Αγωνιστής υποδοχέα
Ένας αγωνιστής (ή διεγέρτης) υποδοχέα είναι μια χημική ουσία που ενεργοποιεί έναν υποδοχέα για να παράγει μια βιολογική απάντηση. Οι υποδοχείς είναι κυτταρικές πρωτεΐνες, των οποίων η ενεργοποίηση οδηγεί το κύτταρο να τροποποιήσει το τι κάνει . Αντίθετα, ένας ανταγωνιστής εμποδίζει την δράση του αγωνιστή, ενώ ένας αντίστροφος αγωνιστής προκαλεί αντίθετη δράση σε σχέση με εκείνη του αγωνιστή.
Ετυμολογία
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η λέξη προέρχεται από την αρχαία ελληνική λέξη ἀγωνιστής < ἀγών < ἄγω (οδηγώ κάπου).
Τύποι αγωνιστών
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Οι υποδοχείς μπορούν να ενεργοποιηθούν είτε από ενδογενείς αγωνιστές (όπως οι ορμόνες και οι νευροδιαβιβαστές) είτε από εξωγενείς αγωνιστές (όπως τα φάρμακα), με αποτέλεσμα μια βιολογική απόκριση. Ένας φυσιολογικός αγωνιστής είναι μια ουσία που δημιουργεί τις ίδιες σωματικές αντιδράσεις αλλά δεν δεσμεύεται στον ίδιο υποδοχέα.
- Ένας ενδογενής αγωνιστής για έναν συγκεκριμένο υποδοχέα είναι μια ουσία, που παράγει φυσικά το ίδιο το σώμα, η οποία δεσμεύεται από και ενεργοποιεί αυτόν τον υποδοχέα. Για παράδειγμα ο ενδογενής αγωνιστής για τους υποδοχείς σεροτονίνης είναι η σεροτονίνη, και ο ενδογενής αγωνιστής για τους υποδοχείς ντοπαμίνης είναι η ντοπαμίνη.[1]
- Οι πλήρεις αγωνιστές προσδένονται και ενεργοποιούν έναν υποδοχέα με τη μέγιστη απόκριση που μπορεί να δημιουργηθεί. Ένα παράδειγμα ενός φαρμάκου, που μπορεί να λειτουργήσει σαν πλήρης αγωνιστής είναι η ισοπροτερενόλη, η οποία μιμείται τη δράση της αδρεναλίνης στους β-αδρενοϋποδοχείς. Άλλο παράδειγμα είναι η μορφίνη, η οποία μιμείται τις δράσεις των ενδορφινών στους υποδοχείς μ-οπιοειδών σε όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα. Παρόλα αυτά, ένα φάρμακο μπορεί να δρα ως πλήρης αγωνιστής σε κάποιους ιστούς και ως μερικός αγωνιστής σε άλλους, ανάλογα με τους σχετικούς αριθμούς υποδοχέων και διαφορές στο ζευγάρωμα των υποδοχέων.
- Ένας συναγωνιστής λειτουργεί μαζί με άλλους συναγωνιστές για να παράξουν μαζί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Η ενεργοποίηση των υποδοχών NMDA απαιτεί την πρόσδεση τόσο της γλουταμάτης, της γλυκίνης και των D-σερίνων συναγωνιστών. Το ασβέστιο μπορεί να δράσει ως συναγωνιστής στον υποδοχέα IP3.
- Ένας επιλεκτικός αγωνιστής είναι επιλεκτικός για έναν συγκεκριμένο τύπο υποδοχέα. Για παράδειγμα η βουσπιρόνη είναι επιλεκτικός αγωνιστής για τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT1A.
- Οι μερικοί αγωνιστές (όπως η βουσπιρόνη, αριπιπραζόλη, βουπρενορφίνη ή νορκλοζαπίνη) δεσμεύονται από και ενεργοποιούν έναν συγκεκριμένο υποδοχέα, αλλά έχουν μόνο μερική αποτελεσματικότητα σε σχέση με έναν πλήρη αγωνιστή, ακόμη και όταν καταλάβουν πλήρως τον υποδοχέα. Ουσίες όπως η βουπρενορφίνη χρησιμοποιούνται για να αντιμετωπίσουν την εξάρτηση σε οπιοειδή για αυτόν τον λόγο, καθώς παράγουν μικρότερα αποτελέσματα στον υποδοχέα οπιοειδών, με λιγότερη εξάρτηση και πιθανότητα εθισμού.
- Ένας αντίστροφος αγωνιστής είναι μια ουσία που δεσμεύεται στον ίδιο υποδοχέα όπως ο αγωνιστής και εμποδίζει την δραστηριότητα του υποδοχέα. Οι αντίστροφοι αγωνιστές επιφέρουν την αντίστροφη φαρμακολογική δράση από τον αντίστοιχο αγωνιστή στο συγκεκριμένο υποδοχέα, όχι απλά την απουσία δράσης, όπως έχουμε με έναν ανταγωνιστή. Ένα παράδειγμα αντίστροφου αγωνιστή στα κανναβοειδή είναι η ριμοναμπάντη.
- Ένας υπεραγωνιστής είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για να ταυτοποιήσει μια ουσία, η οποία είναι ικανή να παράξει μια μεγαλύτερη απόκριση από ότι ο ενδογενής αγωνιστής για τον υποδοχέα - στόχο. Μπορεί να ειπωθεί επίσης ότι ο ενδογενής αγωνιστής είναι απλά ένας μερικός αγωνιστής για τον συγκεκριμένο ιστό.
- Ένας μη-αναστρέψιμος αγωνιστής είναι ένας τύπος αγωνιστή ο οποίος δεσμεύεται μόνιμα σε έναν υποδοχέα με το σχηματισμό ομοιοπολικών δεσμών .[2][3]
- Ένας μεροληπτικός αγωνιστής είναι μία ουσία που προσδένεται σε έναν υποδοχέα χωρίς να επηρεάζει το ίδιο το μονοπάτι επαγωγής σήματος. Η ολικεριδίνη είναι ένας αγωνιστής μ-οποιοειδών, που έχει περιγραφεί ότι είναι μεροληπτική προς της G πρωτεΐνες και κατά των μονοπατιών β-αρρεστίνης2 [4]
Νέα ευρήματα διευρύνουν τους συμβατικούς ορισμούς της φαρμακολογίας και δείχνουν ότι διάφορα συμπλεκόμενα μόρια μπορούν να συμπεριφέρονται ταυτόχρονα είτε ως αγωνιστές είτε ως ανταγωνιστές στον ίδιο υποδοχέα, ανάλογα με το μονοπάτι επαγωγής ή το είδος του ιστού. Οι όροι που χρησιμοποιούνται για να περιγράψουν το φαινόμενο είναι "λειτουργική επιλεκτικότητα", "ευμετάβλητος αγωνισμός" [5][6][7] ή επιλεκτικοί μετατροπείς υποδοχών.[8]
Μηχανισμός δράσης
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, οι αγωνιστές έχουν τη δυνατότητα να δεσμεύονται σε διαφορετικές θέσεις και με διαφορετικούς τρόπους ανάλογα με το είδος του αγωνιστή και το είδος του υποδοχέα.[9] Η διαδικασία δέσμευσης είναι μοναδική στην κάθε σχέση υποδοχέα-αγωνιστή, αλλά η δέσμευση προκαλεί δομική αλλαγή και ενεργοποιεί τον υποδοχέα.[9][10] Αυτή η δομική αλλαγή είναι συχνά αποτέλεσμα μικρών αλλαγών στο ηλεκτρικό φορτίο ή αλλαγών στην αναδίπλωση των πρωτεϊνών, όταν ο αγωνιστής είναι δεσμευμένος.[10][11] Δύο παραδείγματα που δείχνουν αυτή τη διαδικασία είναι ο μουσκαρινικός υποδοχέας ακετυλοχολίνης και ο υποδοχέας NMDA και οι αντίστοιχοι αγωνιστές τους.
Για τον μουσκαρινικό υποδοχέα ακετυλοχολίνης, ο οποίος είναι ένας υποδοχέας συζευγμένος με πρωτεΐνη G[10] (GPCR), ο ενδογενής αγωνιστής είναι η ακετυλοχολίνη. Η δέσμευση αυτού του νευροδιαβιβαστή προκαλεί τις δομικές αλλαγές που μεταδίδουν ένα σήμα στο κύτταρο.[10] Οι δομικές αλλαγές είναι το κύριο αποτέλεσμα του αγωνιστή και σχετίζονται με την ικανότητα πρόσδεσης και αποτελεσματικότητα του αγωνιστή.[9][12] Άλλοι αγωνιστές που δεσμεύονται σε αυτόν τον υποδοχέα θα εμπίπτουν σε μία από τις διαφορετικές κατηγορίες αγωνιστών που αναφέρονται παραπάνω με βάση την ειδική τους ικανότητα πρόσδεσης και αποτελεσματικότητα.
Ο υποδοχέας NMDA είναι ένα παράδειγμα εναλλακτικού μηχανισμού δράσης, καθώς ο υποδοχέας NMDA απαιτεί συναγωνιστές για ενεργοποίηση. Αντί να απαιτεί απλά έναν μόνο συγκεκριμένο αγωνιστή, ο υποδοχέας NMDA απαιτεί και τους δύο ενδογενείς αγωνιστές, N-μεθυλ-D-ασπαρτάτη (NMDA) και γλυκίνη.[11] Απαιτούνται και οι δύο αυτοί συναγωνιστές για να προκαλέσουν την δομική αλλαγή που απαιτείται έτσι ώστε ο υποδοχέας NMDA για να επιτρέψει τη ροή μέσω του καναλιού ιόντων, στην περίπτωση αυτή της ροής ασβεστίου.[11] Μια πτυχή που επιδεικνύεται από τον υποδοχέα NMDA είναι ότι ο μηχανισμός ή η απόκριση των αγωνιστών μπορεί να εμποδίζεται από μια ποικιλία χημικών και βιολογικών παραγόντων.[11] Ειδικότερα, οι υποδοχείς NMDA εμποδίζονται από ένα ιόν μαγνησίου εκτός αν το κύτταρο υφίσταται ταυτόχρονα αποπόλωση.[11]
Αυτές οι διαφορές δείχνουν ότι οι αγωνιστές έχουν μοναδικούς μηχανισμούς δράσης ανάλογα με τον ενεργοποιημένο υποδοχέα και την απαιτούμενη απόκριση.[9][10] Ωστόσο ο στόχος και η διαδικασία παραμένουν γενικά συνεπείς, με τον πρωταρχικό μηχανισμό δράσης να απαιτεί τη δέσμευση του αγωνιστή και τις μεταγενέστερες δομικές αλλαγές για να προκαλέσει την επιθυμητή απόκριση στον υποδοχέα. [9][12] Αυτή η απόκριση όπως συζητήθηκε παραπάνω μπορεί να ποικίλλει από την επιτρεπόμενη ροή ιόντων μέχρι την ενεργοποίηση ενός GPCR και τη μετάδοση ενός σήματος στο κύτταρο.[9][10]
Δραστηριότητα
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]
Δραστικότητα
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Η δραστικότητα είναι η ποσότητα αγωνιστή που χρειάζεται για να προκαλέσει την επιθυμητή απόκριση. Η δραστικότητα ενός αγωνιστή είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ημισεία μέγιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (EC50) της. Η EC50 μπορεί να μετρηθεί για έναν δεδομένο αγωνιστή με τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης αγωνιστή που απαιτείται για να προκληθεί το ήμισυ της μέγιστης βιολογικής απόκρισης του αγωνιστή. Η τιμή EC50 είναι χρήσιμη για τη σύγκριση της δραστικότητας των φαρμάκων με παρόμοιες αποτελεσματικότητες που παράγουν φυσιολογικά παρόμοια αποτελέσματα. Όσο μικρότερη είναι η τιμή EC50, τόσο μεγαλύτερη είναι η δραστικότητα του αγωνιστή, τόσο χαμηλότερη είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου που απαιτείται για να προκληθεί η μέγιστη βιολογική απόκριση.
Θεραπευτικός δείκτης
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]Ο θεραπευτικός δείκτης είναι μια εικόνα του περιθωρίου ασφάλειας ενός φαρμάκου. Όταν ένα φάρμακο χρησιμοποιείται θεραπευτικά, είναι σημαντικό να κατανοηθεί το περιθώριο ασφάλειας που υπάρχει μεταξύ της δόσης που απαιτείται για την επιθυμητή επίδραση και της δόσης η οποία παράγει ανεπιθύμητες και ενδεχομένως επικίνδυνες παρενέργειες (μετρούμενη με το TD50, τη δόση που παράγει τοξικότητα στο 50% των ατόμων). Η σχέση αυτή, που ονομάζεται θεραπευτικός δείκτης, ορίζεται ως αναλογία ΤΔ50 /ΕΔ50. Γενικά, όσο μικρότερο είναι αυτό το περιθώριο, τόσο πιο πιθανό είναι το φάρμακο να παράγει ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο θεραπευτικός δείκτης τονίζει τη σημασία του περιθωρίου ασφάλειας, σε διάκριση από την δραστικότητα, για τον προσδιορισμό της χρησιμότητας ενός φαρμάκου.
Παραπομπές
[Επεξεργασία | επεξεργασία κώδικα]- ↑ Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics. (11th edition, 2008). p14. (ISBN 0-07-144343-6)
- ↑ «Endothelin-1, an Endogenous Irreversible Agonist in Search of an Allosteric Inhibitor». Mol Cell Pharmacol 1 (5): 246–257. 2009.
- ↑ «Structure and function of an irreversible agonist-β(2) adrenoceptor complex». Nature 469 (7329): 236–240. January 2011. doi:. PMID 21228876. PMC 3074335. Bibcode: 2011Natur.469..236R. https://archive.org/details/sim_nature-uk_2011-01-13_469_7329/page/236.
- ↑ «A G protein-biased ligand at the μ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 344 (3): 708–717. March 2013. doi:. PMID 23300227.
- ↑ «Inverse, protean, and ligand-selective agonism: matters of receptor conformation». FASEB Journal 15 (3): 598–611. March 2001. doi:. PMID 11259378.
- ↑ «Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 320 (1): 1–13. January 2007. doi:. PMID 16803859. https://cdr.lib.unc.edu/downloads/j9602272s.
- ↑ «A New Molecular Mechanism To Engineer Protean Agonism at a G Protein-Coupled Receptor». Molecular Pharmacology 91 (4): 348–356. April 2017. doi:. PMID 28167741.
- ↑ «Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators». Endocrine Reviews 25 (1): 45–71. February 2004. doi:. PMID 14769827.
- 1 2 3 4 5 6 «Agonist-activated ion channels». British Journal of Pharmacology 147 (S1): S17–S26. January 2006. doi:. PMID 16402101.
- 1 2 3 4 5 6 «Activation and allosteric modulation of a muscarinic acetylcholine receptor». Nature 504 (7478): 101–106. December 2013. doi:. PMID 24256733. PMC 4020789. Bibcode: 2013Natur.504..101K. https://archive.org/details/sim_nature-uk_2013-12-05_504_7478/page/100.
- 1 2 3 4 5 «Mechanism of NMDA Receptor Inhibition and Activation». Cell 165 (3): 704–714. April 2016. doi:. PMID 27062927.
- 1 2 «Agonist binding, agonist affinity and agonist efficacy at G protein-coupled receptors». British Journal of Pharmacology 153 (7): 1353–1363. April 2008. doi:. PMID 18223670.