMID 25702819. 
  78. Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. σελίδες 584–585. ISBN 978-3-88763-075-1. 
  79. Poisons Standard October 2015 «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Ιανουαρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 6 Ιανουαρίου 2016. 
  80. Legal status of ketamine in Canada references:
  81. «Ketamine drug brought under 'Schedule X' to curb abuse». The Times of India. 7 January 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 14 April 2014. https://web.archive.org/web/20140414064604/http://timesofindia.indiatimes.com/city/goa/Ketamine-drug-brought-under-Schedule-X-to-curb-abuse/articleshow/28486002.cms. Ανακτήθηκε στις 2 August 2014. 
  82. «Govt makes notorious 'date rape' drug ketamine harder to buy or sell». The Times of India. 30 December 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 30 December 2013. https://web.archive.org/web/20131230025440/http://timesofindia.indiatimes.com/india/Govt-makes-notorious-date-rape-drug-ketamine-harder-to-buy-or-sell/articleshow/28116453.cms. 
  83. Response to ACMD recommendation on ketamine, Crown copyright; Open Government Licence, 12 February 2014, https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/279186/ResponseACMDketamineReclassification.pdf, ανακτήθηκε στις 21 February 2014 
  84. «Party drug ketamine to be upgraded to Class B». The Daily Telegraph. 12 February 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 June 2014. https://web.archive.org/web/20140609232635/http://www.telegraph.co.uk/news/uknews/law-and-order/10633800/Party-drug-ketamine-to-be-upgraded-to-Class-B.html. Ανακτήθηκε στις 2 August 2014. 
  85. «Schedules of Controlled Substances: Placement of Ketamine into Schedule III [21 CFR Part 1308. Final Rule 99-17803»]. Federal Register 64 (133): 37673–5. 13 July 1999. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 May 2015. https://web.archive.org/web/20150505060507/http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-1999-07-13/pdf/99-17803.pdf. 
  86. «Γαληνός - Δραστική ουσία - Κεταμίνη - Διάθεση». www.galinos.gr. Ανακτήθηκε στις 30 Μαρτίου 2022. 
  87. «Acute ketamine intoxication treated by haloperidol: a preliminary study». American Journal of Therapeutics 7 (6): 389–91. November 2000. doi:10.1097/00045391-200007060-00008. PMID 11304647. 
  88. Drug Abuse. Los Angeles: Health Information Press. 1999. σελ. 104. ISBN 978-1-885987-11-2. 
  89. References for recreational use in literature:
  90. Ketamine: Dreams and Realities. Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies. 2001. σελίδες 50, 89. ISBN 978-0-9660019-3-8. 
  91. 91,0 91,1 See Max Daly, 2014, "The Sad Demise of Nancy Lee, One of Britain's Ketamine Casualties," at Vice (online), 23 July 2014, see «The Sad Demise of Nancy Lee, One of Britain's Ketamine Casualties». 23 Ιουλίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Ιουνίου 2015. Ανακτήθηκε στις 7 Ιουνίου 2015. 
  92. The Crown, 2013, "Drug related deaths involving ketamine in England and Wales," a report of the Mortality team, Life Events and Population Sources Division, Office for National Statistics, the Crown (U.K.), see «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Ιουνίου 2015. Ανακτήθηκε στις 7 Ιουνίου 2015. 
  93. «Do you know... Ketamine». Knowledge Exchange. Toronto: Centre for Addiction and Mental Health. 2003. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 27 Ιουλίου 2014. 
  94. «Ketamine». Center for Substance Abuse Research (CESAR); University of Maryland, College Park. 29 Οκτωβρίου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Νοεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 27 Ιουλίου 2014. 
  95. «Pain management in cats—past, present and future. Part 2. Treatment of pain—clinical pharmacology». Journal of Feline Medicine and Surgery 6 (5): 321–33. October 2004. doi:10.1016/j.jfms.2003.10.002. PMID 15363764. 
  96. «Adjunctive analgesic therapy in veterinary medicine». The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 38 (6): 1187–203, v. November 2008. doi:10.1016/j.cvsm.2008.06.002. PMID 18954680. 
  97. «An outline guide to general anesthesia in exotic species». Veterinary Medicine, Small Animal Clinician 69 (9): 1181–6. September 1974. PMID 4604091. 
  98. Veterinary Pharmacology and Therapeutics. John Wiley & Sons. 2009. σελ. 200. ISBN 978-1-118-68590-7. 
  99. Standard Operating Procedure No. 1 Anesthesia and Analgesia in Rodents, Washington College, 2012, σελ. 1–2, https://www.washcoll.edu/live/files/1227-no-1-anesthesia-sop-revised-1012pdf, ανακτήθηκε στις 27 November 2015 
  100. «Guaifenesin: cardiopulmonary effects and plasma concentrations in horses». American Journal of Veterinary Research 41 (11): 1751–5. November 1980. PMID 7212404. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-veterinary-research_1980-11_41_11/page/1751.