Αμφοτερικίνη Β

Από τη Βικιπαίδεια, την ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια
Μετάβαση στην πλοήγηση Πήδηση στην αναζήτηση
Αμφοτερικίνη Β
Amphotericin B new.svg
Amphotericin-B-based-on-iodoacetyl-xtal-Mercury-3D-bs.png
Ονομασία IUPAC
(1R,3S,5R,6R,9R, 11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E, 23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)- 33-[(3-amino- 3,6-dideoxy- β-D-mannopyranosyl)oxy]- 1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy- 15,16,18-trimethyl- 13-oxo- 14,39-dioxabicyclo [33.3.1] nonatriaconta- 19,21,23,25,27,29,31-heptaene- 36-carboxylic acid
Κλινικές δοκιμές
Εμπορικές ονομασίεςFungizone, Mysteclin-F, AmBisome, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682643
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • US: B (Χωρίς κίνδυνο σε μελέτες σε μη-ανθρώπους)
Οδοί
χορήγησης
συνήθως ενδοφλεβίως (με αργή έγχυση)
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
  • (Prescription only)
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα100% (IV)
Μεταβολισμόςνεφρό
Βιολογικός χρόνος ημιζωήςαρχική φάση: 24 ώρες,
δεύτερη φάση: περ. 15 ημέρες
Απέκκριση40% ανευρίσκεται στα ούρα μετά από συσσώρευση αρκετών ημερών
η χολική έκκριση είναι επίσης σημαντική
Κωδικοί
Αριθμός CAS1397-89-3 YesY
Κωδικός ATCA01AB04 A07AA07, G01AA03, J02AA01
PubChemCID 14956
DrugBankDB00681 YesY
ChemSpider10237579 YesY
UNII7XU7A7DROE YesY
KEGGD00203 YesY
ChEBICHEBI:2682 YesY
ChEMBLCHEMBL267345 YesY
NIAID ChemDB000096
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC47H73NO17
Μοριακή μάζα924.091
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης170 °C (338 °F)
  (verify)

Η αμφοτερικίνη Β είναι αντιμυκητιασικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για σοβαρές μυκητιασικές λοιμώξεις και λεϊσμανίαση.[1] Οι μυκητιασικές λοιμώξεις όπου χρησιμοποιείται για τη θεραπεία περιλαμβάνουν ασπεργίλλωση, βλαστομυκητίαση, καντιντίαση, κοκκιδιοειδομυκητίαση και κρυπτοκοκκίαση. Για ορισμένες λοιμώξεις χορηγείται με φλουκυτοσίνη.[2] Συνήθως χορηγείται με ένεση σε φλέβα.[3]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αντίδραση με πυρετό, ρίγη και πονοκεφάλους αμέσως μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, καθώς και προβλήματα στα νεφρά.[3] Μπορεί να εμφανιστούν αλλεργικά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας. Άλλες σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλό κάλιο στο αίμα και φλεγμονή της καρδιάς.[1] Φαίνεται να είναι σχετικά ασφαλές κατά την εγκυμοσύνη. Υπάρχει ένα σκεύασμα λιπιδίων που έχει χαμηλότερο κίνδυνο παρενεργειών. Ανήκει στην κατηγορία φαρμάκων πολυενίου και λειτουργεί εν μέρει παρεμβαίνοντας στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα.

Η αμφοτερικίνη Β απομονώθηκε από το Streptomyces nodosus το 1955 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1958.[4][5] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, τα ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας.[6] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[3] Το κόστος στον αναπτυσσόμενο κόσμο μια ολοκληρωμένη θεραπεία όσον αφορά το 2010 κυμαίνεται μεταξύ 162 και 229 $.[1]

Ιατρικές χρήσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Αντιμυκητιασικό[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Μία από τις κύριες χρήσεις της αμφοτερικίνης Β είναι η θεραπεία ευρέος φάσματος συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Λόγω των εκτεταμένων παρενεργειών της, συχνά προορίζεται για σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια ή σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής για διεισδηρικές μολύνσεις βλεννομυκητίασης, κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα και ορισμένες ασπεργιλλικές και καντινικές λοιμώξεις.[7][8] Είναι ένα πολύ αποτελεσματικό φάρμακο για πάνω από πενήντα χρόνια σε μεγάλο βαθμό επειδή έχει χαμηλή συχνότητα αντοχής στα φάρμακα στα παθογόνα που αντιμετωπίζει. Αυτό συμβαίνει επειδή η αντίσταση της αμφοτερικίνης Β απαιτεί θυσίες από το παθογόνο που το καθιστούν ευαίσθητο στο περιβάλλον του ξενιστή και πολύ αδύναμο για να προκαλέσει μόλυνση.[9]

Αντιπρωτοζωικό[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμφοτερικίνη Β χρησιμοποιείται για απειλητικές για τη ζωή πρωτοζωικές λοιμώξεις, όπως η σπλαχνική λεϊσμανίαση[10] και η πρωτογενής αμοιβαδική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα.[11]

Διαθέσιμα σκευάσματα[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμφοτερικίνη Β μόνη της είναι αδιάλυτη σε φυσιολογικό ορό σε pH 7. Επομένως, έχουν επινοηθεί αρκετά σκευάσματα για να βελτιωθεί η ενδοφλέβια βιοδιαθεσιμότητά της.[12]

Προκειμένου να βελτιωθεί η ανεκτικότητα της αμφοτερικίνης και να μειωθεί η τοξικότητα, έχουν αναπτυχθεί αρκετά σκευάσματα λιπιδίων.[13] Τα λιποσωμικά σκευάσματα έχει βρεθεί ότι έχουν λιγότερη νεφρική τοξικότητα από το δεοξυχολικό σκεύασμα,[14][15] και λιγότερες αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση. Είναι πιο ακριβά από την δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β.[16] Τα σκευάσματα της αμφοτερικίνης Β με βάση τα λιπίδια δεν είναι πιο αποτελεσματικά από τα συμβατικά σκευάσματα, αν και υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι τα σκευάσματα με βάση τα λιπίδια μπορεί να είναι καλύτερα ανεκτά από τους ασθενείς και μπορεί να έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.[17]

Υπάρχει στοματικό παρασκεύασμα αλλά δεν είναι ευρέως διαθέσιμο.[18] Η αμφιπαθής φύση της αμφοτερικίνης μαζί με τη χαμηλή διαλυτότητα και διαπερατότητά της έχει δημιουργήσει σημαντικά εμπόδια για χορήγηση από το στόμα, δεδομένης της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητάς της. Στο παρελθόν είχε χρησιμοποιηθεί για μυκητιασικές λοιμώξεις της επιφάνειας του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως η στοματική καντιτίαση, αλλά έχει αντικατασταθεί από άλλα αντιμυκητιασικά όπως η νυστατίνη και η φλουκοναζόλη.[19]

Παρενέργειες[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμφοτερικίνη Β είναι γνωστή για τις σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες παρενέργειές της. Πολύ συχνά, προκαλεί σοβαρή αντίδραση αμέσως μετά την έγχυση (εντός 1 έως 3 ωρών), που αποτελείται από υψηλό πυρετό, ρίγη, ρίγη, υπόταση, ανορεξία, ναυτία, έμετο, κεφαλαλγία, δύσπνοια και ταχυπνία, υπνηλία και γενικευμένη αδυναμία. Τα βίαια ρίγη και οι πυρετοί έχουν δώσει στο φάρμακο το προσωνύμιο «ανακινήστε και ψήστε».[20][21] Αυτή η αντίδραση μερικές φορές υποχωρεί με μεταγενέστερες εφαρμογές του φαρμάκου και μπορεί εν μέρει να οφείλεται στην απελευθέρωση ισταμίνης. Η αύξηση της σύνθεσης της προσταγλανδίνης μπορεί επίσης να παίζει ρόλο. Αυτή η σχεδόν καθολική εμπύρετη ανταπόκριση απαιτεί έναν κρίσιμο (και διαγνωστικά δύσκολο) επαγγελματικό προσδιορισμό ως προς το εάν η έναρξη του υψηλού πυρετού είναι ένα νέο σύμπτωμα μιας ταχέως αναπτυσσόμενης νόσου ή απλώς η επίδραση του φαρμάκου. Για να μειωθεί η πιθανότητα και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων, οι αρχικές δόσεις θα πρέπει να είναι χαμηλές και να αυξάνονται αργά. Η παρακεταμόλη, η πεθιδίνη, η διφαινυδραμίνη και η υδροκορτιζόνη έχουν χρησιμοποιηθεί όλες για τη θεραπεία ή την πρόληψη του συνδρόμου, αλλά η προφυλακτική χρήση αυτών των φαρμάκων περιορίζεται συχνά από την κατάσταση του ασθενούς.

Η ενδοφλέβια χορήγηση αμφοτερικίνης Β σε θεραπευτικές δόσεις έχει επίσης συσχετιστεί με πολλαπλή βλάβη οργάνων. Η νεφρική βλάβη είναι μια συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και μπορεί να είναι σοβαρή και / ή μη αναστρέψιμη. Έχει αναφερθεί λιγότερη τοξικότητα στα νεφρά με λιποσωμικά σκευάσματα (όπως το AmBisome) και έχει προτιμηθεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη.[22][23] Η ακεραιότητα του λιποσώματος διακόπτεται όταν συνδέεται με το μυκητιακό κυτταρικό τοίχωμα, αλλά δεν επηρεάζεται από την κυτταρική μεμβράνη των θηλαστικών[24] οπότε η συσχέτιση με τα λιποσώματα μειώνει την έκθεση των νεφρών στην αμφοτερικίνη Β, η οποία εξηγεί τις λιγότερο νεφροτοξικές επιδράσεις της.[25]

Επιπλέον, οι ανισορροπίες ηλεκτρολυτών όπως η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία είναι επίσης συχνές.[26] Στο ήπαρ, τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα και ηπατοτοξικότητα (μέχρι και συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας ) είναι συχνά. Στο κυκλοφορικό σύστημα, έχουν αναφερθεί διάφορες μορφές αναιμίας και άλλων δυσκρασιών αίματος ( λευκοπενία, θρομβοπενία ), σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής μαρμαρυγής ) και ακόμη και ειλικρινής καρδιακή ανεπάρκεια. Δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών μορφών, είναι επίσης δυνατές.

Αλληλεπιδράσεις[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  • Φλουκυτοσίνη : Η τοξικότητα της φλουκυτοσίνης αυξάνεται και επιτρέπει χαμηλότερη δόση αμφοτερικίνης Β. Η αμφοτερικίνη Β μπορεί επίσης να διευκολύνει την είσοδο της φλουκυτοσίνης στο μυκητιακό κύτταρο παρεμβαίνοντας στη διαπερατότητα της μεμβράνης των μυκητιακών κυττάρων.
  • Διουρητικά ή σισπλατίνη : Αυξημένη νεφρική τοξικότητα και αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας
  • Κορτικοστεροειδή : Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας
  • Κυτταροστατικά φάρμακα: Αυξημένος κίνδυνος βλάβης στα νεφρά, υπόταση και βρογχόσπασμος
  • Άλλα νεφροτοξικά φάρμακα (όπως οι αμινογλυκοσίδες): Αυξημένος κίνδυνος σοβαρής νεφρικής βλάβης
  • Φοσκαρνέτη, γανκικλοβίρη, τενοφοβίρη, αδεφοβίρη : Αυξάνεται ο κίνδυνος αιματολογικών και νεφρικών παρενεργειών της αμφοτερικίνης Β
  • Μετάγγιση λευκοκυττάρων: Εμφανίζεται κίνδυνος πνευμονικής βλάβης, συνιστάται η ύπαρξη διαστήματος μεταξύ της εφαρμογής της αμφοτερικίνης Β και της μετάγγισης και παρακολουθεί την πνευμονική λειτουργία

Μηχανισμός δράσης[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

Η αμφοτερικίνη Β συνδέεται με την εργοστερόλη, ένα συστατικό των μεμβρανών των μυκητιακών κυττάρων, σχηματίζοντας πόρους που προκαλούν ταχεία διαρροή μονοσθενών ιόντων (K+, Na+, H+ και Cl-) και επακόλουθο θάνατο των μυκητιακών κυττάρων. Αυτό είναι το κύριο αποτέλεσμα της αμφοτερικίνης Β ως αντιμυκητιασικού παράγοντα.[27][28] Έχει βρεθεί ότι το διμοριακό σύμπλοκο αμφοτερικίνης Β / εργοστερόλης που διατηρεί αυτούς τους πόρους σταθεροποιείται από τις αλληλεπιδράσεις βαν ντερ Βάαλς.[29] Οι ερευνητές έχουν βρει στοιχεία ότι η αμφοτερικίνη Β προκαλεί επίσης οξειδωτικό στρες στο μυκητιακό κύτταρο[30] αλλά παραμένει ασαφές σε ποιο βαθμό αυτή η οξειδωτική βλάβη συμβάλλει στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Η προσθήκη σαρωτών ελευθέρων ριζών ή αντιοξειδωτικών μπορεί να οδηγήσει σε αντοχή στην αμφοτερικίνη σε ορισμένα είδη, όπως το Scedosporium prolificans, χωρίς να επηρεάζεται το κυτταρικό τοίχωμα.[εκκρεμεί παραπομπή]

Παραπομπές[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]

  1. 1,0 1,1 1,2 Control of the leishmaniasis: report of a meeting of the WHO Expert Committee on the Control of Leishmaniases. Geneva: World Health Organization. Μαρτίου 2010. σελίδες 55, 88, 186. ISBN 9789241209496. 
  2. WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. 2009. σελ. 145. ISBN 9789241547659. 
  3. 3,0 3,1 3,2 «Amphotericin B». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Ιανουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 1 Ιανουαρίου 2015. 
  4. Walker, S. R. (2012). Trends and Changes in Drug Research and Development (στα Αγγλικά). Springer Science & Business Media. σελ. 109. ISBN 9789400926592. 
  5. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 477. ISBN 9783527607495. 
  6. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. Drugs Active against Fungi, Pneumocystis, and Microsporidia. σελίδες 479–494.e4. ISBN 978-1-4557-4801-3. 
  8. Moen, Marit D.; Lyseng-Williamson, Katherine A.; Scott, Lesley J. (2012-09-17). «Liposomal Amphotericin B». Drugs 69 (3): 361–392. doi:10.2165/00003495-200969030-00010. ISSN 0012-6667. PMID 19275278. 
  9. Rura, Nicole (2013-10-29). «Understanding the evolution of drug resistance points to novel strategy for developing better antimicrobials». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2016-11-15. https://web.archive.org/web/20161115134239/http://wi.mit.edu/news/archive/2013/understanding-evolution-drug-resistance-points-novel-strategy-developing-better. Ανακτήθηκε στις 2016-11-14. 
  10. den Boer, Margriet; Davidson, Robert N. (2006-04-01). «Treatment options for visceral leishmaniasis». Expert Review of Anti-Infective Therapy 4 (2): 187–197. doi:10.1586/14787210.4.2.187. ISSN 1744-8336. PMID 16597201. 
  11. Grace, Eddie; Asbill, Scott; Virga, Kris (November 2015). «Naegleria fowleri: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment Options». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 59 (11): 6677–6681. doi:10.1128/AAC.01293-15. PMID 26259797. 
  12. Dutcher, James D. (1968-10-01). «THe discovery and development of amphotericin b». Chest 54 (Supplement_1): 296–298. doi:10.1378/chest.54.Supplement_1.296. ISSN 0012-3692. PMID 4877964. 
  13. Hamill, Richard J. (2013-06-01). «Amphotericin B Formulations: A Comparative Review of Efficacy and Toxicity». Drugs 73 (9): 919–934. doi:10.1007/s40265-013-0069-4. ISSN 0012-6667. PMID 23729001. 
  14. Botero Aguirre, Juan Pablo; Restrepo Hamid, Alejandra Maria (2015-11-23). «Amphotericin B deoxycholate versus liposomal amphotericin B: Effects on kidney function» (στα αγγλικά). Cochrane Database of Systematic Reviews (11): CD010481. doi:10.1002/14651858.cd010481.pub2. PMID 26595825. 
  15. Mistro, Sóstenes; Maciel, Isis de M.; Menezes, Rouseli G. de; Maia, Zuinara P.; Schooley, Robert T.; Badaró, Roberto (2012-06-15). «Does Lipid Emulsion Reduce Amphotericin B Nephrotoxicity? A Systematic Review and Meta-analysis». Clinical Infectious Diseases 54 (12): 1774–1777. doi:10.1093/cid/cis290. ISSN 1058-4838. PMID 22491505. 
  16. Bennett, John (2000-11-15). «Editorial Response: Choosing Amphotericin B Formulations—Between a Rock and a Hard Place» (στα αγγλικά). Clinical Infectious Diseases 31 (5): 1164–1165. doi:10.1086/317443. ISSN 1058-4838. PMID 11073746. 
  17. Steimbach, Laiza M., Fernanda S. Tonin, Suzane Virtuoso, Helena HL Borba, Andréia CC Sanches, Astrid Wiens, Fernando Fernandez‐Llimós, and Roberto Pontarolo. "Efficacy and safety of amphotericin B lipid‐based formulations—A systematic review and meta‐analysis." Mycoses 60, no. 3 (2017): 146-154.
  18. «Highly Effective oral amphotericin B formulation against murine visceral leishmaniasis». J Infect Dis 200 (3): 357–360. 2009. doi:10.1086/600105. PMID 19545212. 
  19. Pappas, Peter G.; Kauffman, Carol A.; Andes, David; Benjamin, Daniel K.; Calandra, Thierry F.; Edwards, John E.; Filler, Scott G.; Fisher, John F. και άλλοι. (2009-03-01). «Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America». Clinical Infectious Diseases 48 (5): 503–535. doi:10.1086/596757. ISSN 1537-6591. PMID 19191635. 
  20. «Shake and Bake». TheFreeDictionary.com. http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Shake+and+Bake. Ανακτήθηκε στις 2016-12-09. 
  21. Hartsel, Scott. «Studies on Amphotericin B» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 20 Δεκεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Δεκεμβρίου 2016. 
  22. Walsh, Thomas J.; Finberg, Robert W.; Arndt, Carola; Hiemenz, John; Schwartz, Cindy; Bodensteiner, David; Pappas, Peter; Seibel, Nita και άλλοι. (1999-03-11). «Liposomal Amphotericin B for Empirical Therapy in Patients with Persistent Fever and Neutropenia». New England Journal of Medicine 340 (10): 764–771. doi:10.1056/NEJM199903113401004. ISSN 0028-4793. PMID 10072411. 
  23. Perfect, John R.; Dismukes, William E.; Dromer, Francoise; Goldman, David L.; Graybill, John R.; Hamill, Richard J.; Harrison, Thomas S.; Larsen, Robert A. και άλλοι. (2010-02-01). «Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America». Clinical Infectious Diseases 50 (3): 291–322. doi:10.1086/649858. ISSN 1058-4838. PMID 20047480. 
  24. Jill Adler-Moore,* and Richard T. liposomal formulation, structure, mechanism of action and pre-clinical experience. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 49, 21–30
  25. J. Czub, M. Baginski. Amphotericin B and Its New Derivatives Mode of action. Department of pharmaceutical Technology and Biochemistry. Faculty of Chemistry, Gdnsk University of Technology. 2009, 10-459-469.
  26. Zietse, R.; Zoutendijk, R.; Hoorn, E. J. (2009). «Fluid, electrolyte and acid–base disorders associated with antibiotic therapy». Nature Reviews Nephrology 5 (4): 193–202. doi:10.1038/nrneph.2009.17. PMID 19322184. 
  27. Mesa-Arango, Ana Cecilia; Scorzoni, Liliana; Zaragoza, Oscar (2012-01-01). «It only takes one to do many jobs: Amphotericin B as antifungal and immunomodulatory drug». Frontiers in Microbiology 3: 286. doi:10.3389/fmicb.2012.00286. PMID 23024638. 
  28. O'Keeffe, Joseph; Doyle, Sean; Kavanagh, Kevin (2003-12-01). «Exposure of the yeast Candida albicans to the anti-neoplastic agent adriamycin increases the tolerance to amphotericin B». Journal of Pharmacy and Pharmacology 55 (12): 1629–1633. doi:10.1211/0022357022359. ISSN 2042-7158. PMID 14738588. 
  29. «Molecular modelling of amphotericin B-ergosterol primary complex in water II». Biophysical Chemistry 141. 
  30. Baginski, M.; Czub, J. (2009). «Amphotericin B and Its New Derivatives–Mode of Action». Current Drug Metabolism 10 (5): 459–69. doi:10.2174/138920009788898019. PMID 19689243.